专利名称：用于保护维生素a衍生物光稳定性的超分子凝胶及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶及其制备方法。
背景技术：
维生素A衍生物(Vitamin A,Retinol)如维生素A酸、维生素醋酸酯、维生素A棕 榈酸酯等，是人体必需的一种脂溶性维生素，均含有共轭不饱和双键。这类化合物以不同方 式几乎影响机体的一切组织细胞。最主要的生理功能包括维持视觉、促进生长发育、维持 上皮结构的完整与健全、加强免疫能力和清除自由基。狭义的维生素A特指视黄醇，而广义 的维生素A是包括视黄醇的一系列衍生物，包括胡萝卜素，某些前维生素如类胡萝卜 素，视黄醛，视黄醇的一些酯类如维生素A衍生物棕榈酸酯(Retinyl Palmitate) 0生物体 内的大部分维生素A衍生物是以棕榈酸视黄醇贮存在肝内。而维生素A衍生物的制剂大多 也以酯类形式存在，尤其多为维生素A衍生物棕榈酸酯。维生素A衍生物在外用护肤中有着独到的功效，主要是在抗皱防衰老和治疗粉刺 两个方面。另外其在视觉形成过程中不可或缺的作用，使其应用在治疗干眼病和夜盲症等 眼疾中。但是由于维生素A衍生物分子中含有不饱和键，故其化学性质活泼，在空气中易被 氧化，且均具有光敏感性，受紫外线照射而破坏，失去生理作用。所以维生素A衍生物的应 用受到了一定的限制。现有的保护维生素A光稳定性的方法有采用水包油及脂质体微囊包 裹并且加入维生素E和紫外线吸收剂等。Carlotti等还采用了羟乙基纤维素高分子凝胶 包裹维生素A衍生物来保护其光稳定性，在pH为7的条件下，UVA灯照射90分钟后残余活 性约为 20% (Journal of cosmetic science，2004，55，233-252)。以上这些采用高分子凝 胶或者脂质体微囊包裹来保护维生素A的活性的方法，存在包封率难达100%，保护效果有 限，工艺复杂，引入了大量其他的化学成分，导致这类保护维生素A活性的方法配方复杂， 生物与化学相容性差，维生素A不易从保护基质扩散到皮肤表面等不足。超分子凝胶是由某些小分子凝胶因子(Gelator)在水和大多数有机溶剂加热溶 解，在冷却至室温的过程中，通过凝胶因子分子间氢键、n-n键、范德华力等非共价键相互 作用自发地聚集、组装成有序的纤维状的三维网络结构，从而将溶剂小分子凝胶化。超分 子凝胶是一种热可逆物理凝胶，不同于传统的“聚合物水凝胶”。后者是以化学键形成的交 联结构的溶涨体，加热不溶不熔。超分子凝胶与聚合物水凝胶相比具有对外界响应迅速和 热可逆的优点，在作为制备纳米材料的模板、药物载体、分子识别等领域具有良好的应用前
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发明内容
本发明的目的是提供一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，同时 提供这种超分子凝胶的制备方法，本发明还提供了光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶， 以克服现有保护维生素A衍生物光稳定性方法工艺复杂、引入了大量其他化学成分、相容 性差、维生素A不易从保护基质扩散到皮肤表面等不足。
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实现本发明的技术方案是本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，是令凝胶因子在 由有机溶剂与无水乙醇按11 13的体积比混合形成的混合溶剂中通过分子间自组 装形成的不流动的准固态凝胶，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇 或二(3，4_ 二甲基苄叉)山梨醇；所述的有机溶剂是聚乙二醇(PEG)或1，2_丙二醇。令凝胶因子在由有机溶剂与无水乙醇按1 1 1 3的体积比混合形成的混合 溶剂中通过分子间自组装形成不流动的准固态凝胶的具体方法是将凝胶因子与聚乙二醇 或1，2-丙二醇在容器中混合并加热至80°C -120°C，使凝胶因子溶解成澄清透明的凝胶因 子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分浓度为0. 8% -3. 2%;将该凝胶因子溶液冷 却至30°C-4(TC，再加入无水乙醇混合均勻后冷却至室温，即得到用于保护维生素A衍生物 光稳定性的超分子凝胶，无水乙醇的加入量为保证聚乙二醇或1，2_丙二醇与无水乙醇的 体积比为1 1 1 3。本发明提供的制备用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶的方法，包括 以下步骤步骤a.将凝胶因子与聚乙二醇或1，2_丙二醇在容器中混合并加热至 80°C-120°C，使凝胶因子溶解，得到澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子 的重量百分浓度为0.8%-3.2%，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨 醇或二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇；步骤b.将步骤a得到的凝胶因子溶液冷却至30°C -40°C，再加入无水乙醇混合均 勻后冷却至室温，即得到用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，无水乙醇的加 入量为保证聚乙二醇或1，2-丙二醇与无水乙醇的体积比为1 1 1 3。本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶具有良好的保护 维生素A衍生物光稳定性的作用，所说的维生素A衍生物是指维生素A醇、维生素A酸、维 生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯。以本发明提供的用于保护维生素A衍生物光稳定性的 超分子凝胶作为维生素A衍生物的载药基体及其稳定性保护剂，由于其能大幅度提高维生 素A衍生物的光稳定性，可制备光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶。本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，是将本发明提供的用于保护 维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶加热到75-85°C使超分子凝胶完全溶解后冷却至 30-40°C加入维生素A衍生物的乙醇溶液，混合均勻后冷却至室温得到的超分子凝胶，所述 的维生素A衍生物(RP)的乙醇溶液的重量百分比浓度为0. -1%。本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶的制备方法，包括以下步骤步骤一、将凝胶因子与聚乙二醇或1，2_丙二醇在容器中混合并加热至 80°C-120°C，使凝胶因子溶解，得到澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子 的重量百分浓度为0.8%-3.2%，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨 醇或二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇；步骤二、将步骤一得到的凝胶因子溶液冷却至30°C -40°C，按凝胶因子溶液与维 生素A衍生物乙醇溶液的体积比为1 1 1 3的用量比加入维生素A衍生物乙醇溶液， 混合均勻后冷却至室温，即得到光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，所述的维生素A衍生 物(RP)的乙醇溶液的重量百分比浓度为0. -1%。
本发明所述的聚乙二醇(PEG)具体可以是分子量为200、400、600或800的聚乙二 醇(PEG)。发明作为凝胶因子的山梨醇的三种衍生物的结构式如下 以上式(a)为二苄叉山梨醇(DBS)的结构式；以上式(b)为二(对甲基苄叉)山梨醇(MDBS)的结构式；以上式(c)为二(3，4_ 二甲基苄叉)山梨醇(DMDBS)的结构式。本发明所说的聚乙二醇(PEG)具体可以是分子量为200、400、600或800的聚乙二 醇，分别简写为 PEG200、PEG400、PEG600、PEG800。目前对维生素A衍生物稳定性表征方法是采用相对活性(Relative activity,
RA)表征。相对活性定义如下
RA = A/A0 χ 100 %式中，Atl是RP在UVA光照前最大吸收波长处的吸光度，A是光照后RP在最大吸收 波长处处的吸光度。[实验资料]实验一超分子凝胶对维生素A衍生物的保护效果
(一 )实验材料
材料1 将两份重量百分比浓度为0. 维生素A棕榈酸酯的乙醇溶液在室 温下加入到一份PEG400中，使PEG400/乙醇的体积比为1 2，混合均勻得到材料1。(以 下用材料1表示)。材料2 本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其中所用的维生素A 衍生物是维生素A棕榈酸酯；凝胶因子为MDBS ；混合溶剂为1 2的PEG400/乙醇混合溶 液，按实施例1所述方法制备得到。(以下用材料2表示该光稳定性维生素A衍生物超分子 凝胶)。材料3 将两份重量百分比浓度为0. 维生素A醋酸酯的乙醇溶液在室温 下加入到一份PEG400中，使PEG400/乙醇的体积比为1 2，混合均勻得到材料3。(以下 用材料3表示)。材料4 本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其中所用的维生素A 衍生物是维生素A醋酸酯；凝胶因子为MDBS;混合溶剂为1 2PEG400/乙醇溶液，按实施 例1所述方法制备得到。(以下用材料4表示该光稳 定性维生素A衍生物超分子凝胶)。(二)实验方法将以上四种材料分别置于不同的石英容器中，经UVA光光照80分 钟后，采用紫外吸光光度法测定维生素A衍生物的相对活性，结果见表3，参见图3。表3.材料1至4经UVA光照后维生素A衍生物的相对活性 由表3可知，紫外光照80分钟后，材料2的相对活性为77 %，而材料1的相对活性 为36%，材料2较材料1的相对活性提高了 41 % ；材料4的相对活性为75%，而材料3的相 对活性为32%，材料4较材料3的相对活性提高了 43%。表明本发明的光稳定性维生素A 衍生物超分子凝胶具有很好的光稳定性，本发明的超分子凝胶对维生素A衍生物的光稳定 性有良好的保护作用。实验二 本发明的超分子凝胶对维生素A衍生物的保护效果与传统的高分子凝胶 的保护效果比较(一 )实验材料材料5:将维生素A棕榈酸酯在室温下加入到重量百分比为2%的羟乙基纤维 素高分子凝胶(HEC)凝胶中混合均勻得到材料5，制备方法参见文献(参见Journal ofcosmetic science，2004，55，233-252)。(以下用材料 5 表示)。 材料6 材料6为本发明提供的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其中所用的 维生素A衍生物是维生素A棕榈酸酯；凝胶因子为MDBS ；混合溶剂为1 2PEG400/乙醇溶 液，按实施例1所述方法制备得到。(以下用材料6表示该光稳定性维生素A衍生物超分子 凝胶)。( 二 )实验方法将以上两种材料分别置于不同石英容器中，经UVA光光照80分 钟后，采用紫外吸光光度法测定相对活性，结果见表4，见图4。经UVA光照80分钟后，羟乙基纤维素高分子凝胶(HEC凝胶)凝胶与MDBS在 1 2PEG400/乙醇中形成的超分子凝胶(MDBS凝胶)对维生素A衍生物光稳定性保护效果 比较见表4，见图4。表4.材料5和材料6经UVA光照后维生素A衍生物的相对活性 由表4可知，紫外光照80分钟后，材料6的相对活性为76 %，而材料5的相对活性 为10%，材料6较材料5的相对活性提高了 66% ；本发明的超分子凝胶较传统的高分子凝 胶对维生素A衍生物光稳定性的保护效果大幅度提高。由于本发明超分子凝胶能将所有引入的维生素A衍生物分子全部凝胶化形成三 维网络结构，见图1和图2，因而本发明超分子凝胶对维生素A衍生物的包封率为100%，而 一般脂质体对药物的包封率难达80%。本发明提供的保护维生素A衍生物的超分子凝胶仅由凝胶因子和混合溶剂组成， 制备时间只需几分钟，制备工艺简单，无有毒有害的有机溶剂引入。文献报道的脂质体对 维生素A衍生物的光稳定性保护的配方中有大豆卵磷脂，甲醇，二氯甲烷，且工艺流程复 杂，完成载药的脂质体大约需要3小时(参见Journal of cosmetic science，2004，55， 233-252)。故与现有技术比较，本发明超分子凝胶的制备工艺具有简单、容易操作、引入的 化学物质少、无毒无害等优点。本发明光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，生物相容性好，制作简单，保护效果 好，且具有热可逆性。当超分子凝胶的相转变温度接近人体体温时，凝胶转变成溶液，维生 素A衍生物极易释放到皮肤表面，且维生素A衍生物的包封量可达100%，释放量也可通过 包封在其中维生素A衍生物浓度和凝胶因子浓度来调控。这种包含维生素A衍生物的超分 子凝胶作为新型材料，可广泛用于生物医用材料和化妆品等领域。 本发明用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶对维生素A衍生物光稳定 性的保护性能与凝胶因子的种类和混合溶剂的种类有关。具体说明如下
表1列出了 3种山梨醇衍生物凝胶因子对混合溶剂的凝胶化性能，三种凝胶因子 在所选择的混合溶剂中均能形成透明或者半透明的凝胶。表1.凝胶因子对混合溶剂的凝胶化性能 表中，凝胶因子浓度为0. 4 0. 8wt%;G 表示能形成稳定的凝胶。表2以二(对 甲基苄叉)山梨醇(MDBS)凝胶因子为例，列出了其在混合溶剂中的最低凝胶化浓度(MGC) 及凝胶性能。表2. MDBS在混合溶剂中的凝胶性能
況fr溶剂MGC凝胶形态
(质量分数) 表中，STG 半透明凝胶；TG 透明凝胶。本发明用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，是由凝胶因子通过分子 间氢键、n-n键、范德华力等非共价键相互作用自发地聚集、组装成有序的纤维状超分子 结构，这些纤维束能进一步形成缠结的三维网络结构，从而将混合溶剂凝胶化。所得的超分 子凝胶外观呈半透明，倒置而不流动，具有热可逆性。
图1 为本发明的光稳定性维生素A棕榈酸酯超分子凝胶(含维生素A棕榈酸酯的 MDBS凝胶)的电镜照片，即是MDBS在PEG400/乙醇(体积比为1 2)中形成的超分子凝 胶的扫描电镜照片。MDBS浓度为0. 8%，凝胶中维生素A棕榈酸酯的浓度为2. 5X10_3mol/ L。图1显示维生素A棕榈酸酯的加入并不影响超分子凝胶三维网络结构的形成。图2 光稳定性维生素A棕榈酸酯超分子凝胶的倒置荧光显微照片(含维生素A 棕榈酸酯的MDBS凝胶)。MDBS的浓度为0. 4wt%,混合溶剂为PEG400/乙醇(1/2，ν/ν)，维 生素A棕榈酸酯的浓度为2. 5X10_3mol/L。图中显示，在含维生素A棕榈酸酯的MDBS凝胶 中，明显可观察到维生素A棕榈酸酯的荧光，且维生素A棕榈酸酯的荧光亮点在超分子凝胶 中呈分散分布，表明维生素A棕榈酸酯分散在超分子凝胶三维网络中，MDBS聚集体将维生 素A棕榈酸酯分子分隔开来，使光活化后的维生素A棕榈酸酯分子间碰撞几率降低，这是超 分子凝胶对维生素A棕榈酸酯光稳定性保护的一个重要原因。图3 本发明的光稳定性好的维生素A棕榈酸酯超分子凝胶和不含凝胶因子的 相应溶液(不能形成超分子凝胶)经紫外光照后其相对活性随光照时间的变化。MDBS 的浓度为0.4wt%，混合溶剂为PEG400/乙醇(1/2，ν/ν)，维生素A棕榈酸酯的浓度为2. 5X10_3mol/L。图中显示，本发明的光稳定性维生素A棕榈酸酯超分子凝胶的稳定性比不 含凝胶因子的相应溶液大为提高。图4 本发明的超分子凝胶(MDBS凝胶)与羟乙基纤维素高分子凝胶(HEC凝胶) 对维生素A棕榈酸酯光稳定性保护效果比较。HEC浓度为2%，MDBS浓度为0.4%，溶剂为 PEG400/乙醇(体积比为1:2)，维生素A棕榈酸酯的浓度为2. 5X 10_3mOl/L。图中显示 本发明的超分子凝胶对维生素A棕榈酸酯的保护效果远好于传统的高分子凝胶。
具体实施方式
实施例1光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶的制备将0.0240克二(对甲基苄叉)山梨醇(MDBS)作为凝胶因子加入到盛有2毫升 的PEG400的容器中加热至80-120°C使其溶解，将溶液冷却至30-40°C时，再加入重量百 分比为0. 25%的维生素A棕榈酸酯的无水乙醇溶液4毫升，使MDBS的质量分数为0. 4%, PEG400/乙醇的体积比为1 2，搅拌均勻后冷却，形成的半透明凝胶状物即为本发明的光 稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，RP在凝胶中的最终浓度为2. 5X 10_3mol/L。实施例2本发明用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶的制备将0. 0240克二(对甲基苄叉)山梨醇(MDBS)作为凝胶因子加入到盛有2毫升的 PEG400的容器中加热至80-120°C使其溶解，将溶液冷却至30_40°C时，再加入无水乙醇4毫 升使MDBS的质量分数为0. 4%, PEG400/乙醇的体积比为1 2，搅拌均勻后冷却，形成的 半透明凝胶状物即为本发明用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶。实施例3本发明其他光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶的制备方法同实施例1，相关配 方见表5。表5 制备本发明光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶的配方 实施例4本发明其他用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶的制备本发明其他用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶的制备方法同实施 例2，相关配方见表6。表6 制备本发明用于保护维生素A衍生物的超分子凝胶的配方
权利要求
一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，其特征在于，它是令凝胶因子在由有机溶剂与无水乙醇按1∶1～1∶3的体积比混合形成的混合溶剂中通过分子间白组装形成的不流动的准固态凝胶，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇或二(3，4-二甲基苄叉)山梨醇；所述的有机溶剂是聚乙二醇或1，2-丙二醇。
2.根据权利要求1所述的用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，其特征 在于，令凝胶因子在由有机溶剂与无水乙醇按1 1 1 3的体积比混合形成的混合溶 剂中通过分子间自组装形成不流动的准固态凝胶的具体方法是将凝胶因子与聚乙二醇或 1，2_丙二醇在容器中混合并加热至80°C-12(TC，使凝胶因子溶解成澄清透明的凝胶因子 溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分浓度为0. 8% -3. 2%;将该凝胶因子溶液冷却 至30°C-4(TC，再加入无水乙醇混合均勻后冷却至室温，即得到用于保护维生素A衍生物光 稳定性的超分子凝胶，无水乙醇的加入量为保证聚乙二醇或1，2_丙二醇与无水乙醇的体 积比为1 1 1 3。
3.根据权利要求1或2所述的一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶， 其特征在于，所述的聚乙二醇是分子量为200、400、600或800的聚乙二醇。
4.一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶的制备方法，包括以下步骤步骤a.将凝胶因子与聚乙二醇或1，2-丙二醇在容器中混合并加热至80°C -120使凝胶因子溶解，得到澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分 浓度为0.8%-3.2%，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇或二(3， 4_ 二甲基苄叉)山梨醇；步骤b.将步骤a得到的凝胶因子溶液冷却至30°C -40°C，再加入无水乙醇混合均勻后 冷却至室温，即得到用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，无水乙醇的加入量 为保证聚乙二醇或1，2_丙二醇与无水乙醇的体积比为1 1 1 3。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇是分子量为200、 400、600或800的聚乙二醇。
6.权利要求1至3中任一项所述的超分子凝胶在保护维生素A衍生物光稳定性中的应用。
7.一种光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其特征在于，它是将权利要求1至3中任 一项所述的超分子凝胶加热到75-85°C，使超分子凝胶完全溶解后冷却至30-40°C加入维 生素A衍生物的乙醇溶液，混合均勻后冷却至室温得到的超分子凝胶。
8.根据权利要求7所述的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，其特征在于，所述的维 生素A衍生物的乙醇溶液的重量百分比浓度为0. 1% -1%。
9.一种光稳定维生素A衍生物超分子凝胶的制备方法，包括以下步骤步骤一、将凝胶因子与聚乙二醇或1，2_丙二醇在容器中混合并加热至80°C-120°C， 使凝胶因子溶解，得到澄清透明的凝胶因子溶液，该凝胶因子溶液中凝胶因子的重量百分 浓度为0.8%-3.2%，所述的凝胶因子是二苄叉山梨醇、二(对甲基苄叉)山梨醇或二(3， 4_ 二甲基苄叉)山梨醇；步骤二、将步骤一得到的凝胶因子溶液冷却至30°C -40°C，按凝胶因子溶液与维生素A 衍生物乙醇溶液体积比为1 1 1 3的用量比加入重量百分比浓度为0.1% 的 维生素A衍生物乙醇溶液，混合均勻后冷却至室温，即得到光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶。
10.根据权利要求9所述的光稳定性好的维生素A衍生物超分子凝胶的制备方法，其特 征在于，所述的聚乙二醇是分子量为200、400、600或800的聚乙二醇。
全文摘要
本发明提供了一种用于保护维生素A衍生物光稳定性的超分子凝胶，它是令凝胶因子在由有机溶剂与无水乙醇的混合溶剂中通过分子间自组装形成的不流动的准固态凝胶。利用该超分子凝胶制备的光稳定性维生素A衍生物超分子凝胶，具有生物相容性好，制作简单，容易操作，引入的化学物质少，无毒无害，保护效果好，具有热可逆性等特点，当超分子凝胶的相转变温度接近人体体温时，凝胶转变成溶液，维生素A衍生物极易释放到皮肤表面，且维生素A衍生物的包封量可达100％，释放量也可通过包封在其中维生素A衍生物浓度和凝胶因子浓度来调控，可广泛用于生物医用材料和化妆品等领域。
文档编号A61K31/07GK101869546SQ201010232259
公开日2010年10月27日 申请日期2010年7月21日 优先权日2010年7月21日
发明者方芳, 杨亚江, 王宏 申请人:华中科技大学