制备水性肠溶包衣液的方法、固体制剂及其制备方法

制备水性肠溶包衣液的方法、固体制剂及其制备方法
【专利摘要】通过使用简单且有效的方法并且不使用专用冷却装置来提供具有成膜性质和耐酸性的肠溶制剂。更具体地，提供了用于制备水性肠溶包衣液的方法，其包括以下步骤：用碱性水溶液部分中和包含纤维素肠溶材料的水性悬浮液，并将部分中和的水性悬浮液与塑化剂混合。还提供了固体制剂，其包含含有药物的芯以及通过用所制备的水性肠溶包衣液包被该芯而获得的包衣部分。此外，还提供了用于制备固体制剂的方法，其包括用于制备水性肠溶包衣液的所述方法中的各步骤，以及用所制备的水性肠溶包衣液包被包含药物的芯的步骤。
【专利说明】制备水性肠溶包衣液的方法、固体制剂及其制备方法
[0001] 发明背景
[0002] 1.发明领域
[0003] 本发明涉及用于制备水性肠溶包衣液的方法、固体制剂以及制备该固体制剂的方 法。
[0004] 2.相关技术描述
[0005] 包被溶解于有机溶剂中的肠溶材料的方法存在问题，例如大量使用的有机溶剂的 爆炸或失火的风险、释放入空气的有机溶剂的环境污染以及在药物中残留的有机溶剂的毒 性。该方法还存在需要引入溶剂回收单元的劣势。
[0006] 在为了克服这样的问题而开发的水性分散型包衣中，将肠溶材料的水性分散体以 雾状喷射，从而保持粉状肠溶材料，使其不连续存在于经喷射的物体表面上。在喷射之后， 随着附着于物体表面的分散体变干，同时喷射的塑化剂渗入肠溶材料颗粒并塑化肠溶材料 以形成肠溶膜。所需的包被量根据待包被的物体的形状或者包衣包含的药物或添加剂的性 质（例如在水中的溶解度）而变化。
[0007] 特别地，对于将纤维素肠溶聚合物分散在水中，众所周知的是用于中和聚合物的 羧基的方法（第56-030913号日本专利申请未审查公开），以及用于将已研磨成细颗粒的纤 维素型肠溶聚合物分散在包含高沸点凝胶剂如醋酸三乙酯的水中的方法（第57-053329和 58-055125号日本专利申请审查公开）。另一方面，还公开了通过用氨水溶液部分中和肠溶 聚合物而获得的水性肠溶包衣液（第61-263930、8-245423和8-040895号日本专利申请未 审查公开）。
[0008] 发明概沭
[0009] 然而，在第56-030913号日本专利申请未审查公开的方法中，通过中和而产生的 羧酸的碱式盐或铵盐保留在固体肠溶制剂的包衣膜中。碱式盐或铵盐具有高吸湿性且趋 于易于溶解在水中，以至于由此获得的固体肠溶制剂具有恶化的品质。另外，中和显著增 加包衣液的粘度，使得包衣浓度的应用范围和喷射速率变窄，导致生产效率降低。在第 57-053329和58-055125号日本专利申请审查公开的方法中，为了防止喷嘴堵塞，这在包被 期间通过凝胶化热敏水性分散体而发生，用于冷却水性分散体以及管和喷嘴的装置变得必 不可少。特别地，当琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素（下文可称为"HPMCAS"）用作肠溶材料时，需 要在包被之前将水性分散体冷却至KTC以下，以及将管和喷嘴冷却。因此，亟需开发尽可能 简单的包被方法。
[0010] 在第61-263930号日本专利申请未审查公开的方法中，将纤维素肠溶材料、塑化 剂和成膜助剂同时混合，以至于在某些组合中，肠溶材料和塑化剂形成聚集体。另一方面， 在第8-245423号日本专利申请未审查公开中，中和度为80mol %或更高，并且这样过高的 中和度增加包衣液的浓度并需要大量的包衣。此外，尽管第8-040895号日本专利申请未审 查公开指明中和度为约25mol %至IOOmol %，但用于在制备包衣液时于冷却期间以及在包 被期间保持液体温度恒定的冷却装置是必要的，除非实现中和度为lOOmol%的完全中和。 [0011] 为了克服上述问题，已作出本发明。一个目的是通过使用没有专用冷却装置的简 单且有效的方法来容易地提供具有成膜性质和耐酸性的肠溶制剂，所述成膜性质和耐酸性 等同或更优于通过常规水性肠溶包被方法而获得的肠溶包衣制剂的成膜性质和耐酸性。
[0012] 由于进行广泛的研究以实现上述目的，本发明人已发现仅当用诸如氨水溶液的碱 性水溶液部分中和肠溶材料的水性悬浮液且以预定顺序制备包衣液时可实现上述目的，由 此使本发明完成。
[0013] 根据本发明，提供了用于制备水性肠溶包衣液的方法，其包括以下步骤：用碱性水 溶液部分中和包含纤维素肠溶材料的水性悬浮液，并将部分中和的水性悬浮液与塑化剂混 合。还提供了固体制剂，其包含含有药物的芯以及通过用所制备的水性肠溶包衣液包被该 芯而获得的包衣部分。还提供了用于制备固体制剂的方法，其包括：在用于制备水性肠溶包 衣液的方法中的各步骤，以及用所制备的水性肠溶包衣液包被含有药物的芯的步骤。
[0014] 通过本发明的制备方法而获得的水性肠溶包衣液的用途可以提供能形成致密的 膜并且以与常规方法相比更小的包被量来获得优异的耐酸性的肠溶包衣制剂。此外，有机 溶剂并非必不可少的，因为其是水性体系。此外，其是热稳定的，以使用于诸如冷却的温度 控制的专用装置并非必不可少，并且可以原样使用常规包被装置或技术。此外，在低中和度 下进行包被，以使包衣液粘度是低的，可以使纤维素肠溶材料的浓度与常规方法的浓度相 比显著更大，由此可以实现生产成本降低和有效生产。
[0015] 优诜实施方案的详沭
[0016] 下文将描述用于制备水溶性肠溶包衣液的方法。
[0017] 根据本发明，可通过用碱性水溶液部分中和纤维素肠溶材料，然后向所得水性悬 浮液添加塑化剂，从而获得水性肠溶包衣液。
[0018] 纤维素肠溶材料是溶解水平在日本药典（Japanese Pharmacopoeia)第16版规定 的条件下为"几乎不溶或不溶（溶解Ig或Iml药物所需的水的体积为IOOOOmL以上）"且可 溶于碱性溶液的聚合物。纤维素肠溶材料的具体实例包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸 纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻 苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)、 马来酸醋酸羟丙基甲酯、偏苯三酸羟丙基甲酯以及羧甲基乙基纤维素。其中，羟丙甲纤维素 邻苯二甲酸酯（HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)是优选的，因为它们相对没 有聚集现象且实现高产率。
[0019] 在HPMCAS中，特别优选的是具有以下性质的HPMCAS，S卩，推定在从胃部转移至小 肠上部或中部之后立即开始药物释放。更具体地，优选的是具有以下性质的HPMCAS，S卩，在 120分钟内溶解于pH值为5至7 (5. 0至6. 8)的日本药典磷酸盐缓冲液中。
[0020] 对于呈现HPMCAS聚合物的溶解度的因素，可以考虑每一取代基的量以及乙酰基 与琥珀酰基组成比。特定实例包括但不限于以下：
[0021] 具体实例I :20%重量比至24%重量比的甲氧基，5%重量比至9%重量比的羟基 丙氧基，5 %重量比至9 %重量比的乙酰基，以及14%重量比至18 %重量比的琥珀酰基，例 如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产的 "AS-L" 级；
[0022] 具体实例2 :21%重量比至25%重量比的甲氧基，5%重量比至9%重量比的羟基 丙氧基，7%重量比至11 %重量比的乙酰基，以及10%重量比至14%重量比的琥珀酰基，例 如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产的 "AS-M" 级；以及
[0023] 具体实例3 :22%重量比至26%重量比的甲氧基，6%重量比至10%重量比的羟基 丙氧基，10 %重量比至14%重量比的乙酰基，以及4%重量比至8%重量比的琥珀酰基，例 如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产的 "AS-H" 级。
[0024] 可以使用取代基含量并非上述含量的HPMCAS，条件是其当与具体实例1至3的任 何HPMCAS组合时表现出在120分钟内于pH值为5至7 (5. 0至6. 8)的磷酸盐缓冲液中的 pH溶解。
[0025] 纤维素肠溶材料是含有羧基的纤维素酯以防止在酸性液体中溶解。纤维素肠溶 材料的羧基的量为例如，对于HPMCAS优选为4%重量比至28 %重量比，并且对于HPMCP 为21%重量比至35%重量比。可以使用日本药典第16版的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)中所述的测定方法来测量纤维素肠溶材 料的羧基量。
[0026] 可以通过向纯净水添加纤维素肠溶材料并通过用螺旋桨搅拌器或均化器进行搅 拌来使所得混合物分散，从而制备包含纤维素肠溶材料的水性悬浮液，所述螺旋桨搅拌器 或均化器还用于稍后描述的部分中和步骤中。在制备水性悬浮液期间，保持悬浮液的搅 拌相对温和，从而防止由于发泡而导致的聚合物凝聚。优选的转数对于螺旋桨搅拌器为 IOOrpm 至 1200rpm 且对于均化器为 500rpm 至 lOOOOrpm。
[0027] 可以通过预先添加（在添加纤维素肠溶材料之前）任选的（阴离子）表面活性剂 来改善肠溶材料的分散稳定性，所述表面活性剂包括烷基硫酸钠，例如十二烷基硫酸钠或 二辛基磺基琥珀酸钠，以及脂肪酸钠或钾，例如油酸钠或山梨酸钾。从分散性和耐水性的角 度，表面活性剂的添加量优选为0. 1重量份至10重量份，尤其优选为1. 0重量份至5. 0重 量份，各自基于100重量份的纤维素肠溶材料。
[0028] 然后，向水性悬浮液添加对于部分中和纤维素肠溶材料而言为必要量的碱性水溶 液。将所得混合物优选搅拌约30分钟，从而使纤维素肠溶材料与碱充分反应。
[0029] 碱性水溶液的实例包括氨、单乙醇胺和氢氧化钠的各自水溶液。特别地，氨水溶液 是优选的，因为在包被操作中的干燥期间通过蒸发移除氨，并且几乎没有碱式盐剩余。
[0030] 根据本发明，使用碱性水溶液的纤维素肠溶材料的中和度优选为5mol %至 25mol %，更优选为IOmol %至20mol %，还更优选为15mol %至20mol %，各自基于纤维素 肠溶材料的羧基。当中和度小于5mol%时，由于不充足的成膜性质，可阻止充足的膜形成。 当中和度大于25m 〇l%时，悬浮液的粘度可表现出随着中和度的增加而显著增加，或剩余的 碱式盐可以增强导水性以阻止得到充足的耐酸性。此外，由此制备的包衣液的粘度还取决 于溶解于其中的肠溶材料的浓度，以至于中和度的增加可限制进行包被操作的包衣液的浓 度。
[0031] 根据本发明，塑化剂的实例包括柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三乙 酯；以及甘油脂肪酸酯，例如三醋精、聚乙二醇、丙二醇、甘油和单乙酰甘油。塑化剂的用量 优选为6重量份至28重量份，更优选为10重量份至20重量份，还更优选为15重量份至20 重量份，各自基于100重量份的纤维素肠溶材料。当塑化剂的量小于6重量份时，可以使成 膜性质恶化。当塑化剂的量大于28重量份时，可以使经济效率恶化。
[0032] 为了防止喷嘴的堵塞，所述堵塞会通过在包被期间凝胶化水性肠溶包衣液而发 生，必须完全溶解塑化剂并防止由于在包被期间温度增加而产生的沉淀。在常规水性分散 体系中，当塑化剂预先在室温下溶解在水中时，向其添加碱性水溶液，然后将纤维素肠溶材 料分散在所得混合物中。在另一常规水性分散体系中，预先在室温下将塑化剂悬浮在水中， 在其中分散纤维素肠溶材料，然后用碱性水溶液部分中和所得的分散体。在这些常规水性 分散体系中，甚至少量的未溶解塑化剂，其残留而没有完全溶解，可能使纤维素肠溶材料的 分散性恶化并在室温下形成聚集体。为了防止形成聚集体，必须将塑化剂充分溶解在预先 冷却的水中，并且将纤维素肠溶材料分散在所得溶液中，而且，冷却包被装置的管和喷嘴以 防止由于水性肠溶包衣液的温度增加而产生的塑化剂沉淀。然而，在本发明的方法中，用碱 性水溶液部分中和纤维素肠溶材料使得一部分纤维素肠溶材料变成水溶性铵盐，所述铵盐 具有表面活性作用以及用于降低颗粒间聚集的静电相互作用。因此，在没有专用装置如冷 却装置的情况下可以制备水性肠溶包衣液。
[0033] 根据本发明，在将塑化剂包含在部分中和的水性悬浮液之后、之前或期间可以混 合任选的赋形剂用于防粘附或用于着色。赋形剂的实例包括滑石、氧化钛和二氧化硅。从 包被期间防止颗粒间粘附的角度，滑石是特别优选的。赋形剂的添加量优选为100重量份 以下，更优选50重量份以下，各自基于100重量份的纤维素肠溶材料。当赋形剂的量大于 100重量份时，可能发生喷雾（spray mist)的粉化。
[0034] 根据本发明，水性肠溶包衣液可以任选地包含润滑剂、着色剂、颜料、甜味剂、消泡 剂等。还可以在将塑化剂包含在部分中和的水性悬浮液之后、之前或期间将其混合。
[0035] 肠溶材料在水性肠溶包衣液中的浓度可以增加或降低，只要其不负面影响包被操 作和包被条件。例如，当醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)用作肠溶材料时，本发明的 浓度优选为3 %重量比至20 %重量比，更优选为7 %重量比至20 %重量比，还更优选为10% 重量比至18%重量比，这与塑化剂和材料的聚集温度随着材料浓度增加而降低的常规水性 分散体系中为7%重量比以下的常规浓度相反。当浓度小于3%重量比时，可能使生产率恶 化，因为显著长的包被时间成为必要的。当浓度小于20%重量比时，粘度可能增加，因此可 使包被操作性恶化。
[0036] 水性肠溶包衣液的粘度不受特别的限制，只要其落在允许包被喷射的范围内。典 型地，水性肠溶包衣液在20°C的粘度优选为ImPa · s至200mPa · s，更优选为IOOmPa · s以 下，特别优选50mPa · s以下。当粘度大于200mPa · s时,将包衣液传送至泵或喷枪可能变 得困难，因此可使包被操作性恶化。可以根据日本药典第16版中描述的粘度测量方法来测 定粘度。
[0037] 接下来，将描述固体制剂。
[0038] 固体制剂包含含有药物的芯以及通过用上述水性肠溶包衣液包被该芯而获得的 包衣部分。
[0039] 可以存在于含有药物的芯中的药物不受特别地限制，只要其是公认作为用于药物 用途的组分的药理学活性组分。这样的药物的实例包括：化学治疗剂；呼吸兴奋剂；抗恶 性肿瘤剂；自主神经药剂；神经精神性药剂；局部麻醉剂；肌肉松弛剂；用于消化器官的药 齐U ;用于中毒治疗的药物；安眠镇静剂；血管扩张药；抗血脂药剂；用于医疗目的的营养添 加剂、医疗补药及其替代品；抗凝血药；用于肝脏的药剂；降血糖药剂；降压药；抗结肠炎药 (anticolitic drugs);肽；蛋白；抗生素,例如盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛和红 霉素；止咳祛痰药，例如盐酸那可丁、柠檬酸喷托维林、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸异米尼尔和 磷酸二甲啡烷；抗组胺药，例如马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪；退热药、镇 痛药和抗炎药，例如布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、安乃近、阿司匹林和酮洛芬；强心剂，例 如盐酸依替福林和洋地黄毒苷；抗心律失常药剂，例如盐酸普萘洛尔和盐酸阿普洛尔；利 尿药，例如咖啡因；支气管扩张药，例如茶碱；抗溃疡药，例如西咪替丁和盐酸哌仑西平；交 感神经兴奋剂，例如磷酸双氢可待因和dl-盐酸甲基麻黄碱；心血管药物，例如盐酸地拉普 利、盐酸甲氯芬酯和盐酸地尔硫卓；脑循环活化剂，例如长春西汀；抗焦虑药，例如利眠宁 和安定；维生素制剂，例如呋喃硫胺、盐酸硫胺素、泛酸钙、抗坏血酸和氨甲环酸；抗疟药， 例如盐酸奎宁；止泻药，例如盐酸洛哌丁胺；精神药物，例如氯丙嗪；以及维生素，例如维生 素 A、维生素 B1、维生素 B2、维生素 B6、维生素 B12、维生素 C、维生素 D、维生素 E和维生素 K。药物可以单独地或以两种或多种药物的组合形式使用。
[0040] 含有药物的芯可以是药用物质；通过湿法制粒、干法制粒等而获得的粒状颗粒； 含有药物包衣或者围绕核的药物层的分层颗粒，所述核例如是结晶纤维素、甘露醇或乳糖 的核；等。在由制粒或分层形成含有药物的芯时，可以添加该领域常用的各种添加剂，例如 赋形剂、粘合剂、崩解剂等。
[0041] 待在芯表面上包被的肠溶材料的量可以根据芯的类型、形状、尺寸或表面条件，或 者该芯中包含的药物或添加剂的性质而变化。通常，片剂的包被量可以优选为3%重量比至 100%重量比，更优选为6%重量比至12%重量比，并且细粒剂或颗粒剂的包被量可以优选 为3%重量比至100%重量比，更优选为15%重量比至30%重量比，各自依照水性包容包衣 液中肠溶材料的总包被重量相对于芯重量。当包被量小于3%重量比时，不能获得具有充足 耐酸性的连续膜。当包被量大于100%重量比时，可能需要大量的包被时间，并导致不良的 生产率。
[0042] 包衣部分可以是由仅涂覆水性肠溶包衣液而获得的包衣部分或层。可以在包衣部 分之下存在包含另一包衣材料的底包衣（undercoat)。另一包衣材料可以包括该领域常用 的各种包衣材料，例如羟丙甲基纤维素。包衣部分的形成不受特别的限制，并且可以包括分 层形式和膜形式。
[0043] 固体制剂的实例包括片剂、颗粒剂、细粒剂和胶囊。固体制剂还可以包括口服崩解 片齐?。除了含有药物的颗粒之外，固体制剂还可以包含该领域常用的各种添加剂，例如赋形 齐U、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗聚集剂或用于药物化合物的增溶剂。在固体制剂的芯、通过 包被水性肠溶包衣液而获得的包衣部分、以及通过底包被（undercoating)而形成的底包 衣层的任一种中可以存在添加剂，这取决于其意欲用途。
[0044] 赋形剂的实例包括糖，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，例如甘露醇、山梨糖醇和赤 藓糖醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；以及硫酸钙。
[0045] 粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、 蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露醇、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤 维素、聚乙二醇、阿拉伯树胶、明胶、琼脂和淀粉。
[0046] 崩解剂的实例包括低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤 维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、结晶纤维素以及结晶纤维素羧甲基纤维素 钠。
[0047] 润滑剂和抗聚集剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、 蜡、氢化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。
[0048] 用于药物化合物的增溶剂的实例包括有机酸，例如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二 酸。
[0049] 将描述用于制备固体制剂的方法。
[0050] 可以通过使用通常已知的包被设备,用水性肠溶包衣液包被含有药物的芯,从而 制备固体制剂。
[0051] 包被方法的实例包括将水性肠溶包衣液涂覆至含有药物的芯的方法。
[0052] 可以通过增加以下步骤来形成两层或更多层的膜，S卩，经由涂覆该领域常用的各 种包衣材料如羟丙甲基纤维素而在含有药物的芯与通过涂覆水性肠溶包衣液形成的膜层 之间形成底包衣的步骤。
[0053] 包被设备通常不受特别的限制，并且可以包括锅包衣（pan coating)装置、流化床 制粒机以及翻滚流化床包被装置。 实施例
[0054] 下文通过实施例和比较例来具体描述本发明。不应解释成本发明限于所述实施例 和比较例或由所述实施例和比较例进行限制。
[0055] 〈实施例1>
[0056] 在室温下将3g (基于100重量份HPMCAS为3重量份）的十二烷基硫酸钠溶解在 843. 3g 纯净水之后，将 IOOg HPMCAS (Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd 生产的 AS-MF 等级）分 散其中，同时用螺旋桨型搅拌器搅拌以制备HPMCAS的水性悬浮液。在用螺旋桨型搅拌器搅 拌时，向水性悬浮液添加10%重量比的氨水溶液以中和HPMCAS的20mol%的羧基。在另 外搅拌30分钟之后，添加20g (基于100重量份HPMCAS为20重量份）的柠檬酸三乙酯和 30g(基于100重量份的HPMCAS为30重量份）的滑石（Matsumura Sangyo Co.，Ltd.生产 的Crown Talc)。将所得混合物搅拌10分钟以制备HPMCAS浓度为10%重量比的水性肠溶 包衣液。通过100目筛过滤水性肠溶包衣液。加热至45°C甚至也未发现聚集体。
[0057] 通过将2重量份核黄素 （Tokyo Tanabe Pharma Corporation的产品）、90重量份 乳糖（Freund Corporation生产的Dilactose S)、8重量份低取代轻丙基纤维素（轻丙基取 代：11%重量比）以及0.5份硬脂酸镁混合，并通过使用旋转压片机（Kikusui Seisakujo Ltd.生产的Vergo)在It压片压力、0· 3t压片预压力和20rpm转速下将所得混合物压制成 片剂以使每一片剂具有8mm直径和200mg重量，从而制备未包被片剂。
[0058] 在以下条件下，用6重量份（基于固体内含物重量）的上述制备的肠溶水性包衣 液包被100重量份的未包被片剂。在完成包被之后，在相同包被装置中于60°c的供气温度 和ISrpm锅转速下同时进行干燥和抛光30分钟，以获得意欲包被的片剂。
[0059] 设备：内直径为33cm的通风锅式包衣机（vented pan coater)，
[0060] 装载量：1kg，
[0061] 进气温度：70°C，
[0062] 排气温度：40°C至 42°C，
[0063] 进气流速：lm3/min
[0064] 锅转速：ISrpm 至 24rpm，
[0065] 喷射速度：5g/min至10g/min，以及
[0066] 喷气压力：I5OkPa
[0067] 根据日本药典，通过使用900ml的用于日本药典第16版所述的崩解测试的第一液 体（pHl. 2)来进行由此获得的20个包被片剂的崩解测试。日本药典的第一液体对应于人 工胃液，并用于评价对胃液的耐酸性。对于耐酸性，测量在崩解测试之后两个小时的片剂损 失率和基于在崩解测试之前和之后的片剂重量而测定的第一液体渗透率。按照将片剂损失 率为〇%的片剂和不大于5%的第一液体渗透率定义为具有充足耐酸性的片剂，评价包被 的片剂。
[0068] 〈比较例1>
[0069] 在室温下，在将3g (基于100重量份HPMCAS为3重量份）的十二烷基硫酸钠溶解 在843. 3g纯净水中，向其添加20g(基于100重量份HPMCAS为20重量份）的柠檬酸三乙 酯，同时用螺旋桨型搅拌器搅拌。然后，将l〇〇g HPMCAS (由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生 产的"AS-MF"等级）分散在其中，并且向所得的分散体添加10%重量比的氨水溶液以中和 HPMCAS的20mol %的羧基。在用螺旋桨型搅拌器另外搅拌30分钟之后，向其添加30g (基于 100 重量份 HPMCAS 为 30 重量份）的滑石（Matsumura Corporation 生产的 Crown Talc)。将 所得混合物搅拌10分钟以制备水性肠溶包衣液。当通过100目筛过滤水性肠溶包衣液时， 在室温下观察到聚集。聚集体似乎因为溶解在室温下未溶解的柠檬酸三乙酯中的HPMCAS 导致HPMCAS颗粒粘附。
[0070] 〈实施例2>
[0071] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂,但使用通过用10%重量比氨水溶液使 HPMCAS的羧基的中和度变为15mol%而制备的水性肠溶包衣液。
[0072] 〈实施例3>
[0073] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂,但使用通过用10%重量比氨水溶液使 HPMCAS的羧基的中和度变为5mol%而制备的水性肠溶包衣液。
[0074] 〈实施例4>
[0075] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂,但使用通过用10%重量比氨水溶液使 HPMCAS的羧基的中和度变为25mol%而制备的水性肠溶包衣液。
[0076] 〈实施例5>
[0077] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂，但使用通过将17%重量比的氢氧化钠 水溶液而非氨水溶液用作HPMCAS中和剂而制备的水性肠溶包衣液。
[0078] 〈实施例6>
[0079] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂，但使用通过将单乙醇胺而非氨水溶液 用作HPMCAS中和剂而制备的水性肠溶包衣液。
[0080] 〈实施例7>
[0081] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂，但使用通过将20g(基于100重量份 HPMCAS为20重量份）的三醋精而非20g柠檬酸三乙酯用作塑化剂而制备的水性肠溶包衣 液。
[0082] 〈实施例8>
[0083] 以与实施例1相同的方式获得包被的片剂，但使用通过将纯净水的量变为557. 6g 并且将包衣液中HPMCAS的浓度变为14%重量比而获得的水性肠溶包衣液。
【权利要求】
1. 用于制备水性肠溶包衣液的方法，其包括以下步骤： 用碱性水溶液部分中和包含纤维素肠溶材料的水性悬浮液，以及 将所述部分中和的水性悬浮液与塑化剂混合。
2. 如权利要求1所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中用所述碱性水溶液中和 的程度为所述纤维素肠溶材料的羧基的δπιο? 1%至25Π 1011%。
3. 如权利要求1或2所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述纤维素肠溶材 料选自醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基纤维 素邻苯二甲酸酯、羟甲乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、琥珀酸醋 酸羟丙基甲酯、马来酸醋酸羟丙基甲酯、偏苯三酸羟丙基甲酯以及羧甲基乙基纤维素。
4. 如权利要求1至3中任一权利要求所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所 述碱性水溶液选自氨、单乙醇胺和氢氧化钠的各自水溶液。
5. 如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所 述塑化剂选自柠檬酸酯和甘油脂肪酸酯。
6. 如权利要求1至5中任一权利要求所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所 述混合步骤包括在将所述部分中的水性悬浮液与塑化剂混合之后、之前或期间将所述部分 中和的水性悬浮液与赋形剂混合。
7. 如权利要求6所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法，其中所述赋形剂是滑石、氧 化钛或二氧化硅。
8. 固体制剂，其包含： 含有药物的芯，以及 通过用使用权利要求1至7中任一权利要求所述的方法而制备的所述水性肠溶包衣液 包被所述芯而获得的包衣部分。
9. 用于制备固体制剂的方法，其包括： 在权利要求1至7中任一权利要求所述的用于制备水性肠溶包衣液的方法中的各步 骤，以及 用所制备的水性肠溶包衣液包被含有药物的芯的步骤。
【文档编号】A61K47/02GK104225604SQ201410250539
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2013年6月14日
【发明者】伸吾 菊地, 贵史 星野, 裕一 西山 申请人:信越化学工业株式会社