专利名称：头孢克洛缓释组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物释放技术领域，具体涉及头孢克洛的新型缓释组合物。
背景技术：
许多可口服的β -内酰胺抗生素的半衰期很短，如头孢克洛体内半衰期仅有 0. 6 0. 9小时，普通的头孢克洛制剂每天给药三、四次，才能达到治疗目的。给药次数太 多，该患者带来许多麻烦，因此有必要开发给药次数更少的制剂。中国专利CN99806823. 3公开了一种头孢克洛的泡腾型胃内漂浮制剂，除主药外， 其包括溶胀性聚合物和产气盐，可以在20小时内释放药物，当然也公开了较短时间(4-8小 时)内释放完毕的实施例。但是泡腾型胃内漂浮制剂在胃中产生大量气体，使胃部不适。中国专利CN200610153069. 3也公开了一种头孢克洛的胃内漂浮制剂，除主药外， 其包括轻质蜡质材料，可以在24小时内释放药物。尽管克服了产生大量气体，使胃部不适 的缺点，遗憾的是该专利未能公开较短时间内释放完毕的技术方案。大多数药物包括头孢 克洛在人体胃肠道上端优于下端，完全释放时间的延长会影响到药物的生物利用度和药 效，因此合适的完全释放时间对于一个药物制剂显得极其重要，对于头孢克洛更是如此。头 孢克洛在肠液中不稳定，较长的完全释放时间将减低生物利用度，降低血药浓度，延长起效 时间，直接影响PK/PD特性，降低疗效。中国专利CN200810151325. 4公开了一种头孢克洛的缓释制剂，除主药外，其包括 丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素，可以在12-24小时内释放药物。该专利的缺点也是完全释放 时间太长，影响疗效。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供一种完全释放时间科学 合理、不影响疗效情况下减少给药次数的头孢克洛缓释组合物。为此，本发明提供如下技术解决方案。头孢克洛缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含60-90%的头孢克洛、 5-25%的水溶性粘合剂、0. 5-5%的水不溶性阻滞剂、2-10%的致孔剂、2-15%的水黏度大 于500mmPa · s的纤维素衍生物。制备过程中采用的溶剂如乙醇、水等由于在干燥过程中失去，不计入组合物的总 重量，以其溶解的固体计入组合物总重量。所述黏度为2% (重量百分比)浓度水溶液中动 力黏度，测定方式以现行中国药典为准。所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、黏度小于IOOmPa · s的羟丙甲纤维素及其 混合物。黏度小于IOOmPa 的羟丙甲纤维素如国内上海卡乐康公司代理美国DOW公司的 E5/E15/E50 规格的 HPMC。所述水不溶性阻滞剂为丙烯酸树脂、硬脂酸及其混合物。优选聚丙烯酸树脂II。所述致孔剂为乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素及其混合物。
所述黏度大于500mPa · s的纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC KlOOMo HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC KlOOM 可以来自于美国 DOW 公司 K4M/K15M/ KlOOM 规格的 HPMC。根据需要可以加入润滑剂，如硬脂酸镁等。根据需要，还可以在组合物外包覆胃溶型薄膜衣。本发明的有益效果是，头孢克洛缓释组合物能在4 8小时内完全释放，在体内具 有缓释效果，适于一天给药两次。
图1头孢克洛缓释片在人体内血药浓度_时间图，受试制剂(处方4)——■；参比制剂(Dista Products)——□
具体实施例方式实施例1 取头孢克洛与羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(E5)、微晶 纤维素过筛充分混勻，用5%聚丙烯酸树脂II乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒， 加入硬脂酸镁混勻，压片。实施例2 取头孢克洛与羧甲基纤维素钠、甘露醇、羟丙甲纤维素(K100M)、硬脂酸过筛充分 混勻，用5%聚丙烯酸树脂II乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒，加入硬脂酸镁混 勻，压片。实施例3 取头孢克洛与羧甲基纤维素钠、蔗糖、羟丙甲纤维素(E5)、羟丙甲纤维素(100M)、 硬脂酸过筛充分混勻，用5%聚丙烯酸树脂II乙醇溶液制软材，16目制粒，干燥，12目整粒， 加入硬脂酸镁混勻，压片。实施例4 将聚维酮(K90)加入95%乙醇中，放置过夜，配制成溶液，使用前搅拌均勻。取头孢克洛与淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(E5)、羟 丙甲纤维素(K100M)和聚丙烯酸树脂II按处方量混合均勻，加入聚维酮(K90)乙醇溶液制 成干湿适中的软材，过16目筛制粒，干燥，冷却后12目筛整粒，干颗粒加入硬脂酸镁充分混 合均勻后，根据颗粒含量计算片重压片。实施例5溶出度实验仪器ZRS_8G智能溶出仪、UV-2401紫外分光光度计操作方法以0. lmol/L盐酸溶液IOOOml为溶出介质，转速为每分钟100转，照《中 国药典》2005版二部附录XD第一法测定。经1、2、4小时分别取溶液IOml滤过，并及时在 操作容器中补充0. lmol/L盐酸溶液IOml ；取续滤滤液适量，用0. lmol/L盐酸溶液定量稀 释制成每Iml中均含头孢克洛25 μ g的溶液，作为供试液，另取头孢克洛对照品适量溶解成 相应浓度的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法(《中国药典》2005版二部附录IVA)，在 265nm的波长处测定吸收度，计算每片的释放量。结果见下表 实施例6采用双周期自身交叉设计，将18名男性健康志愿者随机分成A、B两组，A组首次 服受试制剂(处方4)，B组首次服参比制剂(Dista Products)，一周后交换。受试者前一夜19 00后禁食不禁水，与试验当日凌晨7 00用水200ml送服受试制 剂或参比制剂375mg，l小时内不饮水，2h后统一进食早餐，4小时后进食午餐。服药前取空 白血样，服药后 0. 5,0. 75,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0,8. Oh 分别取前臂静脉 血1. 5ml于含肝素试管中，离心血浆，-20度冷冻保存待测。采用液相色谱法测定血药浓度。药动学参数计算采用3p87程序处理，计算AUC、MRT、VRT，TOPFIT程序非室模型得 t1/2> Cfflax, Tfflax为实测的峰值血药浓度和相对应的达峰时间，相对生物利用度为被试制剂与 参比制剂AUC之比。结果血药浓度_时间曲线见附图1药动学参数如下， 经统计学检验，受试制剂与参比制剂Cmax、t1/2、VRT和AUC无明显差异，生物等效。
权利要求
头孢克洛缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含60 90％的头孢克洛、5 25％的水溶性粘合剂、0.5 5％的水不溶性阻滞剂、2 10％的致孔剂、2 15％的黏度大于500mPa·s的纤维素衍生物。
2.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、 黏度小于IOOmPa · s的羟丙甲纤维素及其混合物。
3.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述水不溶性阻滞剂为丙烯酸树脂、硬 脂酸及其混合物。
4.如权利要求3所述的头孢克洛缓释组合物，所述水不溶性阻滞剂为聚丙烯酸树脂II。
5.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述致孔剂为乳糖、葡萄糖、甘露醇、蔗 糖、微晶纤维素及其混合物。
6.如权利要求1所述的头孢克洛缓释组合物，所述黏度大于500mPa· s的纤维素衍生 物为羧甲基纤维素钠、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC KlOOMo
全文摘要
本发明涉及药物释放技术领域，具体涉及头孢克洛的新型缓释组合物。头孢克洛缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含60-90％的头孢克洛、5-25％的水溶性粘合剂、0.5-5％的水不溶性阻滞剂、2-10％的致孔剂、2-15％的水黏度大于500mmPa·s的纤维素衍生物。本发明的头孢克洛缓释组合物能在4～8小时内完全释放，在体内具有缓释效果，适于一天给药两次。
文档编号A61K47/32GK101897678SQ20101023085
公开日2010年12月1日 申请日期2010年7月19日 优先权日2010年7月19日
发明者周军, 徐成苗, 徐爱放, 马海岭, 黄伟莉 申请人:浙江昂利康制药有限公司