专利名称：一种尼伐地平脂质体片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体片剂，具体涉及一种尼伐地平脂质体片剂及其制备方法， 进一步涉及其在治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高血压药物中的应用，属于医药技术领 域。
背景技术：
尼伐地平，化学名称为3_甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氰基-1，4-二 氢吡啶-5-羧酸异丙酯，分子式为C19H19N3O6，分子量为385. 38，结构式为尼伐地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，其与Ca2+通道特异部位的结合力比硝苯地平强 10倍，作用持续时间亦较之长2-3倍。血管扩张作用选择性强，对心脏的作用较小，故降低 血压作用明显。此外，尚有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化作用。口服可吸收，血药浓度峰时间 为2小时，t1/2约10小时。可用于防治心绞痛、高血压、脑血管痉挛及缺血性心脏病。尼伐地平于1989年首次在日本上市，是由藤泽药品工业株式会社开发的，目前国 内外关于尼伐地平的报道很少。自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学 技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前 研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的 是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减 少了药物剂量。脂质体作为一种常规的缓释保护剂型，常见的是注射液，鲜有压片工艺，本发明人 通过研究发现将尼伐地平先制成脂质体后再压片具有预料不到的技术效果，提高了其在水 中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼伐地平脂质体片剂，先通过活性成分尼伐地平和特 定的组合氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80制备成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制 成片剂，极大提高了其在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。
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制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、 蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆 磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二 棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二 硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中 的一种或几种。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆 固醇为膜材料制备的脂质体在高温40°c、相对湿度75% 士5%加速试验下，稳定性和包封 率不佳。本发明人最终筛选到氢化大豆卵磷脂、胆固醇和吐温80这三种材料的组合，出乎 意料地发现氢化大豆卵磷脂、胆固醇和吐温80三种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和 包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然 不想受到理论限制，本发明的效果可能是氢化大豆卵磷脂、胆固醇和吐温80三种材料的共 同和/或协同作用的结果。本发明提供的尼伐地平脂质体片剂，由尼伐地平、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温 80和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为
氢化大豆卵磷脂 胆固醇 吐温80 其他赋形剂
尼伐地平1份
氢化大豆卵磷脂1.2-10份
胆固醇0. 3-6份
吐温800. 2-5份
其他赋形剂30-60份。
本发明优选的实施方案中，所述的尼伐地平脂质体片剂各组分重量份数为 尼伐地平1份
2. 5-6. 6 份 0. 8-4 份 0. 5-3. 3 份 35-50 份。
本发明优选的实施方案中，其中所述的药学上可接受的其他赋形剂包括稀释剂、 崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量 进行选择。进一步地，作为优选，稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种的组合，优选为淀粉和糊精。进一步地，作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联 聚维酮和预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为低取代羟丙纤维素。进一步地，作为优选，粘合剂可以选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素 钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为羟丙甲纤维
素。 进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂 酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为微粉硅胶和滑石粉。
本发明还提供了一种制备尼伐地平脂质体片剂的方法，包括制备脂质体和制备片 剂两个步骤(1)制备脂质体将尼伐地平和氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80混合制备成脂质 体固体；(2)制备片剂将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制 备尼伐地平脂质体片剂。作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的过程包括如下步骤(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于水中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器 上减压除去水，制得磷脂膜；(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液；(3)将尼伐地平溶于溶剂中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50°C搅拌30-60 分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。作为本发明一优选实施方案，其制备片剂的过程包括如下步骤(1)将尼伐地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶 液制备软材，过筛制粒，干燥；(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒；(3)压片；(4)包胃溶薄膜衣，增重2_4%，制得尼伐地平脂质体片剂。进一步地，作为优选，本发明制备尼伐地平脂质体片剂的方法，包括如下步骤(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于水中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器 上减压除去水，制得磷脂膜；(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过滤， 制得空白脂质体混悬液；(3)将尼伐地平溶于溶剂中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50°C搅拌30-60 分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将尼伐地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶 液制备软材，过筛制粒，干燥；(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒；(6)压片；(7)包胃溶薄膜衣，增重2_4%，制得尼伐地平脂质体片剂。进一步地，作为优选，其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐 缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选PH值为5. 8的磷酸二氢钾-磷酸氢 二钾缓冲液。进一步地，作为优选，其中溶剂选自乙腈、丙酮、三氯甲烷、甲醇、二氯甲烷、正丁 醇、异丙醇中的一种，优选为丙酮。本发明还提供了一种尼伐地平脂质体片剂在治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高 血压药物中的应用。通过临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的尼伐地平脂质体片 剂在治疗脑血管疾病、缺血性心脏病和高血压中相比其他治疗药物的显著优越性。同时本发明制得的尼伐地平脂质体极大提高了其在水中的溶解性，更加有利于药物制剂的溶出。本发明提供的尼伐地平脂质体片剂优点如下(1)稳定性高活性成分尼伐地平被包裹于脂质体内，长期放置后各项检测指标 均没有明显变化，极大提高了稳定性；(2)包封率高本发明的脂质体制剂的包封率通常为85%-93%，最高可达到 96%,显著地高于按照常规方法制备的其他脂质体制剂，长期放置不会发生渗漏现象，保证 了产品质量；(3)副作用小脂质体载体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治 疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对 本发明保护范围的限制。实施例1尼伐地平脂质体片的制备处方尼伐地平氢化大豆卵磷脂胆固醇吐温80淀粉糊精低取代羟丙纤维素羟丙甲纤维素滑石粉微粉硅胶制备工艺(1)将5g氢化大豆卵磷脂、1. 6g胆固醇、Ig吐温80溶于200ml水中，混合均勻，于 旋转薄膜蒸发器上减压除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值为5. 8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液，振摇，搅拌使磷脂膜完全 水化，高速勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液； (3)将2g尼伐地平溶于IOOml丙酮中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50°C 搅拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将尼伐地平脂质体固体和48g淀粉、40g糊精、6g低取代羟丙纤维素混合，过 60目筛混合均勻，加入2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液50ml制备软材，过30目筛制粒，干 燥；(5)将干颗粒和3g滑石粉、2g微粉硅胶混合均勻，过24目筛整粒；(6)压片；(7)包胃溶薄膜衣，增重2. 5%，制得尼伐地平脂质体片剂。实施例2尼伐地平脂质体片的制备
2g 5g 1.6g Ig 48g 40g 6g Ig 3g 2g
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处方尼伐地平2g氢化大豆卵磷脂13. 2g胆固醇8g吐温806. 6g淀粉34g微晶纤维素25g羧甲淀粉钠5g聚维酮K302. 5g滑石粉3g硬脂酸镁Ig制备工艺(1)将13. 2g氢化大豆卵磷脂、8g胆固醇、6. 6g吐温80溶于500ml水中，混合均 勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值为5. 8的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化， 高速勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将2g尼伐地平溶于IOOml乙腈中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50°C 搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将尼伐地平脂质体固体和34g淀粉、25g微晶纤维素、5g羧甲淀粉钠混合，过 60目筛混合均勻，加入5%聚维酮K30的80%乙醇溶液50ml制备软材，过30目筛制粒，干 燥；(5)将干颗粒和3g滑石粉、Ig硬脂酸镁混合均勻，过24目筛整粒；(6)压片；(7)包胃溶薄膜衣，增重3. 0%，制得尼伐地平脂质体片剂。实施例3尼伐地平脂质体片的制备处方尼伐地平4g
氢化大豆卵磷脂4. 8g
胆固醇1.2g
吐温800. 8g
乳糖55g
微晶纤维素64g
交联聚维酮6g
聚维酮K303g
硬脂酸镁2g
制备工艺(1)将4. 8g氢化大豆卵磷脂、1. 2g胆固醇、0. 8g吐温80溶于300ml水中，混合均 勻，于旋转薄膜蒸发器上减压除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值为5.8的醋酸-醋酸钠缓冲液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速
8勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将4g尼伐地平溶于200ml三氯甲烷中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温 50°C搅拌40分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将尼伐地平脂质体固体和55g乳糖、64g微晶纤维素、6g交联聚维酮混合，过 60目筛混合均勻，加入5%聚维酮K30的80%乙醇溶液60ml制备软材，过30目筛制粒，干 燥；(5)将干颗粒和2g硬脂酸镁混合均勻，过24目筛整粒；(6)压片;(7)包胃溶薄膜衣，增重2. 2%，制得尼伐地平脂质体片剂。实施例4尼伐地平脂质体片的制备处方尼伐地平氢化大豆卵磷脂胆固醇吐温80淀粉甘露醇交联羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠滑石粉制备工艺(1)将40g氢化大豆卵磷脂、24g胆固醇、20g吐温80溶于IOOOml水中，混合均勻， 于旋转薄膜蒸发器上减压除去水，制得磷脂膜；(2)加入pH值为5. 8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液，振摇，搅拌使磷脂膜完全 水化，高速勻质乳化，0. 45 μ m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；(3)将4g尼伐地平溶于200ml甲醇中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50°C 搅拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；(4)将尼伐地平脂质体固体和130g淀粉、82g甘露醇、15g交联羧甲基纤维素钠混 合，过60目筛混合均勻，加入2%聚维酮K30的50%乙醇溶液150ml制备软材，过30目筛 制粒，干燥；(5)将干颗粒和IOg滑石粉混合均勻，过24目筛整粒；(6)压片；(7)包胃溶薄膜衣，增重2. 8%，制得尼伐地平脂质体片剂。实施例5尼伐地平脂质体片的制备处方尼伐地平2g氢化大豆卵磷脂 IOg胆固醇5g吐温804. 8g
40g 24g 20g 130g 82g 15g 3g IOg7/9页淀粉38g糊精6 Ig低取代羟丙纤维素 6g羟丙甲纤维素2g微粉硅胶3g制备工艺同实施例4。实施例6对比例试验分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合 进行对比例试验，制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。表1对比例试验
成分实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4对比例5尼働平2g2g2g2g2g2g氢化短卵磷脂5g2.2g22g//5g蛋黄卵碟脂///5g//短卵憐脂////5g/胆固醇1.6g0.5g14g1.6g1.6g1.6g吐温80Ig0.3g12gIg//泊洛沙姆188////Ig/脱__/////Ig淀粉48g48g48g48g48g48g糊精40g40g40g40g40g40gmmmmm6g6g6g6g6g6g羟丙甲賺素IgIgIgIgIgIg微粉碰2g2g2g2g2g2g滑石粉3g3g3g3g3g3g按以上处方组分制备尼伐地平脂质体片剂，制备方法同实施例1。试验例1稳定性和溶出度考察将以上各实施例1-5制备的样品在高温40°C、相对湿度75% 士5%条件下6个 月，进行加速试验考察，采用HPLC法检测有关物质和含量，由公式Qit (W-Wse)/W 包χ 100%计算渗漏率，结果见表2。表2加速试验结果
10时间样品性状溶出度(%)有励质 (%)含量 (%)滲漏率 (%)实施例1除趟衣类白船88.70. 3399.60.51实施例2除雑衣类白餅86.50. 3599.50.49实施例3除去包衣类白色片87.30.3499.70.48实施例4除热衣类白贴89.20.3699.50.530月实施例5除雜衣类白色片88.30.3899.90.52对比例1除雜衣类白色片71.10. 4599.41.74对比例2除雜衣类白浙69.80.4999.61.68对比例3除雄衣类白色片68.60.4899.81.70对比例4除雜衣类白色片70.30.4799.91.71对比例5除雜衣类白色片72.40.4699.61.72实施例1除去包衣类白色片88.30.3499.50.54实施例2除去包衣类白色片87.00. 3599.50.50实施例3除雜衣类白色片87.10.3499.60.54实施例4除去包衣类白色片88.70.3699.50.551月实施例5除雜衣类白色片88.90. 3899.80.53对比例1除■衣类白酣72.50.4799.31.86对比例2除去包衣类白色片70.30.5099.51.88对比例3除去包衣类白色片66.70.4999.71.79对比例4除雜衣类白色片68.50. 4799.71.78对比例5除去包衣类白色片71.80.4899.51.81实施例1除去包衣类白色片88.00. 3699.40.58实施例2除雜衣类白餅86.50.3799.50.55描例3除鲍衣类白色片86.60. 3599.50. 57实施例4除雜衣类白色片88.40.3899.40.582月嫌例5除去包衣类白色片88.30.3999.70. 57对比例1除雄衣类白色片71.40.5299.23.66对比例2除去包衣类白舰70.00.5499.33.72对比例3除去包衣类白色片64.70.5299.53.58对比例4除雜衣类白色片68.10. 5399.63.74对比例5除雜衣类白色片71.20.5499.43.683月实施例1除去包衣类白色片86.80.3899.40.60实施例2除雄衣类白色片87.20.3999.40.58实施例3除雜衣类白色片88.20.3699.50.59实施例4除雜衣类白feJt88.00.3999.30.61实施例5 除雜衣类白酣88.60.4099.60.62对比例1除去包衣类白狱70.50.5899.07.84对比例2除去包衣类白色片69.70.5999.17.68
11对比例3除雜衣类白色片63.30.5799.27.53对比例4除雜衣类白浙65.70.5699.37.81对比例5除鲍衣类白餅70.20.5999.27.93雄例1除雑衣类白酣87.20.4299.30.63实施例2除雜衣类白色片87.90.4199.30.61实施例3除热衣类白酣88.60. 4099.40.62实施例4除去包衣类白餅88.30. 4399.20. 63H 实施例5 月 对比例1除雜衣类白色片88.20.4399.50.65除去包衣类白色片69.80.6898.612.88对比例2除去包衣类白色片68.40.6698.715.17对比例3除雜衣类白舰64.00.6998.413.84对比例4除去包衣类白色片64.40. 6798.612.72对比例5除去包衣类白酣67.80.6698.415.46由以上结果发现，对比例1-5制备的样品溶出度低，渗漏率较大，加速6月后含量 明显下降，有关物质明显升高，渗漏率明显增大，脂质体渗漏严重；本发明实施例1-5制备 的样品溶出度高，渗漏率小，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化，渗漏率也没有明 显增大。充分说明了本发明特定的组合氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80制备的脂质体在 提高稳定性和溶出度方面的优越性，具有意想不到的效果，是理论上无法预期的。本发明的上述描述旨在用作说明，而不是限制。对本领域技术人来说，可以进行本 文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变 化。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
1权利要求
一种尼伐地平脂质体片剂，其特征在于由尼伐地平、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为尼伐地平1份氢化大豆卵磷脂 1.2 10份胆固醇 0.3 6份吐温80 0.2 5份其他赋形剂 30 60份。
2.根据权利要求1所述的尼伐地平脂质体片剂，其特征在于各组分重量份数为 尼伐地平1份氢化大豆卵磷脂2. 5-6. 6份胆固醇0.8-4份吐温800. 5-3. 3份其他赋形剂35-50份。
3.根据权利要求1和2任一项所述的尼伐地平脂质体片剂，其特征在于药学上可接受 的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。
4.一种制备权利要求1-3所述尼伐地平脂质体片剂的方法，其特征在于包括制备脂质 体和制备片剂两个步骤(1)制备脂质体将尼伐地平和氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80混合制备成脂质体固体；(2)制备片剂将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备尼 伐地平脂质体片剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于制备脂质体的过程包括如下步骤(1)将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80溶于水中，混合均勻，于旋转薄膜蒸发器上减 压除去水，制得磷脂膜；(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速勻质乳化，微孔滤膜过滤，制得 空白脂质体混悬液；(3)将尼伐地平溶于溶剂中，然后加入空白脂质体混悬液中，保温50°C搅拌30-60分 钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于制备片剂的过程包括如下步骤(1)将尼伐地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均勻，加入粘合剂溶液制 备软材，过筛制粒，干燥；(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均勻，过筛整粒；(3)压片；(4)包胃溶薄膜衣，增重2-4%，制得尼伐地平脂质体片剂。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸 盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选PH值为5. 8的磷酸 二氢钾_磷酸氢二钾缓冲液。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于溶剂选自乙腈、丙酮、三氯甲烷、甲醇、 二氯甲烷、正丁醇、异丙醇中的一种，优选为丙酮。
9. 一种权利要求1-3任一所述的尼伐地平脂质体片剂在制备治疗脑血管疾病、缺血性 心脏病和高血压药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种尼伐地平脂质体片剂，其特征在于由尼伐地平、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80和药学上可接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为尼伐地平1份，氢化大豆卵磷脂1.2-10份，胆固醇0.3-6份，吐温80 0.2-5份，其他赋形剂30-60份。本发明制备的尼伐地平脂质体包封率高、副作用小，极大提高了其稳定性和在水中的溶解性，有利于药物制剂的溶出。
文档编号A61K9/20GK101912372SQ201010241350
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月2日 优先权日2010年8月2日
发明者陶灵刚 申请人:海南数尔药物研究有限公司