专利名称：一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药包衣组合物，更具体地说，本发明涉及一种能够降低胃肠道不良刺激和增加治疗颈、腰椎病疗效的中药肠溶包衣组合物。
背景技术：
颈、腰椎病为骨科常见病、多发病。颈、腰椎病发病原因除外伤外，多属祖国医学所致的痹症范畴。《素问。痹论》“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹；寒气胜者为痛痹；湿气胜者为著痹。”又有“痹在于骨则重，在于脉则血凝不疏，在于筋则屈不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒。”祖国医学认为寒为阴邪，其性收引，寒气入经而稽迟，泣而不行，寒凝气血，故痛甚而有定处。湿为阴邪，其性重浊粘滞。《对济总录》云“地之湿气盛则害人皮肉筋脉，盖湿土土性缓，荣卫之气与湿俱留，所以湿盛则著而不移也”其临床征候以肢体痛著不移、困重、麻木、无力为其特点。故而因风寒湿痹症引起的上述疾病在临床上多出现颈、肩、臂、腰疼痛，麻木，无力等症状。治疗风寒湿痹症所致颈、腰椎病的中药是以祛风止痛、养血活血的方法达到解除或缓解上述症候中各症状的。
西医保守治疗疗效有限，而进行手术治疗风险大，病患痛苦大，而且西医手术疗法仅仅解除压迫，阻断损伤的因素，而不能防止继发性损伤和修复已损伤部分。因而，国内多采用中医药治疗。
以伸筋草、没药、续断、葛根、乳香、狗脊、牛膝、红花、白芍、桃仁、地黄、甘草制成的中药具有活血、通络、止痛的功效，可用于风寒阻络所致颈、腰椎病、症见肩颈疼痛、活动受限和四肢麻木等。以白芍、葛根为君药，白芍酸凉而柔，养血柔筋，葛根甘辛而升发，发表散邪，解肌止痛等，一守一发，一柔一解，协同发挥祛风止痛养血活血的作用。以上中药配方的药效作用得到了动物实验证明能显著提高小鼠对热疼痛的耐受性和减少扭体试验中的反应次数，并能明显地抑制大鼠足趾肿胀和小鼠耳肿胀度，与阳性对照相比有明显的镇痛作用和抗炎作用。
市面上以上中药组方制备的制剂已有颗粒剂和片剂销售。但是，由于该药对胃有刺激作用，所制备的片剂在胃部崩解，颗粒剂在水中成为混悬状态后在胃部分散，均能刺激病患者的胃肠道产生不良反应。一些病人服用市售的片剂和颗粒剂后，发生胃痛、恶心、欲呕、呕吐等胃肠道不良反应，影响了病人的顺应性和疾病的治疗；因为该中药的不良反应，也限制了同时患有胃溃疡、急性胃炎、胃出血的病人服用，减少了服药就治的人群。
发明内容
本发明为了解决上述中药刺激胃的问题，研制了适宜该药的肠溶包衣组合物，使用该组合物对此中药进行包衣，解决了胃肠道不良反应等问题。
本发明的治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物，由下述重量百分比的组分制成肠溶控释剂0.5-45％、润滑剂0-10％、增塑剂0-10％、表面活性剂0-1％、溶剂50-95％；所述的肠溶控释剂为虫胶、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯或聚乙烯醇酞酸酯，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸蔗糖酯或二氧化硅，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或蓖麻油，所述的表面活性剂为吐温、司盘或十二烷基硫酸钠，所述的溶剂为水、30wt％的氨水、乙醇、丙酮或乙醚。
所述的甲基丙烯酸共聚物的分子量为50000-500000。
所述的溶液由甲基丙烯酸树脂共聚物30wt％、吐温801wt％、柠檬酸三乙酯10wt％、滑石粉5.5wt％和水53.5wt％制成。
所述的溶液由羟丙甲纤维素酞酸酯6wt％、丙酮75.2wt％、乙醇18.8wt％制成。
所述的溶液由虫胶18.7wt％、吐温801wt％、柠檬酸三乙酯1wt％、蓖麻油1wt％、余量的95％乙醇制成。
所述的溶液由醋酸纤维素酞酸酯30wt％、水63.3wt％、柠檬酸三乙酯2.3wt％、30wt％氨水4.4wt％制成。
所述的治疗风寒湿痹症的中药优选由下述重量份的中药材制成伸筋草70-85、没药40-60、续断70-85、葛根45-60、乳香40-60、狗脊70-90、牛膝45-60、红花45-60、白芍190-220、桃仁45-60、地黄45-60、甘草20-30。
本发明的肠溶包衣组合物的用量为2-24mg/cm2。如果本发明的肠溶包衣组合物含有甲基丙烯酸共聚物，单位平方厘米表面的肠溶组合物中含有1-15mg的甲基丙烯酸共聚物。
发明人通过体外耐酸力试验和体外溶出度试验，考察包衣层对人工胃液内的耐酸效果和在人工肠液中的溶出状况；并且通过动物实验验证包衣之后的疗效。如所期望的，本发明的肠溶组合物在人工胃液中释放小于百分之十，而在人工肠液中的释放60分钟内大于百分之八十以上。
本药的功能为“活血，通络，止痛。”，是以养血活血的方法达到通络解瘀、祛风止痛解除或缓解颈、腰椎病的症状，颈椎病与血瘀密切相关，中医的血瘀，大体说来与血液的性质、血流阻力、血流量、微血管血流等方面有密切的关系，因此，用犬椎动脉血流量检测法进行研究，比较本发明的肠溶组合物与市售根痛平颗粒的作用。
动物药效学实验证明，本发明通过对所制备的中药制剂以肠溶性包衣，不仅直接减少了药物的不良胃肠道反应，而且可以显著提高产品的疗效。可能是由于肠溶性包衣层，防止了胃部的强酸性条件或者是胃部的某些破坏因素对该中药的一种或某些有效成份的破坏。然而，机理和原因的分析还需要进一步的试验的验证。
本发明中使用了一些pH依赖性的肠溶材料，通过普通包衣锅和流化床包衣设备可实现工业化生产。将肠溶控释剂与包括润滑剂、增塑剂和表面活性剂的成分混合，然后与水混合成为水分散体，或者将肠溶控释剂溶解在包括乙醇或丙酮的有机溶剂内，得到有机溶液。然后使用常规方法将得到的水分散体或有机溶液包衣到中药制剂上即可以，具体方法可以参见实施例部分。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进行说明，但不限于以下实施例。
实施例11.甲基丙烯酸共聚物肠溶片的制备(1)治疗颈、腰椎病中药的制备准备下述中药材伸筋草80g、没药53g、续断80g、葛根53g、乳香53g、狗脊80g、牛膝53g、红花53g、白芍213g、桃仁53g、地黄53g、甘草26.5g；在上述12味药材中，取白芍168g，研碎为细粉，剩余白芍与其余十一味加水煎煮两次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并滤液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.1-1.2(50℃)的浸膏，与上述细粉混匀，干燥成干膏，粉碎，得到压片用的中药。
(2)中药片心的制备使用步骤(1)中得到的中药300g、乳糖80g、微晶纤维素55g、交联聚维酮10g、聚维酮5g、硬脂酸镁2g和适量水制成1000片的中药片心。
片心的制备方法将步骤(1)中得到的中药和除硬脂酸镁的其他片心成分充分混合；加入水制成软材，边制备边搅拌至轻压成团一触即开为度；过18目筛制粒；颗粒在60℃的烘箱内烘干；干颗粒以20目筛整粒；称重，计算收率；按处方比例加入硬脂酸镁，混合均匀；12mm浅凹冲压片。
(3)包衣液的配制使用300g德国德固萨公司生产的甲基丙烯酸树脂共聚物Eudragit L100、10g吐温80、100g柠檬酸三乙酯、55g滑石粉和535g水制成1000g的包衣液。
包衣液的制备方法将Eudragit L 100粉碎，过100目筛；向柠檬酸三乙酯加入吐温80，混合均匀，得混合物1；将Eudragit L 100和混合物1混合后，加入水混合，得到所需的包衣液。
(4)包衣将片芯放入糖衣锅中旋转，吹热风，预热片芯；开动空气泵，调节喷雾气流压力；用喷枪在滚动得片面喷包衣液；边喷边控制包衣增重；喷完后，50℃干燥6小时。
2.体外耐酸力和溶出度实验分别考察包衣增重为1.10mg/cm2、8.44mg/cm2、14.22mg/cm2的包衣片的耐酸力和溶出度。按照中国药典第二法，转速50rpm，溶出介质为pH1.2的盐酸，测定在该介质中的溶出度，结果见表1。
表1在pH1.2的盐酸中耐酸力的考察(％)
从表1可以看出120分钟药物释放小于百分之十，随包衣层厚度增加，释放减慢。
表2包衣厚度1.10mg/cm2的包衣片在pH6.8的盐酸介质中溶出度(以白芍总甙计)
表3包衣厚度8.44mg/cm2的包衣片在pH6.8的盐酸介质中溶出度(以白芍总甙计)
表4包衣厚度14.22mg/cm2的包衣片在pH6.8的盐酸介质中溶出度(以白芍总甙计)
结论以上甲基丙烯酸树脂材料X肠溶片从随着包衣厚度的增加，30min溶出度降低但仍然高于80％。
实施例21.羟丙甲纤维素酞酸酯肠溶颗粒的制备(1)治疗颈、腰椎病中药的制备准备下述中药材伸筋草75g、没药50g、续断75g、葛根50g、乳香50g、狗脊75g、牛膝50g、红花50g、白芍200g、桃仁50g、地黄50g、甘草25g；以上述十二味原料中加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、第三次各一小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30-1.45(50℃测)的清膏，得到中药。
(2)颗粒的制备使用步骤(1)得到的中药300g、乳糖500g、蔗糖550g、甜橙粉末香精10g、羟丙甲纤维素RT-15100g、适量水制成1000袋颗粒的制备方法将步骤(1)得到的中药和其他辅料成分以快速搅拌制粒机充分混合；加入水制软材，边加水边搅拌至适量；过24目筛制粒；颗粒在60℃烘干；干颗粒以20目筛整粒；称重，计算收率。
(3)包衣液的配制使用羟丙甲纤维素酞酸酯60g、丙酮752g、乙醇188g制成1000g包衣液。
包衣液的配制方法乙醇与丙酮按处方比例混溶；向乙醇和丙酮溶液中加入羟丙甲纤维素酞酸酯配制成6％的包衣液。
(4)包衣将颗粒放入顶喷流化床中，控制喷气压力，鼓风频率，出口温度；开动恒流泵，调节恒流泵速度；流化床包衣；控制包衣增重。
2.体外耐酸力和溶出度试验分别对包衣厚度为2.20mg/cm2、13.25mg/cm2、24.45mg/cm2的颗粒考察其耐酸力和溶出度。
表5在pH1.2的人工胃液中耐酸力的考察
表6包衣厚度2.20mg/cm2的包衣颗粒在pH6.8的盐酸介质中溶出度
表7包衣厚度13.25mg/cm2的包衣颗粒在pH6.8的盐酸介质中溶出度
表8包衣厚度13.25mg/cm2的包衣颗粒在pH6.8的盐酸介质中溶出度
实施例31.虫胶包衣中药肠溶微丸胶囊的制备(1)治疗颈、腰椎病中药的制备和实施例1相同。
(2)丸心的制备使用中药300g、微晶纤维素150g、乳糖50g制成1000粒胶囊。
采用药物与辅料混合，加水适量制软材，经挤出筛板(1mm)挤成直径相当的条状。进滚圆机使颗粒完全滚圆，于60摄氏度烘干，取18～24目的微丸进行包衣。
(3)包衣液的配制使用虫胶375g、吐温8020g、柠檬酸三乙酯20g、蓖麻油20ml、适量的95％乙醇制成2000ml包衣液。
(4)包衣采用流化床包衣机包衣。称取药丸适量，置气流包衣装置中，用虫胶有剂溶剂溶液包肠溶衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计。包衣工艺条件鼓风机频率27.5HZ；喷气压力0.2MPa，喷液流速1mL/min，流化温度33℃。
(5)装胶囊按规格装胶囊，每粒0.5g。
2.体外耐酸力和溶出度试验分别考察包衣增重为0.55mg/cm2、4.44mg/cm2、7.89mg/cm2的肠溶微丸胶囊在pH1.2的盐酸中的耐酸力和在人工肠液介质中溶出度。
表9在pH1.2的盐酸中的耐酸力考查
表10包衣厚度0.55mg/cm2的胶囊在人工肠液介质中溶出度
表11包衣厚度4.44mg/cm2的胶囊在人工肠液介质中溶出度
表12包衣厚度7.89mg/cm2的胶囊在pH6.8的盐酸介质中溶出度
实施例41.醋酸纤维素酞酸酯X多单元肠溶片的制备多单元肠溶片是一种新型的肠溶制剂，与常规的肠衣片不同，多单元肠溶片的包衣层在包裹在压片颗粒表面，颗粒压片后得到肠溶片。其优点是，片子掰开服用仍具有肠溶作用，因此，质量更加稳定。
(1)治疗颈、腰椎病中药的制备和实施例2相同。
(2)颗粒的制备使用300g中药、40g乳糖、55g微晶纤维素、10g交联聚维酮XL-10、5g聚维酮、2g硬脂酸镁、适量水制成1000粒颗粒。
颗粒的制备将中药成分和除硬脂酸镁的其他的片芯成分充分混合；干法压大片，硬度控制40N-60N；过24目筛制粒；称重，计算收率。
(3)包衣液的配制使用300g醋酸纤维素酞酸酯、800g水、23g柠檬酸三乙酯、44g 30％氨水制成1000g包衣液。
包衣液的配制将醋酸纤维素酞酸酯粉碎，过100目筛；向处方量的柠檬酸三乙酯加入处方量的吐温80，混合均匀，得混合物1；将醋酸纤维素酞酸酯和混合物1混合后，加入处方量水混合，得到所需包衣液。
(4)颗粒包衣将颗粒放入糖衣锅中旋转，吹热风，预热片芯；开动空气泵，调节喷雾气流压力；用喷枪在滚动得片面喷包衣液；边喷边控制包衣增重；喷完后，50℃干燥6小时。
(5)颗粒压片准备、清洁压片机；调节片重压片硬度；电动压片。
2.体外耐酸力和溶出度试验分别对包衣增重为2.35mg/cm2、10.67mg/cm2、19.97mg/cm2的片芯考察其耐酸力和溶出度。
表13在pH1.2的盐酸中耐酸力的考察
表14包衣厚度2.35mg/cm2的颗粒在pH6.8的盐酸介质中溶出度
表15包衣厚度10.67mg/cm2的颗粒在pH6.8的盐酸介质中溶出度
表16包衣厚度19.97mg/cm2的颗粒在pH6.8的盐酸介质中溶出度
实施例5本实施例通过不同给药组对犬椎动脉血流量的作用进行肠溶制剂药效学考察。
取犬30条，雌雄兼有，体重10～15kg，分成6组，每组5条，分别给予生理盐水、根痛平颗粒和四种自制治疗颈、腰椎病中药肠溶制剂。将动物麻醉后，手术分离颈总动脉颅外分支，并结扎，仅保留颈内动脉，连接于MFV-1200流量计，稳定30分钟，在给药前和给药后分别测定血流量。
生理盐水实验组服用生理盐水6ml，根痛平颗粒实验组和发明的肠溶制剂实验组各按每kg犬服用0.21g生药量计算给药，结果见表17。
表17生理盐水、根痛平颗粒和肠溶制剂对增加犬血流量的比较n＝5，(x平均±s)
从表17可以得到以下结论1甲基丙烯酸树脂包衣肠溶片给犬给药1小时后开始增加血流量；而根痛平颗粒在给药后10分钟后便开始起效。
2肠溶组合物有效时间从60min到240min，共约3h。而根痛平颗粒约从10min到60min，共约50min。
3甲基丙烯酸树脂包衣肠溶片组的最大血流量增加量为26.0±6.2，显著高于根痛平颗粒组的最大血流量增加量18.7±8.3，P＜0.01。
4羟丙甲纤维素酞酸酯包衣肠溶颗粒组的最大血流量为27.5±7.7，显著高于根痛平颗粒组的最大血流量18.7±8.3，P＜0.01。
5虫胶包衣肠溶微丸胶囊组的最大血流量为31.2±9.1，显著高于根痛平颗粒组的最大血流量18.7±8.3，P＜0.01。
6虫胶包衣肠溶微丸胶囊组的最大血流量为27.1±7.3，显著高于根痛平颗粒组的最大血流量27.1±7.3，P＜0.01。
权利要求
1.一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物，其特征在于，该中药肠溶包衣组合物由下述重量百分比的组分制成肠溶控释剂0.5-45％、润滑剂0-10％、增塑剂0-10％、表面活性剂0-1％、溶剂50-95％；
2.根据权利要求1所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述的肠溶控释剂为虫胶、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯或聚乙烯醇酞酸酯，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸蔗糖酯或二氧化硅，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或蓖麻油，所述的表面活性剂为吐温、司盘或十二烷基硫酸钠，所述的溶剂为水、30wt％的氨水、乙醇、丙酮或乙醚。
3.根据权利要求2所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述的甲基丙烯酸共聚物的分子量为50000-500000。
4.根据权利要求1所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述的溶液由甲基丙烯酸树脂共聚物30wt％、吐温80 1wt％、柠檬酸三乙酯10wt％、滑石粉5.5wt％和水53.5wt％制成。
5.根据权利要求1所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述的溶液由羟丙甲纤维素酞酸酯6wt％、丙酮75.2wt％、乙醇18.8wt％制成。
6.根据权利要求1所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述的溶液山虫胶18.7wt％、吐温80 1wt％、柠檬酸三乙酯1wt％、蓖麻油1wt％、余量的95％乙醇制成。
7.根据权利要求1所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述的溶液由醋酸纤维素酞酸酯30wt％、水63.3wt％、柠檬酸三乙酯2.3wt％、30wt％氨水4.4wt％制成。
8.根据权利要求1所述的肠溶包衣组合物，其特征在于，所述治疗颈、腰椎病的中药由下述重量份的中药材制成伸筋草70-85、没药40-60、续断70-85、葛根45-60、乳香40-60、狗脊70-90、牛膝45-60、红花45-60、白芍190-220、桃仁45-60、地黄45-60、甘草20-30。
全文摘要
治疗风寒湿痹症的中药的肠溶包衣组合物属于包衣组合物的技术领域，本发明为了解决现有治疗风寒湿痹症的中药刺激胃的问题，提出一种肠溶包衣组合物，它由肠溶控释剂、增塑剂、表面活性剂和水形成的水分散体制成，或它由肠溶控释剂和有机溶剂形成的有机溶液制成，通过对所制备的中药制剂以肠溶性包衣，不仅直接减少了药物的不良胃肠道反应，而且可以显著提高产品的疗效。
文档编号A61K9/00GK1810278SQ20051000500
公开日2006年8月2日 申请日期2005年1月28日 优先权日2005年1月28日
发明者杨晓穗 申请人:北京北大药业有限公司