专利名称：含有用防粘剂微粉化的肠溶聚合物的肠溶型包衣组合物的制作方法
简要说明本发明涉及一种干燥、完全配制的、肠溶的、包衣组合物，当其以水性分散体用于涂布可口服的基质时，能够保持所述可口服的基质在pH值约1至约4.5或更高值的介质中不分解。一种优选的包衣组合物包含由丙烯酸树脂和滑石构成的微粉化的媒介物。有利和令人吃惊地，该优选的包衣组合物不包含碱化剂。本发明公开了制备以下物质的方法1)微粉化的媒介物；2)干燥、完全配制包含所述媒介物的包衣组合物；3)包含所述包衣组合物的水性分散体和4)涂有本发明水性分散体的可口服的基质。
背景技术：
众所周知，基于多种因素，胃的pH可以在约1至约4.5之间变化。例如，胃的pH可以在禁食状态下约pH 1升高至进食状态下的约pH 4.5或更高。此外，基于药物的药理作用，某些药物能够升高胃的pH，还是从约pH 1提高至约pH 4.5或更高。在能够升高pH的药物中，有一类已知为质子泵抑制剂(PPIs)或2-[[(2-吡啶基)甲基]-亚硫酰基]苯并咪唑的药物，其已知具有抗溃疡活性。该类药物的实例是奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)和埃索美拉唑(esomeprazole)。虽然这些药物具有非常确定的治疗作用，但还已知它们在酸性介质中易于快速降解。例如，奥美拉唑在pH值低于4.0的水溶液中半衰期小于十分钟(US6,623,759)。
通常合乎需要的是设计可口服的剂型，使得它在胃中基本上不会崩解或溶解，但是随后进入小肠时快速溶解。这在PPI的情况下是特别真实的，因为已知它们在胃中基本上降解，即使是在通常其中遇到的pH范围的高限端(即约4.5或更大)。因此，PPI剂型在通过胃时保持，但是在小肠中快速溶解，以获得最大生物利用度，这是基本的。已经用这种原则配制了PPI产品(US6,207,198；US 6,569,457；和US6,623,759)；然而，在阶梯式过程中，用于建立剂型的涂层常常很费力。
US 6,420,473描述了一种无毒、可食用的肠溶包衣干燥粉末组合物，含有丙烯酸树脂、碱化剂和防粘剂。该以商品名Acryl-EZE销售的完全配制体系简化了包衣方法，因为与本领域先前已知的耗时的多步方法相比，制备涂层分散体仅需在一步法将完全配制的体系加入水中。‘473制剂中碱化试剂是必需组分，因为它部分中和丙烯酸树脂，从而可以形成均匀的水性分散体，当将干燥粉末加入水时不会形成凝结物块。
发明概述根据本发明的一个方面，提供了一种干燥的肠溶型包衣组合物，其在大多数情况下不包括碱化剂，但是仍可均匀分散在水中，基本上不形成凝结物。因此，本发明的包衣组合物还能够在可口服的基质上包衣，并在约1至约4.5或更高的pH值介质中基本上保持不分解。本发明干燥的肠溶型包衣组合物包括肠溶聚合物和防粘剂的微粉化共混物，其中在一部分防粘剂的存在下微粉化肠溶聚合物。
本发明的另一个方面包括制备和使用包衣组合物以及包含该组合物的水性分散体的方法。其它方面包括用该组合物涂布的药物基质。
本发明说明本发明的一个方面中，本发明的干燥组合物含有肠溶聚合物、防粘剂和任选的增塑剂。肠溶聚合物可以是任何能够在可口服的基质上形成涂层的聚合物，其在低pH环境中不会溶解，例如约pH 1至约pH4.5或更高。合适的肠溶聚合物包括例如丙烯酸树脂、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和任何其它可用于涂布可口服基质的肠溶聚合物。此外参见共同转让的美国专利5,733,575，其中公开内容此处引入作为参考，其中公开了基于微粉化PVAP的肠溶制剂。然而丙烯酸树脂为优选的肠溶聚合物。丙烯酸树脂包含1)20至85重量％至少一种丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯部分；2)80至15重量％至少一种具有羧基的乙烯基或亚乙烯基部分；和3)0至30重量％至少一种可与(1)和(2)共聚合的其它乙烯基或亚乙烯基部分。合适的丙烯酸树脂的非限定列举包括例如EudragitL100，Eudragit L100-55和Eudragit S100。还可以考虑丙烯酸树脂的组合物/混合物。优选丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；以及甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。最优选丙烯酸树脂是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。最优选丙烯酸树脂的一个实例是EudragitL100-55。优选，肠溶聚合物包含约40至约70％干燥包衣组合物。更优选，肠溶聚合物包含约45至约65％干燥包衣组合物。
本发明大部分方面中，防粘剂具有两个主要功能。首先，防粘剂部分或全部与丙烯酸树脂共混，然后进行微粉化，以得到两个组分的紧密混合物。如后文的详细公开，该预混合物的微粉化，使技术人员可以得到具有最低量凝结物的包衣分散体。不想受理论限制，假定防粘剂的该性能物理上限制了丙烯酸树脂的分子间和分子内结合，因此降低其聚集性能。防粘剂的第二基本功能是降低包衣加工期间基质与基质粘着的发生率。
防粘剂可以是任何无机或有机物种，其能够物理上限制干燥或水分散状态的肠溶聚合物的分子间或分子内结合。防粘剂可以是滑石、二氧化硅、硅胶、热解二氧化硅、高岭土、单硬脂酸甘油酯或其混合物。滑石是优选的防粘剂。优选，防粘剂包含约1-33％微粉化丙烯酸树脂/滑石预混合物和约0.1至约35％最终干燥包衣组合物。
可以将防粘剂的第一部分并入微粉化预混合物，并在微粉化步骤后将第二部分并入最终包衣制剂。普通熟练技术人员将理解，微粉化预混合物中包括的防粘剂可以与用于本发明组合物的其余防粘剂相同或不同。为了描述生产本发明组合物的方法，提出参考，用于制备预共混物的″第一″防粘剂和其后加入的″第二″防粘剂通常与其它包衣成分结合。微粉化预混物中肠溶聚合物与防粘剂的优选比例是2∶1至99∶1。微粉化预混物中肠溶聚合物与防粘剂的最优选比例是3∶1至20∶1。
仅有微粉化肠溶聚合物不产生适用于本发明目的的产物。替代地，已经令人惊讶的发现当用足够量防粘剂微粉化优选肠溶聚合物时，与使用标准混合技术相比，实现了有利的性能。申请人不受理论局限，相信对肠溶聚合物和防粘剂起作用的组合力，导致微粉化期间粒径降低，还产生了成分的独特结合。从而微粉化过程有利地转化单独成分成为混合物，其具有不同于未微粉化的成分结合时观察到的性能。如果需要，微粉化步骤后，将第二防粘剂加入最终包衣制剂时，优选存在量为最终包衣制剂总重量的0至约15％。无论将防粘剂完全加入作为微粉化预共混物的部分，或分成微粉化和非微粉化部分，最终包衣制剂中防粘剂总量最优选为约15-30％。
此外本发明组合物优选包括增塑剂。增塑剂可以是任何已经成功地用于丙烯酸树脂的增塑剂。优选增塑剂是柠檬酸三乙酯、醋酸甘油酯、变化分子量的聚乙二醇(PEG)、丙二醇、三醋酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丙三醇、蓖麻油、环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物，或其混合物。这些增塑剂中，最优选固体增塑剂，因为与液态增塑剂相比，它们不易促进聚集。可以使用液体和固体增塑剂的组合物。PEG 3350和PEG 8000是特别优选的增塑剂。包衣制剂中增塑剂的优选量为约5至约25％。本发明某些方面中，可以全部或部分地将增塑剂加入干燥包衣组合物。本发明的可选择和某些优选方面中，可以全部或部分地将增塑剂分开加入到包衣分散体中，所述包衣分散体中通过将包含微粉化肠溶聚合物和防粘剂的干燥粉末组合物加入水而产生。
包衣组合物的任选组分包括流动助剂、表面活性剂、抗凝结剂、次级成膜剂和颜料。流动助剂可以使完全配制的粉末在共混、包装、分散体制备和其它操作期间容易流动。有利地，此外流动助剂可以吸收液态增塑剂，其降低包衣组合物聚集的趋势。优选流动助剂是热解法或细颗粒等级的二氧化硅，例如由Cabot，Inc.提供的Cab-O-Sil，和由W.R.Grace.提供的Syloid。流动助剂的优选量为0至约10％。流动助剂的最优选量为1至约7％。表面活性剂可以是离子或非离子表面活性剂。优选表面活性剂是聚山梨酸酯例如Polysorbate80、十二烷基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠和其混合物。表面活性剂的优选含量是0至约3％。抗凝结剂可以是任何能够防止干燥状态的本发明包衣组合物聚集的物质。优选抗凝结剂是高岭土。抗凝结剂的优选含量是0至约40％。
次级成膜剂可以是任何能够提高本发明水性分散体粘度或增加本发明包衣的膜强度的聚合物。优选次级成膜剂是黄原胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、魔芋粉、卡拉胶或其混合物。次级成膜剂的优选含量是0至约20％。
颜料可以是FD&C或D&C色淀、二氧化钛、氧化铁、核黄素、姜黄素、洋红40、胭脂树橙、不溶或可溶染料、基于云母和/或二氧化钛的珠光颜料、碳酸镁、滑石、热解二氧化硅、氧化铁、槽法碳黑、核黄素、或其混合物。颜料的优选量为0至约20％。可以将增塑剂和任选组分全部或部分加入干燥包衣组合物；和全部或部分加入通过将干燥粉末组合物加入水得到的包衣分散体。
可以通过使用已知降低粉末粒径的标准处理装置，实现肠溶聚合物/防粘剂预混物的微粉化。通过首先使用标准粉末混合装置混合聚合物和防粘剂，以获得均匀混合物，其不表现出粒径的明显降低，然后在单独的操作中微粉化该混合物，获得微粉化预混物。任选，可以在合适的微粉化装置中操作进行肠溶聚合物和防粘剂的混合和微粉化。可用于获得均匀混合物的合适混合设备实例是Paterson-Kelly“V-blenders”和由Readco and Ruberg生产的混合机。对于小规模的混合，可以使用食品加工机。合适的微粉化装置包括机械和风磨体系。预混物的平均粒度为0.1至50微米。优选，预混物的粒径为1至30微米。最优选，预混物的平均粒度为5至15微米。
然后通过加入增塑剂，和任选一种或多种第二防粘剂、流动助剂、抗凝结剂、次级成膜剂、颜料或其它本领域普通熟练技术人员已知的成分，将该微粉化预混物配制成为完全包衣体系。此外，可以使用能够产生均匀混合物的任何混合机。可用于获得均匀混合物的合适混合设备实例是Paterson-Kelly“V-blenders”和由Readco and Ruberg生产的混合机。对于小规模的混合，可以使用食品加工机。
本发明另一个方面中，提供了适用于口服固体包衣剂型的水性分散体等。通过将完全包衣体系搅拌加入水中制备分散体。替代地，如果需要，微粉化预混物分散后，可以分开将任选增塑剂、流动助剂和/或颜料加入水性分散体。通常，在水中包衣体系的浓度为约10至约20％(w/w)。最优选，在水中包衣体系的浓度为约15至约20％。小心地将完全薄包衣体系或任选添加剂，以足够缓慢的速度加入水，以避免产物聚集。一旦将完全薄包衣体系加入水，并获得均匀的分散体，令分散体通过60目筛，以除去任何剩余聚集物或凝结物(通常少于约3％，优选少于约1％干重，其可以在分散时形成。
可以在可口服剂型上，使用本领域中已知的任何标准包衣装置涂布水性分散体。本发明大部分方面中，施加涂布直至获得约5至30％的增量。合适的装置的非限定清单包括由O’Hara and Thomas生产的包衣盘和由Glatt and Niro生产的流体床涂布机。
在应用本发明薄膜涂布组合物之前，可以使用普通熟练技术人员已知的技术和数量，将次涂层涂布到可口服的片剂上，以改善基质的机械强度，要么赋予某些有利的性能。施加的次涂层重量可以为可口服基质的开始重量的约0.1至约20％(即增重0.1至20％)。还可以将顶层涂布到已经涂布有本发明包衣体系的可口服基质上，以进一步增强美观，或赋予某些其它性能例如香味。顶层的重量可以为涂布有本发明包衣组合物和任选次涂层的可口服基质开始重量的约0.1至约20％(即增重0.1至20％)。可口服的基质可以是能够口服并赋予治疗效果或健康效益的任何固态物质。可口服的基质实例包括含有一种或多种活性成分的片剂、囊片、丸剂、颗粒和胶囊。某些优选实施方式中，基质中包括的活性成分选自质子泵抑制剂(PPI)或2-[[(2-吡啶基)甲基]-亚硫酰基]苯并咪唑，例如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。然而，普通熟练技术人员可以理解本发明不局限于特定药用活性成分，而且可以预期将众多的药用活性成分并入包含此处描述的本发明涂层的剂型中。
为了说明而不是限定的目的，以下描述一些目前优选的完全配制的干燥肠溶型包衣组合物微粉化的预混物
干燥的肠溶型包衣组合物
*用至少一部分防粘剂预先微粉化*预先用肠溶聚合物微粉化的部分实施例实施例1向食品加工装置加入4∶1比例的Eudragit L100-55和滑石的微粉化预混物(75份；平均粒度＝8微米)、PEG 3350(18份)、Syloid 244FP二氧化硅(2份)和增量滑石(5份)。混合得到的混合物五分钟。随后通过将15份混合组合物搅拌加入至85份去离子水(15％固体悬浮液)，制备水性分散体。然后令得到的水性分散体通过60目筛，仅观察到留有非常小量的颗粒(＜2％湿重，相对于包衣组合物)。随后使用具有12”插入物的O’Hara Labcoat I包衣盘，将筛过的水性分散体涂层到安慰剂和阿斯匹林混合料上，其中混合料已经预先用Opadry YS-1-7027次涂层至理论增重4％。涂布操作期间，保持床温度为30至33.5℃。在10、12和14％的预计理论增重时，从涂布盘定期移去样品。涂层至增重10、12和14％的阿斯匹林和安慰剂片剂，分开放置在pH 4.5的包含醋酸钠缓冲剂的分解浴中。两个小时暴露时间期间，没有制片崩解。涂层的阿斯匹林的摄酸值(浸入分解浴后，制片重量的增加％)对于10、12和14％增重分别为4.2、4.4和4.3％。在10、12和14％增重下，涂层安慰剂的摄酸值分别为6.2、5.6和5.1％。对于涂层安慰剂，摄酸值随增重增加而减少。
实施例2对比在食品加工装置中预混合得自各自的供应商的EudragitL100-55(60份)和滑石(15份)五分钟。向该混合物加入PEG 3350(18份)、Syloid 244FP二氧化硅(2份)和增量滑石(5份)。再搅拌该混合物五分钟。然后将15份得到的混合物搅拌加入至85份去离子水。搅拌四十分钟后，观察到大量凝块，并最终保留在60目筛上。该分散体被认为不可涂布。结论基于Eudragit L100-55/滑石预混物制备的包衣体系，通过传统混合(即没有降低粒径)，不能充分分散在水中，也不能涂布。
实施例3对比向食品加工装置加入微粉化Eudragit L100-55(60份，平均粒度＝8微米)、来自于供应商的滑石(20份)、来自于供应商的PEG 3350(18份)、和来自于供应商的Syloid 244FP二氧化硅(2份)。混合得到的混合物五分钟。随后通过将15份混合组合物搅拌加入至85份去离子水(15％固体悬浮液)，制备水性分散体。搅拌四十分钟后，令得到的水性分散体通过60目筛。仅非常少量颗粒(＜0.5％干重，相对于干燥包衣组合物)保留在筛上。然后使用具有10”盘插入物的O’Hara Labcoat I涂布机，将筛过的水性分散体涂布到安慰剂片剂上，其中该片剂已经预先用Opadry YS-1-7027次涂布至理论增重4％。几分钟后，由于管线中分散体凝胶化，导致完全堵塞管线，涂布操作停止。结论用PEG 3350作为唯一的增塑剂，基于微粉化Eudragit L100-55和传统滑石(即来自于供应商的滑石)的完全配制干燥包衣体系可以形成良好的水性分散体。然而，由于涂布操作期间，在导管中凝胶化的趋势，不能应用该分散体。
实施例4-7实施例4-7中，也使用微粉化Eudragit L100-55/滑石预混合物；然而，单独将增塑剂加入水性分散体，而不是加入到包含微粉化预混合物的制剂。在下列表中提供了这些实施例中使用的组分比例
实施例4和5将10.71份4∶1比例Eudragit L100-55和滑石的微粉化预混物(平均粒度＝8微米)加入85份水，并搅拌2分钟。向该分散体加入4.29份丙二醇(实施例4)或醋酸甘油酯(实施例5)作为增塑剂，并搅拌30分钟。然后令得到的水性分散体通过60目筛，并在筛网上观察到非常少量的保留颗粒。随后使用具有19”插入物的O’Hara Labcoat I包衣盘，将筛过的水性分散体涂布到安慰剂芯部上，其中芯部已经预先用OpadryYS-1-7027次涂层至理论增重4％。涂层操作期间，保持床温度为30-35℃。样品在10、12和14％的预计理论增重时，从包衣盘定期拿出。在pH 4.5的包含醋酸钠的分解浴中，分开放置样品2小时。没有片剂表现出膨胀、开裂或裂缝迹象。
实施例6向食品加工装置加入4∶1比例的Eudragit L100-55和滑石的微粉化预混物(11.25份；平均粒度＝8微米)、和1.05份增量滑石。混合得到的混合物5分钟。随后通过将该预混组合物搅拌加入至85份去离子水，制备水性分散体。向该分散体加入2.7份柠檬酸三乙酯作为增塑剂，并搅拌30分钟。然后令得到的水性分散体通过60目筛，并在筛网上观察到非常少量的保留颗粒。随后使用具有19”插入物的O’Hara LabcoatI包衣盘，将筛过的水性分散体涂布到安慰剂芯部上，其中芯部已经预先用Opadry YS-1-7027次涂层至理论增重4％。涂层操作期间，保持床温度为30-35℃。在样品以10、12和14％的预计理论增重时，从包衣盘定期拿出样品。在pH 4.5包含醋酸钠的分解浴中，分开放置样品2小时。没有片剂表现出膨胀、开裂或裂缝迹象。
实施例7向食品加工装置加入4∶1比例Eudragit L100-55和滑石的微粉化预混物(11.25份；平均粒度＝8微米)、和1.95份增量滑石。混合得到的混合物5分钟。随后通过将该预混组合物搅拌加入至85份去离子水，制备水性分散体。向该分散体加入1.8份聚乙二醇8000作为增塑剂，并搅拌30分钟。然后令得到的水性分散体通过60目筛，并在筛网上观察到非常少量的保留颗粒。随后使用具有19”插入物的O’Hara LabcoatI包衣盘，将筛过的水性分散体涂布到安慰剂芯部上，其中芯部已经预先用Opadry YS-1-7027次涂布至理论增重4％。涂布操作期间，保持床温度为30-35℃。样品在以10、12和14％的预计理论增重时，从包衣盘定期拿出。在pH 4.5包含醋酸钠的分解浴中，分开放置样品2小时。没有片剂表现出膨胀、开裂或裂缝迹象。
实施例8该实施例中，微粉化Eudragit L100-55/滑石预混物的干燥制剂包括一种增塑剂(PEG 8000)作为其部分，将第二增塑剂(醋酸甘油酯)分开加入至水性分散体。
向食品加工装置加入4∶1比例Eudragit L100-55和滑石的微粉化预混物(82.4份；平均粒度＝8微米)、PEG8000(9.9份)和7.7份增量滑石。混合得到的混合物5分钟。随后通过将13.65份该混合组合物搅拌加入至85份去离子水，制备水性分散体。向该分散体加入1.35份醋酸甘油酯作为另外的增塑剂，并搅拌30分钟。然后令得到的水性分散体通过60目筛，并在筛网上观察到非常少量的保留颗粒。随后使用具有19”插入物的O’Hara Labcoat I包衣盘，将筛过的水性分散体涂布到安慰剂芯部上，其中芯部已经预先用Opadry YS-1-7027次涂布至理论增重4％。涂布操作期间，保持床温度为30-35℃。在预计理论增重12％时，从包衣盘拿出样品。在pH 4.5的包含醋酸钠的分解浴中，分开放置样品2小时。没有片剂表现出膨胀、开裂或裂缝迹象。涂层安慰剂的摄酸值小于5.0％。
权利要求
1.一种干燥的肠溶型包衣组合物，包括用防粘剂微粉化的肠溶聚合物。
2.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述肠溶聚合物是丙烯酸树脂，包含a)20至85重量％至少一种丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯部分，b)80至15重量％至少一种具有羧基的乙烯基或亚乙烯基部分，和c)0至30重量％至少一种可与a)或b)共聚合的其它乙烯基或亚乙烯基部分。
3.权利要求2的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述丙烯酸树脂包含丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
4.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述肠溶聚合物存在量为约40至约70重量％。
5.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述肠溶聚合物存在量为约45至约65重量％。
6.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，进一步包含第二防粘剂，其不是所述肠溶聚合物和所述防粘剂的微粉化混合物的部分。
7.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中防粘剂和第二防粘剂的总量为约0.1至约35重量％。
8.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中防粘剂和第二防粘剂的总量为约15至约30重量％。
9.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述肠溶聚合物与防粘剂的比例为约2∶1至约99∶1。
10.权利要求9的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述肠溶聚合物与防粘剂的比例为约3∶1至约20∶1。
11.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述防粘剂选自滑石、二氧化硅、硅胶、热解二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、高岭土和其混合物。
12.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述防粘剂包含滑石。
13.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，进一步包含增塑剂。
14.权利要求13的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、醋酸甘油酯、丙二醇、三醋酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙三醇、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物，和其混合物。
15.权利要求13的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述增塑剂存在量为约5至约25重量％。
16.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述微粉化肠溶聚合物-防粘剂混合物的平均粒度为约0.1至约50微米。
17.权利要求16的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述微粉化肠溶聚合物-防粘剂混合物的平均粒度为约5至约15微米。
18.权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物，进一步包含一种或多种流动助剂、表面活性剂、颜料、抗凝结剂和次级成膜剂。
19.权利要求18的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述颜料选自FD&C和D&C色淀、二氧化钛、碳酸镁、滑石、热解二氧化硅、氧化铁、槽法碳黑、核黄素、洋红40、姜黄素、胭脂树橙、不可溶的染料、基于云母和/或二氧化钛的珠光颜料和其混合物。
20.权利要求18的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述流动助剂是二氧化硅。
21.权利要求18的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠、聚山梨酸酯，或其混合物。
22.权利要求18的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述抗凝结剂是高岭土。
23.权利要求2的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述丙烯酸烷基酯是丙烯酸乙酯，具有能够形成盐的羧基的乙烯基或亚乙烯基部分是甲基丙烯酸。
24.权利要求18的干燥的肠溶型包衣组合物，其中所述次级成膜剂是黄原胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC钠)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、魔芋粉、卡拉胶、其它成膜聚合物，和其混合物。
25.一种包衣分散体，包含权利要求1的肠溶型包衣组合物和水。
26.权利要求25的包衣分散体，进一步包括，在将权利要求1的包衣组合物加到水中后，将增塑剂分开加到分散体中。
27.权利要求26的包衣分散体，其中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、醋酸甘油酯、丙二醇、三醋酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙三醇、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物，和其混合物。
28.权利要求25的包衣分散体，其中所述包衣组合物在水中的浓度为约10至约20％(w/w)。
29.权利要求25的包衣分散体，其中所述包衣组合物在水中的浓度为约15至约20％(w/w)。
30.权利要求26的包衣分散体，其中所述增塑剂在水中的浓度为约0.5至约6％(w/w)。
31.一种制备权利要求1的干燥的肠溶型包衣组合物的方法，包括微粉化肠溶聚合物和防粘剂的混合物。
32.权利要求31的方法，进一步包含混合所述肠溶聚合物和防粘剂的微粉化混合物与包衣混合物，其中包衣混合物包含第二防粘剂和任选的一种或多种流动助剂、表面活性剂、抗凝结剂、次级成膜剂和颜料。
33.一种包衣的可口服的基质，在pH 4.5介质中耐分解，包含a)含有一种或多种药物的基质；和b)由权利要求1的组合物构成的包衣。
34.一种制备用于药物、甜食和食品的水性涂层分散体的方法，包括在水中分散权利要求1的组合物。
35.权利要求34的方法，进一步包括分开将增塑剂加到分散体中的步骤。
36.一种用包衣涂布基质例如可口服基质的方法，包括提供权利要求25的水性包衣分散体，并将有效量所述涂层分散体施加到所述基质上，以在所述基质上形成包衣，并干燥所述基质上的包衣。
全文摘要
本发明公开了干燥的肠溶型包衣组合物和包含该组合物的水性分散体。当施加至可口服的基质例如口服固体剂型时，该包衣能够防止基质在pH值约1至约4.5或更高pH值介质中分解。一种优选包衣组合物包含由丙烯酸树脂和滑石构成的微粉化媒介物。有利和令人吃惊地，该优选的包衣组合物不包含碱化剂。
文档编号A61K9/26GK101080217SQ200580042909
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者托马斯·法雷尔, 库尔特·费格里, 阿里·拉贾比-塞亚布米, 乔治·雷耶斯, 布德希·西蒙, 卡拉·扬 申请人:Bpsi控股公司