含有硅酸钙的延迟释放薄膜包衣及其包被的底物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月1日提交的美国临时专利申请号61/771,495的优先权权 益，其内容在此通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及水性薄膜包衣分散体的领域，所述分散体用于对药物片剂和类似物进 行包衣，以便所包被片剂的成分的PH依赖性释放。它提供了一种无毒的、可食用的、干粉末 组合物以用于制备水性包衣分散体，所述分散体可被用于包被带有PH依赖性包衣的药物。 更具体地，本发明涉及使用娃酸钙作为可逆性增塑剂螯合剂（sequestrant)，其能使本发明 组合物在干燥状态下保持自由流动而不聚集，并可分散在水中以及以相对快的喷雾速率和 相对少的增重进行包衣，同时仍保持PH依赖性释放性能。本发明还涉及含有这种薄膜包衣 的药物底物以及其制备方法。
【背景技术】
[0004] W02008/043701公开了包含被微嵌入到离子型水不溶性聚合物基质中的治疗有效 的化合物（即药物）的药物固体剂型。优选的微嵌入工艺包括使用流化包衣机使治疗有 效化合物的乙醇溶液和离子型水不溶性聚合物沉积在微晶纤维素（MCC)球上。所公开的 水不溶性聚合物包括仅溶于pH值高于5. 5的水中的那些。甲基丙烯酸共聚物EUDRAGIT L100-55被列为满足该定义的合适的水不溶性聚合物。包被药物/离子型水不溶性聚合物 的MCC球进一步用由聚乙烯吡咯烷酮（PVP)和硅酸钙组成的独特的、保护性的密封包衣进 行包被。PVP和硅酸钙在两个独立的步骤中被加入到乙醇（200标准酒度）中，以形成密封 包衣悬浮液。密封包衣用于保护药物免于直接暴露于环境储存条件下。虽然硅酸钙的功能 未在W02008/043701中讨论，但值得注意的是硅酸钙是不含增塑剂的甲基丙烯酸共聚物的 隔离包衣层的一部分。因此甲基丙烯酸共聚物和硅酸钙之间没有有益的相互作用。
[0005] 美国专利号6420473描述了包含丙烯酸树脂、碱化剂、防粘剂和任选的其它成分 例如增塑剂、助流剂、颜料、表面活性剂、抗凝剂，二次成膜剂（secondary film formers) 和次级防粘剂（secondary detackifiers)的干燥肠溶薄膜包衣组合物。娃酸|丐未列 在所述'473专利中，并且其中未披露可逆性增塑剂螯合剂（reversible plaseticizer sequestrant)的概念。
[0006] 虽然US 6420473中公开的配方是商业上有用的，但是仍需要与现有技术的包衣 相比可以低包衣增重进行使用、以缩短整体处理时间的改进的pH依赖性包衣所述包衣。
【发明内容】
[0007] 已出乎意料地发现，硅酸钙被引入，其功能是作为可逆性增塑剂螯合剂 (reversible plaseticizer sequestrant)，在pH依赖性薄膜包衣组合物中还能降低干薄 膜包衣组合物的聚集倾向。含有有效量硅酸钙的水性薄膜包衣组合物允许快速片剂包衣工 艺，并且在本发明的大多数方面中，相比于现有技术的组合物而言，在相对低增重下维持了 PH依赖性聚合物的延迟释放性能，同时仍然保持肠溶效果。即使在相对高温和高湿下储存 时，所得包被底物还能阻止聚集。
[0008] 在本发明的一个方面，提供了用于制药及相关领域的干粉末薄膜包衣组合物。所 述干的PH依赖性薄膜包衣组合物包含一种或更多种pH依赖性聚合物、硅酸钙和任选的一 种或更多种增塑剂、碱化剂、酸化剂、防粘剂、颜料和表面活性剂。
[0009] 在本发明的另一个方面，提供了上述薄膜包衣组合物的水性分散体。所述分散体 优选地包含约10至约25%的非水组分含量。更进一步的方面包括利用包衣悬浮液包被可 口服摄取的底物的方法以及通过这些方法制备的包被的底物。
[0010] 为了本发明的目的，给出下列术语以进一步澄清它们的含义：
[0011] "可口服摄取的底物"应当理解为意指任何药学上可接受的剂型，例如片剂、胶囊、 囊片、药物分层糖球或类似珠子、药物颗粒等等，或者能够经口服途径施用的任何其它兽用 或糖果广品；
[0012] "干粉"应当理解为意指相对干燥的粉末使摸起来是基本上不含水分含量的粉末； 以及
[0013] "环境温度"应当理解为意指温度范围通常为约20 °C (68 ° F)至约 30°C (86° F)+/-3°C。
[0014] "pH依赖性"应当理解为意指聚合物或包衣在一个pH范围内溶解而在另一个pH范 围内不溶解。例如，传统的"肠溶"聚合物或包衣在例如低PH值至高达约5时不溶解，但是 在较高的pH即约6. 5或更高时溶解。相反地，"反肠溶聚合物（reverse-enteric polymer) " 或包衣在例如低pH值至高达约5时溶解，但是在较高的pH即约6. 5或更高时不溶解。
[0015] 所述干pH依赖性薄膜包衣组合物包含一种或更多种pH依赖性聚合物、硅酸钙、任 选的一种或更多种增塑剂，并且在大多数情况下，一种或更多种任选的成分，例如碱化剂、 酸化剂、防粘剂、颜料、表面活性剂等等。
[0016] 在一些进一步的实施方案中，提供了干包衣组合物，其包含pH依赖性聚合物、足 以使PH依赖性聚合物增塑的量的增塑剂和在干燥状态足以可逆地隔离所述增塑剂与所述 pH依赖性聚合物的量的硅酸钙。
[0017] 所述pH依赖性聚合物可以是任何常用的肠溶或反肠溶聚合物。合适的pH依赖 性肠溶聚合物包括甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素 琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。合适的甲基丙烯酸 共聚物包括：例如以商品名Eudragit LlOO出售的聚（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯）1:1; 例如以Eudragit L100-55商品名出售的聚（甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯）1:1 ;例如以商品名 Kollicoat MAE-100P出售的部分中和的聚（甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯）1:1和例如以商品名 Eudragit SlOO出售的聚（甲基丙稀酸、甲基丙稀酸甲酯）1:2。
[0018] 肠溶聚合物和包衣用在制药领域中，因为它们阻止活性成分被释放在胃的胃液 中，在一些情况下，活性成分会快速降解。
[0019] 合适的pH依赖性反肠溶聚合物包括氨基甲基丙烯酸酯共聚物，比如，例如以商品 名Eudragit EPO出售的聚（甲基丙烯酸丁酯、2-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲 酯）1:2:1以及PCT出版物WO 2012/116940和WO 2012/116941中所述的相似聚合物，每一 篇的内容在此通过引入并入本文。反肠溶聚合物和包衣用在制药领域中，因为它们可以防 止即使少量的活性成分被释放到唾液中，因此可以用作掩味剂，尤其是当活性成分的味道 是苦的或其它令人不悦的。
[0020] 在大多数实施方案中，本发明的粉末混合物中所包含的pH依赖性聚合物的总量 为约20重量％至约70重量％。在一些优选的实施方案中，为干包衣组合物重量的约25% 至约65%，更优选范围为约30 %至约60%。
[0021] 在本发明的优选方面，硅酸钙的功能为可逆性增塑剂螯合剂。而不希望受任何特 定理论的束缚，可以认为，由于其高表面积，当被配制成干肠溶膜包衣配方并保持在干燥状 态下时，硅酸钙可以吸收并隔离增塑剂例如柠檬酸三乙酯和泊洛沙姆隔离。出乎意料地和 有利地是，当薄膜包衣组合物分散在水中时，硅酸钙然后释放增塑剂，以便增塑剂可有利地 与pH依赖性聚合物相互作用并促进在底物表面上形成薄膜。
[0022] 在一些可替代的实施方案中，其中聚（甲基丙烯酸丁酯、2-二甲氨基甲基丙烯酸 乙酯，甲基丙烯酸甲酯）1:2:1作为pH依赖性聚合物，已经出乎意料地发现，甚至当配方中 不含增塑剂时硅酸钙还能防止粉末聚集。
[0023] 优选级别的硅酸钙的表面积为50m2/g或更大。更优选级别的硅酸钙的表面积为 120m2/g或更大。最优选级别的硅酸钙的表面积为250m2/g或更大。
[0024] 在大多数实施方案中，所述干薄膜包衣组合物中所包含的硅酸钙的量是足以可逆 地隔离足够量的干燥形式PH依赖聚合物的增塑剂的量，以使得当由其制备所述薄膜包衣 组合物的水性悬浮液时，可观察到所希望的增塑效果。通常，粉末混合物中所包含的硅酸钙 的量为约〇. 5-15%。在一些优选的实施方案中，所述量的范围为约1 %至约10%，并且更优 选为约3%至约9%。
[0025] 在本发明的那些方面，其中增塑剂被包含在薄膜包衣组合物中，所用的量至少部 分取决于薄膜包衣组合物中所选的增塑剂、以及P