专利名称：一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物原料的医用配制品及其制备方法，特别 涉及一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
免疫性血小板减少性紫癜是由于自身抗体同血小板结合，引起血小板的破坏增 多，导致皮肤、黏膜、内脏出血的一种免疫性疾病。血小板减少性紫癜是一种常见的出血性 疾病，约占出血性疾病的70%，并有逐年增加趋势。初次发病多在30岁以下，发病时出血严 重，引发广泛的皮肤粘膜血点或成片瘀斑甚至皮下血肿，长期反复出血而引起贫血并出现 低热、乏力、头晕等症状。引发血小板减少性紫癜的原因是由于患者微循环系统中存在血小板相关抗体使 血小板在巨噬细胞中破坏增加使外周血小板下降，从而导致一系列的出血症状。此病分急 性和慢性两种，急性型有一定的自限性，病程多在一年以内，如果治疗不当，极容易转为慢 性，成人转为慢性比例极高，达90%以上，一旦转为慢性，治疗相当困难。糖皮质激素是治疗本病的首选药物，近期有效率为60 80%，长期缓解率仅为 10 15%，而且大量或长期应用激素所带来的毒副作用令患者难以忍受。脾脏切除术约三 分之二患者有效，但仍可复发，相当一部分患者不愿接受。约四分之一的ITP患者最终对糖 皮质激素及脾脏切除术失去反应，而无法维持血小板计数在20 30X109/L以上，同时伴 有出血倾向者需要接受免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢菌素、麦考酚酸酯、环磷酰胺，或雄性 激素如达那唑治疗。这些药物的疗效尚不确定，同时带有相当的代谢或致癌等不良后果。最新的美罗 华(Rituximab，抗⑶20单克隆抗体)可达到44% 55. 1 %的疗效，但仍易复发，而且价格 昂贵。中医药治疗ITP的报道较多，但疗效确切的不多，多为小样本临床观察，尤其对难治 性ITP(RITP)缺乏有效地防治药物，更没有规范的治疗方案，缺乏随机、对照、大样本研究， 未能严格遵循循证医学(EBM)要求，使结论缺乏科学性及可靠性，也不利于推广应用，不符 合现代中医的发展要求。因此寻找有效、稳定、安全、经济又适合我国国情的治疗药物，建立 ITP的规范治疗方案，成为当前ITP研究领域中亟待解决的课题。目前国内外对本病治疗，主要采用糖皮质激素、免疫抑制等进行治疗，但存在许多 问题1.需要长期反复给药，副作用相当大，造成消化系统和心血管系统并发症，甚至诱发 和加重感染。2.临床上用于治疗血小板减少性紫癜的强的松类药物易引起类柯兴氏综合 症、女性男性化、高血压、削弱肌体抵抗力等副作用；免疫抑制剂环磷酰胺类药物可抑制骨 髓的造血功能；达那唑(Danazol)类药物有对肝功能造成损害的副作用。3.疗效不好，有 25%的患者病情得不到控制。虽然也有一些治疗的相关中成药，但由于效果不十分明显，患 者仍不得不依赖于西药。本病的最大危害是造成凝血功能障碍，轻者皮肤粘膜反复出血，久治不愈导致贫 血，严重的出现月经过多，甚至合并颅内出血，一旦发生危及生命。随着诊断率的提高近年
4我国新发现患者呈增加趋势。据统计该病发病率，欧美为6 11/10万人口，日本为16. 7/10 万人口，慢性ITP患者主要见于成年人20 50岁之间，男女性别比例为1 3。近一、二十 年来现代医学对ITP的诊治方法无根本性变化，治疗ITP主要使用糖皮质激素和脾切除术， 虽然可使部分患者获得临床缓解，但复发率较高，常因血小板数量不能维持在安全范围，需 要进一步采用免疫抑制剂、雄激素、生物修饰剂等治疗措施来维持血小板数量在正常范围， 以降低死亡率。可长期使用上述药物能带来与治疗相关的一系列问题，如疗效不明显、复发 率高、脏器损害、生化指标异常以及医药费上扬等。与西药相比中医药在治疗这一领域内已 显示了广阔的前景。中医药在治疗免疫性血小板减少性紫癜方面具有明显的优势，虽然提 升血小板数量的速度相对于激素来说较为缓慢，但远期疗效较好，且可以反复使用，无明显 不良反应。经过查新检索，虽有直接或间接治疗血虚(贫血)的若干品种上市，但专门用于 ITP的中成药很少，目前临床主要用于ITP治疗的主要有《中华人民共和国药典》2000版一 部的“血康口服液”(该产品为中药提取物)；《中华人民共和国药典》2000版一部“复方皂 矾丸”、“断血流片”；《中华人民共和国卫生部药品标准》的“养血饮口服液”、“血宁糖浆”、 “血宁冲剂”、“血宁片”、“血宁胶囊”、“归参补血片”、“维血宁冲剂”、“血宝胶囊”、“紫芝多糖 片”、“益血膏”等。这些品种虽对本病的防治起到一定的作用，但都存在针对性不强这一不 利因素。所以市场迫切需要一种治疗免疫性血小板减少性紫癜病针对性强、疗效好、副作用 小的中药制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂及 其制备方法。本发明中药制剂治疗免疫性血小板减少性紫癜病针对性强、疗效好、副作用为解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂， 所述中药制剂包括以下组份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白 术、丹参、生地、黄芪、党参、仙鹤草和菟丝子，它们之间的重量份数比为1 1 2 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2: 1 2 1 2 1 2。所述组份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白术、丹参、生 地、黄芪、党参、仙鹤草和菟丝子，它们之间重量份数比可以优选为1 1.5 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 · 1. 5 “ 2 · 1. 5 “ 2 · 1. 5 “ 2。所述组份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白术、丹参、生 地、黄芪、党参、仙鹤草和菟丝子，它们之间重量份数比还可以优选为1 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2:1 2:1 2:1 2:1 2。为解决上述技术问题，本发明还提供了一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂的 制备方法，所述当中药制剂的剂型为蜜丸剂，其制备方法包括将所述药物组份按配比混 合，投入粉碎机粉碎成细粉，放入耐酸碱浸渍锅，在室温下，可以与酒精(或70°以上白酒)一起渍15 30天，将浸渍好的液体及药渣进行压榨过滤，分离后取滤液；将滤液搅拌加5 倍组方药物重量的蒸馏水，再煎煮二次，每次30分钟 1小时，过滤，合并二次滤液，浓缩至 原液重量的十分之一，即每Iml提取物相当于Ig中药，放入烘箱70°C 80°C烘干后冷却， 与蜂蜜混在一起搓成细条；以5g为一丸腊封包装。为解决上述技术问题，本发明又提供了一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂的 制备方法，当中药制剂剂型为胶囊剂、片剂、口服冲剂或糖浆剂时，其原料药粉的制备步骤 包括a.取刺五加、巴戟天、卷柏和仙鹤草放入乙醇中加热回流提取2次，静置12小时后 取上清液，减压回收乙醇并浓缩成稠膏；b.再将剩余原料，加水加热回流提取2次；c.将上述两种提取液合并，减压回收乙醇并浓缩抽滤吸附，得到原料药粉。所述步骤a中，可以取刺五加、巴戟天、卷柏和仙鹤草放入10倍量乙醇中，可以加 热回流提取2次，时间为30分钟 45分钟，提取活性成份，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1. 2 (80°C )，放冷，加乙醇使含醇量为50%，搅勻，静置，取上清液，回收乙醇并浓 缩成相对密度为1. 33 (80°C )的清膏。所述步骤b中，可以将剩余原料放入10倍量水中，加热回流提取2次，每次30分 钟 45分钟，将2次提取液合并静置，去掉上清液备用。所述步骤c中，可以将上述两种提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为 0. 6g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20°C时1. 06 ；上述滤液经体积为IOL的大孔吸 附树脂柱吸附；吸附之后用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体 积的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除乙醇溶剂，得到原料药粉。所述治疗免疫性血小板减少的中药制剂及其制备方法，在根据上述步骤得到的原 料药粉后，既可以直接装入胶囊制成胶囊剂，也可分别加入糊精，淀粉或蔗糖制成口服颗粒 冲剂，片剂或糖浆剂。所述中药制剂的剂型可以为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊齐U、 硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液 剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂或滴剂；作为汤剂使用时，可一日两次水煎服。与现有技术相比教，本发明中药制剂所含诸药从现代药理研究的角度亦具有调节 免疫、减少血小板破坏、促进血小板生成、降低毛细血管通透性等作用，从而达到治疗ITP 的目的。诸药相伍，方简意赅，丝丝入扣，切中病机，共同起到清热凉血、化瘀止血兼补脾肾 的作用，使ITP患者减少出血，进而缓解各种临床症状。本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成各种药剂。本发明所述 辅料，稀释剂为甘露醇、糖粉、乳糖、淀粉、氢氧化铝、糊精中的一种或几种，主要用途是为了 改善制剂性能所加入的进行稀释的惰性物质；崩解剂选用羧甲淀粉纳、交联羧甲纤维素钠、 羧丙纤维素、淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，能使片剂在肠胃液中迅速裂 碎成小颗粒的物质，从而方便吸收；粘合剂选用蔗糖、阿拉伯胶、预胶化淀粉、可溶性淀粉、 糊精、聚维酮、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素，用来将主剂和辅料粘合在一起。 润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶中的一种或多 种。
本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服 时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮 剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉 针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、糖包衣片剂、胶囊、颗粒剂、粉针或注射 液。
具体实施例方式血小板减少性紫癜是一种常见的出血性疾病，其特点是血小板显著减少，伴有皮 肤粘膜紫癜，严重者可有其它部位出血如鼻出血、牙龈渗血、妇女月经量过多或严重吐血、 咯血、便血、尿血等症状，并发颅内出血是本病的致死病因。血小板减少性紫癜分为原发性 和继发性两类。原发性血小板减少性紫癜是一种免疫性综合病征，是常见的出血性疾病，其 特点是血循环中存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，引起紫癜，而骨髓中巨核细胞正常 或增多，幼稚化。临床上可分为急性及慢性两种，二者发病机理及表现有显著不同。急性型 多发于10岁以下儿童，两性无差异，多在冬、春季节发病，病前多有病毒感染史，以上呼吸 道感染、风疹、麻疹、水痘居多，也可在疫苗接种后。感染与紫瘢间的潜伏期多在1 3周内。成人急性型少见，常与药物有关，病情 比小儿严重，起病急骤，可有发热，主要为皮肤、粘膜出血，往往较严重。皮肤出血呈大小不 等的瘀点，分布不均，以四肢为多；粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡；常有消化 道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见，可引起下肢麻痹 或颅内高压表现，可危及生命。慢性型较为常见，占原发性血小板减少性紫瘢的80%，多为 10 40岁，女性为男性的3 4倍。起病隐袭，患者可有持续性出血或反复发作，有的表现 为局部的出血倾向，如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜， 但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。颅内出血较少 见，但在急性发作时仍可发生。脾脏在深吸气时偶可触及。综合近年文献，ITP病因可概括为外感和内伤，病机可概括为(1)邪毒内扰，(2) 气不摄血，(3)阳虚火旺，(4)瘀血阻络。然而，久病必伤正气，“气为血之帅、血为气之母”， “气能统血、摄血”，“气行则血行”，故气又是推动血液的运行的动力；另外，久病慢性出血必 夹瘀滞。上述治疗免疫性血小板减少性紫瘢的各品种中药均未完全反应这一病机特点，另 外，个别品种组方过于繁琐，不能很好地说明其作用机理。中医虽无原发性血小板减少性紫 癜这一病名，但从ITP的临床以各种出血及皮下瘀斑瘀点等表现特点上看，认为其属于中 医的“血证”范畴。从慢性ITP临床表现上看，常见紫斑时隐时现、缠绵不愈及疲乏无力、胃 纳不佳等脾气不足表现。为此，提出了气虚为ITP发病的根本，瘀血为标，血瘀为局部病理 损害的理论，认识到正气亏虚，瘀血内结则贯穿于ITP疾病的始终，虚、瘀是本病的主要致 病因素。原发性血小板减少性紫瘢的病因及发病机理，迄今尚未被阐明。多认为是一种与 免疫有关的疾病，急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与 对原发感染的免疫反应有关。慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体。目前 西医治疗血小板减少性紫癜及过敏性紫癜首选药物是激素，服用后血小板一般可升高，但 激素的副作用非常很大，在升高血小板的同时又会增添许多新的疾病，如向心性肥胖、高血
7压、糖尿病、骨质疏松等，而且激素减量后，血小板又会降低，停药后仍会反复发作。脾切除 手术危险性大，患者本身难以接受。脾是人体免疫器官，切脾后造成患者免疫功能低下，容 易引起严重感染，给患者身体和精神上带来巨大痛苦，切脾后的复发率在58%左右。免疫性血小板减少属于中医“血证”、“紫斑”、“发斑”、“虚劳”等范畴，历代医家和现 代学者对本病多有论述和研究，但其基本病机归纳起来不外火热熏灼及气虚不摄两大类， 治疗则以治气、治血和治火为基本原则。《血证论》提出有气血水火理论，认为气血水火之间 心生火，肾生水，水火失调，其枢在脾，我们称之为“脾肾气火相关理论”。根据这一理论，结 合长期临床实践可以看出ITP的发病以“脾肾亏虚为本，火伤血络为标”。脾虚可因统血无 权而易致出血，又因阴火内生，伤及血络而易致出血；肾虚则精血衰少，阴虚火旺，灼伤脉络 而扰血妄行，久则阴损及阳，命门火衰，火不归元，阴寒凝聚于下，无根之火浮炎于上，阴阳 不相内守而血行障碍，错行脉外。ITP脾肾亏虚很重要的另一层含义是，患者的脾虚肾虚虽 然在不同患者侧重点不同，但大多为脾肾互为亏虚，从而导致脾肾两脏间的功能协调出现 紊乱，这符合脏腑相关理论。因而提出ITP的发病以“脾肾亏虚为本，火伤血络为标”，治疗 当以健脾补肾、泻火宁络为主，据此研制出本发明药物，主要用于治疗急慢性特发性血小板 减少性紫癜，包括难治性ITP，该药物安全、有效、稳定。方中刺五加、巴戟天、菟丝子都益髓补肾，强筋健骨，从骨髓产生活血；现代药理证 明，仙鹤草含有仙鹤草素、维生素Kl等，能促进血小板生成，加速凝血而达止血作用。三七 温浸液及水溶性成分三七素，能缩短小鼠的凝血时间，并使血小板数显著增加。三七具有补 血作用，能增强造血功能，同时有促进体外培养造血干细胞增殖的作用，还可提高NK细胞 的活性，巨噬细胞的活化。黄芪有明显的免疫促进活性，能增强体液免疫，诱生α-干扰素， 降低Ts细胞生成，增强Th细胞效应，提高肾上腺皮质功能；黄芪具有抗血小板聚集作用，对 造血功能损伤也有明显的修复作用。动物模型说明黄芪有促进骨髓造血机能，促使骨髓细 胞生长旺盛的作用，从分子水平进一步阐明了黄芪的益气化瘀作用机制。当归、鸡血藤、卷 柏活血养血；蒲公英清热化瘀；白芍、白术健脾养血；丹参，党参提高免疫力；生地黄有皮质 激素样免疫作用，可以抑制动物免疫抗体形成，从而延长血小板的存活期，提高体内血小板 水平。综上可知，本发明中药制剂所含诸药从现代药理研究的角度亦具有调节免疫、减少血 小板破坏、促进血小板生成、降低毛细血管通透性等作用，从而达到治疗ITP的目的。诸药 相伍，方简意赅，丝丝入扣，切中病机，共同起到清热凉血、化瘀止血兼补脾肾的作用，使ITP 患者减少出血，进而缓解各种临床症状。当归其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚 血中之气药，亦血中之圣药。大约佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体， 益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。佐之以攻则通，故能祛痛通便，利筋骨，治拘挛、瘫痪、 燥、涩等证。营虚而表不解者，佐以柴、葛、麻、桂等剂，大能散表卫热，而表不敛者，佐以大黄 之类，又能固表。惟其气辛而动，故欲其静者当避之，性滑善行，大便不固者当避之。凡阴中 火盛者，当归能动血，亦非所宜，阴中阳虚者，当归能养血，乃不可少。刺五加性温，味辛、微苦。功能主治益气健脾，补肾安神。用于脾肾阳虚、体虚乏力、 食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦。补气方面刺五加可提高人体的氧气吸收量(抗氧能力是 维他命E的5倍)。生血方面刺五加有扩张血管，改善大脑血量，对血压具有双向调节作 用。同时刺五加还可以抗疲劳、抗辐射、补虚弱、增强骨髓造血功能，并具有活血作用。
蒲公英是一味常用的中药，其药用价值早已载入各种医书。它全草入药，含蒲公英 甾醇、蒲公英赛醇、蒲公英苦素、咖啡酸、胆碱、菊糖等成分。性平味甘微苦。可清热解毒，消 肿散结。有显著的催乳作用，治疗乳腺炎十分有效。无论煎汁口服，还是捣泥外敷，皆有效 验。此外，蒲公英还有利尿、缓泻、退黄疸、利胆、助消化，增食欲，治疗胃及十二指肠溃疡，还 可防治癌、胃癌、食管癌及各种肿癌等功效。《本草经疏》蒲公英昧甘平，其性无毒。当是入 肝入胃，解热凉血之要药。乳痈属肝经，妇人经行后，肝经主事，故主妇人乳痈肿乳毒，并宜 生暖之良。鸡血藤性苦、甘，温。归肝、肾经，补血，活血，通络。用于月经不调，血虚萎黄，麻木 瘫痪，风湿痹痛活血舒筋；养血调经，《本草纲目拾遗》载其能医手足麻木；肢体瘫痪；风湿 痹痛；凌霄花，鸡血藤内服是治疗血淤不散，养血化淤活血的良药。巴戟天.味甘、辛，性微温。能补肾阳，强筋骨，祛风湿。含植物留醇、黄酮类、蒽醌、 糖类、维生素C。有皮质激素样作用；能增加小鼠体重，延长游泳时间，抑制小鼠胸腺萎缩， 升高血中白细胞；有降压作用。用于肾虚阳痿，不孕；风湿痹痛，腰膝酸软，步履艰难。《本 经》主大风邪气，阴痿不起，强筋骨，安五脏，补中增志益气。卷柏辛，平。归肝、心经。功能活血通经。用于经闭痛经。癥瘕痞块，跌扑损伤。 卷柏炭化瘀止血。用于吐血，崩漏，便血，脱肛。在我国分布甚广，它既可观赏，还可药用，全 草有止血、收敛的效能。民间将它全株烧成灰，内服可治疗各种出血症，和菜油拌起来外用， 可治疗各种刀伤。据说，它还是一味美容药，磨粉后用鸡蛋清调敷，能使面部光洁。它还是 一味消炎止血药，常用来治咳血、吐血、便血、脱肛、月经过多、子宫出血、闭经、风湿痛、跌打 损伤、外伤出血、感冒，衄血，血崩等疾病。用卷柏干粉敷在婴儿脐肚上消炎止血，效果很好。 卷柏有美容作用。用卷相干粉和鸡蛋清调和敷于面部，可使面部光洁秀丽。卷柏内服，有强 阴益精的作用。是外伤出血的神奇中草药，白术味苦、甘，温。归脾、胃经。主治健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食 少，腹胀泄湾，痰饮眩t季，水肿，自汗，胎动不安。《药性论》载其君，味甘，辛，无毒。能主大 风痹，多年气痢，心腹胀痛，破消宿食，开胃，去痰涎，除寒热，止下泄。主面光悦，驻颜，去黑。 治水肿胀满，吐呕逆，腹内冷痛，吐泻不住，及胃气虚冷痢。白芍入肝、脾经，养血柔肝，缓中止痛，敛阴收汗。治胸腹胁肋疼痛，泻痢腹痛，自 汗盗汗，阴虚发热，月经不调，崩漏，带下，妇人血闭不通，消瘀血，能蚀脓，益女子血。《日华 子本草》治风、补劳，主女人一切病，并产前后诸疾，通月水，退热，除烦，益气，天行热疾，瘟 瘴，惊狂，妇人血运，及肠风，泻血，痔瘘。发背，疮疥，头痛，明目，目赤努肉。赤色者多补气， 白者治血。丹参苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭 痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠。用于胸肋胁痛，风湿痹痛，症瘕 结块，疮疡肿痛，跌仆伤痛，月经不调，经闭痛经，产后瘀痛等。治疗胸肋疼痛、症瘕结块，以 及月经不调、经闭经痛具有良效。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调 经脉。仙鹤草性平，味苦、涩。功能主治收敛止血，截疟，止痢，解毒。用于咳血、吐血、疟 疾、脱力劳伤、痈肿。现代实用中药》为强壮性收敛止血剂，兼有强心作用。适用于肺病咯 血，肠出血，胃溃疡出血，子宫出血，齿科出血，痔血，肝脓疡等症。
生地黄清热生津滋阴，养血。主治治阴虚发热，消渴，吐血，衄血，血崩，月经不调， 胎动不安，阴伤便秘。甘苦，凉。鲜地黄清热生津，凉后，止血；用于热风伤阴、舌绛烦渴、发 斑发疹、吐血、衄血、咽喉肿痛。生地黄清热凉血，养阴，生津；用于热病烦渴、发斑发疹、阴虚 内热、吐血、衄血、糖尿病、传染性肝炎。《食疗本草》“以少蜜煎，或浸食之，或煎汤，或入酒 饮，并妙。生则寒，主齿痛，唾血，折伤。叶可以羹。”生地黄有皮质激素样免疫作用，可以抑 制动物免疫抗体形成，从而延长血小板的存活期，提高体内血小板水平。菟丝子甘辛平，入肝、肾经。补肾益精，养肝明目，安胎。用于肝肾亏虚，腰膝酸痛， 阳痿遗精，尿频遗尿，两目昏暗，胎动不安等症。功能滋补肝肾，固精缩尿，安胎，明目，止泻。 用于阳痿遗精、尿有余浙、遗尿尿频、腰膝酸软、目昏耳鸣、肾虚胎漏、胎动不安、脾肾虚泻。三七性甘味微苦，性温，归肝、胃经以根、根状茎入药。是名贵中药材，生用可止血 化瘀、消肿止痛，具有良好的止血功效、显著的造血功能；能加强和改善冠脉微循环，三七入 药历史悠久，作用奇特被历代医家视为药中之宝，故有“金不换”之说法。三七“味微甘而苦， 颇似人参之味。”“凡杖扑伤损，瘀血淋漓者，随即嚼烂罨之即止，青肿者即消散。若受杖时， 先服一、二钱，则血不冲心，杖后尤宜服之，产后服亦良。大抵此药气温，味甘微苦，及阳明、 厥阴血分之药，故能治一切血病”。《本草求真》记载“三七，世人仅知功能止血止痛。殊不 知痛因血瘀而疼作，血因敷散而血止。三七气味苦温，能于血分化其血瘀。”黄芪以补虚为主，能补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气血不足、疮疡内 陷、脓成不溃或久贵不敛者。黄芪具有很好的托毒生肌的功能，即久不愈合的脓肿化脓生 肌。现代医学研究表明，黄芪内含而多种抗菌有效成分，而且能增强机体的免疫功能，因此 还能用于预防某些传染病的发生。《本草逢原》载“黄芪能补五脏诸虚，治脉弦自汗，泻阴 火，去肺热，无汗则发，有汗则止。，，是增进抵抗力和防御疾病的良药。党参性平，味甘、微酸。归脾、肺经。补中益气，健脾益肺。用于脾肺虚弱，气短心 悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴。《本草正义》载党参力能补脾养胃，润肺生津，腱运中 气，本与人参不甚相远。其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养 血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。黄芪补气、既能升补脾气，又能益肺固 表。党参补气，只能健脾补气，无固表之力，但党参还能益气生津，黄芪则无生津之效，黄芪 兼能利水，党参无利水作用。这两味药合用最能补中益气，提高抵抗力。本发明中药制剂的蜜炼丸剂的制备方法为粉碎的步骤卷柏500g、刺五加500g、巴戟天1000g、蒲公英500g、三七IOOOgJl 血藤500g、白芍500g、当归500g、白术500g、丹参1000g、生地1000g、黄芪1000g、党参500g、 仙鹤草500g和菟丝子IOOOg ；投入粉碎机粉碎成细粉，放入耐酸碱受渍锅，在常温下，与酒 精一起渍20天，将浸渍好的液体及药渣进行压榨过滤，分离后取滤液；将滤液搅拌加5倍组 方药物重量的蒸馏水，再煎煮二次，每次45分钟，过滤，合并二次滤液，浓缩至原液重量的 十分之一，即每Iml提取物相当于Ig中药，放入烘箱70。C 80°C烘干后冷却，与蜂蜜混在 一起搓成细条；以5g为一丸腊封包装。本发明还提供一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂及其制备方法，当中药制剂 剂型为胶囊剂、片剂，口服颗粒冲剂或糖浆剂时，其原料药粉制备方法包括以下步骤a.取刺五加500g、巴戟天500g、卷柏500g和仙鹤草500g放入乙醇中加热回流提 取2次，时间为30分钟 45分钟，提取活性成份，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 2 (80°C )，放冷，加乙醇使含醇量为50 %，搅勻，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩成相对 密度为1.33(80°C)的清膏。b.将剩余原料蒲公英500g、三七1000g、鸡血藤500g、白芍500g、当归1000g、白术 500g、丹参1000g、生地500g、黄芪1000g、党参500g、和菟丝子500g放入10倍量水中，加热
回流提取2次，每次30分钟 45分钟，将2次提取液合并静置，去掉上清液备用。c.将上述两种提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0. 6g生药/mL，抽 滤后，滤液的相对密度约为20°C时1. 06 ；上述滤液经体积为10L的大孔吸附树脂柱吸附； 吸附之后用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的乙醇洗脱， 收集乙醇洗脱液，去除乙醇溶剂，得到原料药粉。本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成各种药剂。本发明所述 辅料，稀释剂为甘露醇、糖粉、乳糖、淀粉、氢氧化铝、糊精中的一种或几种，主要用途是为了 改善制剂性能所加入的进行稀释的惰性物质；崩解剂选用羧甲淀粉纳、交联羧甲纤维素钠、 羧丙纤维素、淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，能使片剂在肠胃液中迅速裂 碎成小颗粒的物质，从而方便吸收；粘合剂选用蔗糖、阿拉伯胶、预胶化淀粉、可溶性淀粉、 糊精、聚维酮、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素，用来将主剂和辅料粘合在一起。 润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶中的一种或多 种。本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服 时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮 剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉 针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、糖包衣片剂、胶囊、颗粒剂、合剂和粉针、 注射液。药理药效毒理学实验(1)刺激试验a.家兔眼刺激试验取眼睛健康无伤家兔3只，将本品0. Ig涂于一侧眼结膜囊 中，然后轻合眼睑5-10秒，每日1次，连用7天；另一侧的眼结膜囊中滴入同体积的空白基 质做阴性对照。于末次给药后6、12、24、48、72小时使用鼻纤维镜检查观察鼻流泪、和畏光 等刺激反应。试验结果试验组与对照组全部家兔双眼的角膜、虹膜及结膜均无异常。b.鼻黏膜刺激试验取健康家兔3只，将本品0. Ig涂于一侧鼻腔中，每日1次，连 用7天；另一侧鼻腔中以同体积的空白基质做阴性对照。于末次给药后6、12、24、48、72小 时使用鼻纤维内窥镜检查观察鼻腔黏膜有无充血、水肿等刺激反应。试验结果试验组与对 照组全部家兔鼻腔黏膜均未出现水肿、充血等不良反应。(2)过敏试验取健康白色豚鼠18只，体重250_300g，雌雄兼用，试验前剔除两侧背毛，每侧 3X3cm，随机分为试验组、空白对照组(基质)和阳性对照组。阳性对照组用2，4-二硝基氯 苯，致敏用浓度，激发用0.1%浓度。取本品0. Ig涂于背部去毛区，隔日1次，共3次。 于末次接触后14天，在背部同一区域涂抹本品0. lg，6h后去除药品后即刻观察，并于24、 48、72h观察有无过敏反应。空白对照组和阳性对照组用同法激发接触和观察。试验结果 阳性对照组动物皮肤在致敏1小时后即出现局限性红斑和轻微水肿，24小时过敏反应症状加重，并有硬结形成，致敏率为100%，试验组和空白对照组动物皮肤均未出现任何过敏反 应症状，致敏率为0%。(3)毒理学研究a.急性毒理研究本发明胶囊剂小鼠LD50试验BALB/c小鼠，60只，体重18 22g，雌雄各半。分 成3组。首先禁食12小时，各剂量组小鼠每IOg体重灌胃给药的容积相同(各组的药物浓 度不同)，按临床给药的300倍、150倍、75倍给药，即每次按0. 4ml/20g,每日2次给药，观 察小鼠的反应症状，连续观察7天。其中1只因呛死亡。余者未见死亡。可见本发明胶囊 剂毒性较低，一次给药不能测定LD50，则做一日最大给药量(MTD)。用以评价药物的急性毒 性。MTD测定以动物能耐受的最大浓度和最大容量给药.BALB/c小鼠，40只，体重 18 22g，雌雄各半，分空白组、给药组，每组各20只。按0.4ml/10g体重剂量给药，每日2 次给药。空白组灌服生理盐水，给药组以动物能耐受的最大浓度和最大容量灌服本发明胶 囊剂(相当于临床用量的600倍)，连续观察7天，其中对照组死亡2只，解剖未见异常。实 验组死亡7只，解剖均可见胃肠道充盈过度破裂，有1只肺破裂，其余胸腔未见异常。存活 者未见活动减少、腹泻、竖毛、扎堆以及充血、紫绀等。b.慢性毒理研究本发明胶囊剂的大鼠长期毒性试验试验采用Wistar大鼠，体重65 80g，雌雄 各半。试验按性别、体重随机分成空白对照组、低剂量组(要求不出现任何毒副反应)、中剂 量组(可有少量动物出现毒副反应)、高剂量组(如药物有毒副反应，应该得到充分的体现， 以确定毒副反应的靶器官)，每组40只，试验周期六个月。每天连续灌胃给药，各试验组灌 胃容积相同。试验中期每组活杀10只，试验末期每组活杀20只，于试验末期每组留下10 只大鼠，停用试验用药，和对照剂进行恢复性观察。试验中期、试验末期、恢复期末各组大鼠 均进行血液学、血液生化学、系统尸解、脏器系数及心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、 胃、空肠、结肠、子宫、卵巢、睾丸、前列腺、脑的组织学检查。综合各项检测结果，评价本发明胶囊剂对长毒大鼠未产生蓄积性毒性，临床使用 安全。临床观察1.临床资料120例均为2006年9月-2009年12月医院血液病门诊及住院部的ITP患者，均 为初诊病人，全部符合有关ITP的诊断标准。按随机数字表分为治疗组和对照组各60例。 治疗组中，男19例，女41例；年龄7 64岁，中位年龄32岁；病程10天 11个月，平均 35天，血小板计数(9 55) X109/L，平均(38. 75 士 11. 45) X 109/L。中医辨证分型血热 妄行型18例、气虚不摄型20例、阴虚血热型22例。对照组男22例，女38例；年龄6 57 岁，中位年龄31岁；病程12天 10月，平均病程32天，血小板计数(10 54) X 109/L,平 均(39157士 10178)X109/L。两组一般情况比较无显著差异，具有可比性。ITP的诊断参照 《血液病诊断和疗效标准》，中医分型参照《中药新药临床研究指导原则》进行。2.治疗及观察方法本发明胶囊剂为进行单盲试验，将本发明胶囊剂装胶囊(0. 3gX 100粒X 1瓶)，
12每粒相当于生药116g。强的松片(浙江仙琚制药股份有限公司生产5mgX100片Xl瓶，国 药准字为H33021207)，将每片碾碎装入胶囊013gX 100粒X 1瓶(每个胶囊含强的松5mg， 余为糊精)。给药方法治疗组用本发明胶囊剂成人6粒/次，12岁以下儿童减半，每日3次， 温开水送服。强的松片lmg/(kg · d)，分2次口服，待血小板恢复正常后，每2周减5mg，减 至维持量5 IOmg/天。两组均2个月为1个疗程，2个疗程后做疗效判定。两组在治疗期 间，停用其他与治疗ITP有关的药物。治疗过程中，如遇危及生命的出血，则配合止血或输 血小板治疗。指标测定治疗前后血象的变化血象检查采用F-800血细胞计数仪和SF-3000 自动血液检查装置，每周检查1次。治疗前后分别采用2次以上检查结果的平均值作为统 计资料。治疗前后骨髓象的变化治疗前后分别取骨髓计数各种类型的巨核细胞数。在无 菌操作下行同一部位骨髓穿刺术，以20mL无菌干燥注射器抽取013mL骨髓，涂成骨髓片，瑞 姬染色后在光镜下观察。低倍镜下逐一视野计数全片巨核细胞数，油镜下对部分巨核细胞 进行分类，分出原巨、幼巨、颗粒巨、产板巨、裸核巨的数目，计算出各种类型的巨核细胞比 例。治疗前后的临床症状改善情况主要包括紫斑的分布与颜色、皮肤黏膜及内脏出 血表现、发热、烦渴、五心烦热、口干、潮热盗汗、神疲乏力、气短，以及舌象，脉象等。采用中 医症候量化分级方法，1周随诊1次，治疗前后各记录1次。3.疗效判定标准与结果临床疗效判定标准疗效判定标准参照第二届全国血液学学会拟定的ITP疗效标 准草案，分为显效、良效、进步、无效。中医证候疗效判定标准临床痊愈症状、体征消失或基本消失，证候积分减少 ^ 95% ；显效症状、体征明显改善，症候积分减少> 70% ；有效症状、体征均有好转，症候 积分减少> 30% ；无效症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。主 要症状、体征依据病情轻重分为3级(参照《中药新药临床研究指导原则》)，按0 3分计 分病情无异常时为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分，舌、脉不计分。注计算公 式(尼莫地平法)为I (治疗前积分_治疗后积分)+治疗前积分I X 100% .统计学方 法计量资料应用t检验，数据以均数士标准差CxiS)表示，应用SPSS13. 0软件进行统计 分析，P > 0. 05无显著性差异，P < 0. 05为差异有显著性。结果两组临床总疗效比较经过2个疗程治疗后治疗组，显效20例，良效18例， 进步8例，总有效率76. 7% ；对照组显效10例，良效11例，进步12例，总有效率55%。统 计结果显示治疗组在总有效率及显效率上均明显优于对照组(P < 0. 05)。治疗组血热妄行型、阴虚血热型和气虚不摄型治疗前后疗效比较统计结果显示 阴虚血热型和血热妄行型总有效率及显效率差异有显著性(P < 0. 05)。见表1。表1治疗组血热妄行型阴虚血热型和气虚不摄型疗效比较[例(％ )]
权利要求
一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂包括以下组份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白术、丹参、生地、黄芪、党参、仙鹤草和菟丝子，它们之间的重量份数比1∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2。
2.根据权利要求1所述治疗免疫性血小板减少的中药制剂，其特征在于，所述组份卷 柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白术、丹参、生地、黄芪、党参、仙鹤草 和菟丝子，它们之间重量份数比为1 1.5 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2。
3.根据权利要求1所述治疗免疫性血小板减少的中药制剂，其特征在于，所述组份卷 柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白术、丹参、生地、黄芪、党参、仙鹤草 和菟丝子，它们之间重量份数比为1 1 2 1 2 1 2 1 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1.5 2 1 2 1 2 1 2 1 2。
4.一种如权利要求1 3中任一项所述治疗免疫性血小板减少的中药制剂的制备 方法，其特征在于，所述中药制剂的剂型为蜜丸剂，所述制备方法包括以下步骤将所述药 物组份按配比混合，投入粉碎机粉碎成细粉，放入耐酸碱浸渍锅，在室温下，与酒精一起渍 15 30天，将浸渍好的液体及药渣进行压榨过滤，分离后取滤液；将滤液搅拌加5倍组方 药物重量的蒸馏水，再煎煮二次，每次30分钟 1小时，过滤，合并二次滤液，浓缩至原液重 量的十分之一，放入烘箱70°C 80°C烘干后冷却，与蜂蜜混在一起搓成细条；以5g为一丸 腊封包装。
5.一种如权利要求1 3中任一项所述治疗免疫性血小板减少的中药制剂的制备方 法，其特征在于，所述中药制剂的剂型为胶囊剂、片剂、口服颗粒冲剂或糖浆剂时，其原料药 粉的制备包括以下步骤a.取刺五加、巴戟天、卷柏和仙鹤草放入乙醇中加热回流提取2次，静置12小时后取上 清液，减压回收乙醇并浓缩成稠膏；b.再将剩余药物组分，加水加热回流提取2次；c.将上述两种提取液合并，减压回收乙醇并浓缩抽滤吸附，得到原料药粉。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，取刺五加、巴戟天、卷 柏和仙鹤草放入其重量和10倍量乙醇中，加热回流提取2次，时间为30分钟 45分钟，提 取活性成份，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80°C时相对密度为1. 2，放冷，加乙醇使含醇量为 总重量的50%，搅勻，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩成80°C时相对密度为1.33的清膏。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，将剩余药物组分放入 其重量和10倍量水中，加热回流提取2次，每次30分钟 45分钟，将2次提取液合并静置， 去掉上清液备用。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，将上述两种提取液合 并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0. 6g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度为20°C时 1. 06 ；上述滤液经体积为IOL的大孔吸附树脂柱吸附；吸附之后用10倍树脂柱体积的去离 子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除乙醇溶剂，得 到原料药粉。
9.根据权利要求5 8中任一项所述的制备方法，其特征在于，进一步包括以下步骤 得到的原料药粉，直接装入胶囊制成胶囊剂；或者加入糊精，制成口服颗粒冲剂； 或者加入淀粉，制成片剂； 或者加入蔗糖和水，制成糖浆剂。
10.根据权利要求1 3中任何一项所述治疗免疫性血小板减少的中药制剂，其特征在 于，所述中药制剂的剂型为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服 液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、注射剂或滴剂。
全文摘要
本发明提供一种治疗免疫性血小板减少的中药制剂及其制备方法，所述中药制剂包括以下组份卷柏、刺五加、巴戟天、蒲公英、三七、鸡血藤、白芍、当归、白术、丹参、生地、黄芪、党参、仙鹤草和菟丝子，它们之间的重量份数比1∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2∶1～2。本发明中药制剂所含诸药从现代药理研究的角度亦具有调节免疫、减少血小板破坏、促进血小板生成、降低毛细血管通透性等作用，从而达到治疗ITP的目的。诸药相伍，方简意赅，切中病机，共同起到清热凉血、化瘀止血兼补脾肾的作用，使ITP患者减少出血，进而缓解各种临床症状。
文档编号A61P37/02GK101953936SQ20101028610
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月19日 优先权日2010年9月19日
发明者姜红, 张小红 申请人:姜红