专利名称：一种治疗高血压病胰岛素抵抗的药物组合物及其制备方法
一种治疗高血压病胰岛素抵抗的药物组合物及其制备方法本发明涉及一种降低血压与改善胰岛素抵抗、治疗高血压病胰岛素抵抗的药物组 合物，以及该药物组合物的制备方法。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。在我国，高血压 存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低” 特点。2006年一项针对中国14省市高血压现状的流行病学研究显示高血压总患病率标 准化后为27. 86%，男性病人高血压患病率为34. 72%，女性为25. 34%，男性高于女性，年 龄分组显示患病率随年龄增加而增加；各地区患病率进行比较显示北方高于南方。高血压 知晓率为60. 7%，治疗率标准化后为37. 7%，控制率为5. 7%。由于高血压疾病的严重危害 性及发病率的逐年增高，同时高血压的知晓率，特别治疗率和控制率偏低；在我国急需改善 高血压的预防、检测和治疗状况，使得高血压药物具有极大的市场前景。原发性高血压病病因不明，血流动力学障碍出现心功能活动增强、外周血管阻力 升高等引起血压升高的基本因素。胰岛素抵抗(IR)是指胰岛素靶组织器官(肝脏、肌肉、脂 肪组织等)对胰岛素生理反应的敏感度降低，葡萄糖摄取和利用的效率降低，机体代偿性 分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。近年来大量临床与实验研究证实 原发性高血压病约50%左右伴随有胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。胰岛素抵抗通 过增强交感神经活性、导致血管平滑肌增殖、血管活性物质增加等加重血流动力学紊乱、维 持血压升高。高血压病合并胰岛素抵抗是部分高血压病患者采用常规降压药物不能有效控 制血压、致心脑肾等靶器官损伤、甚至出现心脑血管事件的重要原因。因此积极研制针对高血压合并胰岛素抵抗的药物，对于提高原发性高血压病血压 的控制率、减轻高血压及胰岛素抵抗对血管及心脑肾靶器官的损伤具有重要意义。中药以 其整体调理的特点对于高血压病合并胰岛素抵抗的治疗具有一定的优势，目前市场尚无专 用于治疗高血压病合并胰岛素抵抗中成药品种，研究开发既有降低血压、又能改善胰岛素 抵抗的中药成品药物，可极大地提高产品的市场竞争力，填补市场空白，产生良好的社会效 益、获得可观的经济效益。本发明的目的在于提供一种既能有效降低血压、又能改善高胰岛素血症、调节糖 脂代谢紊乱的中药新药，以及它的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种治疗糖尿病胰岛素抵抗的药物组合物，其特征 在于它主要由以下重量份的原料药制成，地龙3-8份、黄连1. 5-5份、肉桂0. 5-2份。该药物组合物的制备方法包括以下步骤a)按重量配比3-8 1.5-5 0. 5_2分别称取地龙、黄连、肉桂备用；b)地龙采用水提醇沉、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；
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c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成形。高血压病(原发性高血压)合并胰岛素抵抗多见头晕甚则眩晕欲仆、头痛、面红、 口干，或目赤、或午后潮热、疲倦乏力、心烦胸闷、肢体麻木、舌质紫暗等，部分患者无明显症 状，依其症状表现属于中医“眩晕”、“头痛”、“消渴”等病症范畴，虽病变机制复杂，但我们认 为肝阳亢盛为标、肾气虚弱为本、瘀血阻络虚实夹杂是高血压病合并胰岛素抵抗发生、发展 的重要中医病机特点。针对高血压合并胰岛素抵抗的上述病机特点，我们采用平肝清热、补益肾元、畅调 理血脉、虚实兼顾的方法进行治疗，经过反复筛选，拟定了本药物组合物。本发明(药物组合物)由地龙、黄连、肉桂等药组成。各药配伍比例为比 3-8 1.5-5 0.5-2，上述药物组合物按比例称取后，地龙采用水提醇沉，黄连采用乙醇回 流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，干燥后即得本发 明(药物组合物)粉末剂。方中地龙清热平肝、活血通脉。地龙咸寒，其性下行，能去热邪、泄肝火、解郁热，利 小便，为平肝清热之佳品；地龙又善行走串，走血分，能通血脉、利关节、消瘀滞。《本草纲目》
谓平品“其性寒下行，性寒故能解诸热疾，下行故能利小便，......通经络也”。《本草经疏》
记载地龙“大寒能祛热邪，除大热，......咸主下走，利小便”。针对高血压病合并胰岛素
抵抗肝阳亢盛、瘀血内阻之标实的特点，应用地龙为清热平肝、活血通脉契合病机。地龙化 学成分主要为多种酶类和蛋白质，此外还有蚯蚓解热碱、蚯蚓素、蚯蚓毒素、次黄嘌呤、琥珀 酸等。药理实验表明地龙具有良好的降压作用，同时有抗凝血、溶血栓、免疫增强等作用。 地龙提取物对正常的家兔和大白鼠有缓慢而持久的降压作用，对肾型高血压也有明显的降 压作用。地龙降压蛋白可不同程度地降低自发性高血压大鼠的舒张压和收缩压，其降压机 制可能与降低自发性高血压大鼠血浆肾脏局部醛固酮水平，升高血浆肾脏局部6-酮-前列 腺素-Fl的含量有关。方中黄连清热泻火。黄连苦寒，苦以降阳、寒以胜热，能泻肝心之火、清肺胃之热。
《本草正义》谓“黄连大苦大寒......心、脾、肝、肾之热，胆、胃、大小肠之火，无不治之。”
《名医别录》记载“黄连......止消渴”；《本草刚目》也有“治消渴，用酒蒸黄连”之记载。
黄连与地龙相配伍，协助加强地龙清热平肝作用，对于高血压合并胰岛素抵抗中肝阳亢盛、 肝木伐胃、木火刑金所导致的眩晕、头痛、消渴等症的病机十分契合。黄连主含多种生物碱 主要是黄连素(小蘖碱)、其次为黄连碱、药根碱、甲基黄连碱等。大量研究证实黄连具有 明显的降低血压、改善胰岛素抵抗、调节血脂等药理效应。黄连素通过抗胆碱酯酶增强乙酰 胆碱作用，扩张周围血管，降低血管阻力，具有降低收缩压和舒张压的良好效应，临床上对I 期、II期高血压有较好的效果。黄连素可以降低正常小鼠及四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性 糖尿病小鼠的血糖，同时对大鼠胰岛素抵抗模型、黄连素有增强胰岛素敏感性的作用，黄连 素还能明显改善实验性2型糖尿病小鼠的脂代谢异常。方中肉桂补肾扶元、通畅经脉。肉桂辛、甘、大热，善引火归元、补肾元虚损、鼓舞气 血生长、通利营卫血脉。《得配本草》认为“补命门之相火，通上下之阴结”。《别录》载肉桂 “通血脉，理疏不足，宣导百药无所畏”。《药性类阴》谓“桂能导引阳气，宣通血脉”。而《本 草求真》记载“肉桂，气味甘辛，其色紫赤，有鼓舞血气之能，性体纯阳，有招导引诱之力”。 肉桂配黄连，名交泰丸，有交通心肾之功，能上清肺(心)胃之热，下补肾元之虚；肉桂伍地
4龙能引火归元、有利于肝阳的平抑，同时协助其活血化瘀、通行血脉之力。肉桂主含挥发油， 肉桂水煎剂对全身血管有扩张作用，桂皮油对兔离体心脏有抑制作用，对末梢血管有持续 性扩张作用；肉桂能明显减低肾上腺再生高血压模型大鼠的血压和尿醛固酮排出，显著增 高纹状体和下丘脑的脑啡呔含量，改善主动脉内膜的高血压性损害。肉桂挥发油可显著降 低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；在体外实验中，肉桂的水溶性提取物能增加葡萄糖的吸收 和激活糖原合成，增加胰岛素受体的磷酸化作用，并可能有助于触发胰岛素级联系统，肉桂 还有抗血栓形成的药理作用。总之，龙连舒脉胶囊中地龙、黄连、肉桂三药相伍，地龙为主药，黄连、肉桂为辅佐 药，寒热并用以协调阴阳、泻补同行以兼顾虚实，共凑清热平肝、补肾通脉之功，有利于高血 压病合并胰岛素抵抗病变中肝阳亢盛与血脉之瘀的清除、肾元之虚的恢复，方证相符。且 现代药理研究证实地龙、黄连、肉桂分别具有降低血压、改善胰岛素抵抗、降低血脂与抗血 栓、抗氧化等药理效应。因此，本方对于高血压病合并胰岛素抵抗的治疗既符合传统中医理 论指导，又具有现代药理客观依据。高血压病胰岛素抵抗(II型糖尿病)是一标实本虚之病，标实以肝阳亢盛为主、瘀 血贯穿始终，本虚突出的表现为肾虚气弱。本发明药物组合物具有清热平肝、活血通脉以治 标、补肾扶元以治本的作用，本方组方精简，在传统经方交泰丸的基础上加用地龙，寒温同 用、清补兼施。对高血压病胰岛素抵抗契合病机、疗效突出。
图1 本发明药物组合物对基础状态血管环张力的影响；图2-1、2_2 本发明药物组合物对苯肾上腺素预收缩的血管环张力的影响；图3 本发明药物组合物与阳性对照药1 (松龄血脉康胶囊)舒血管效果比较。实施例1 本发明所述药物组合物主要由以下重量份的原料药制成，地龙3-8份、黄连1. 5-5 份、肉桂0. 5-2份。a)按重量配比3-8 1.5-5 0. 5_2分别称取地龙、黄连、肉桂备用；b)地龙采用水提醇沉、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成各种口服剂型。例如可加工成颗粒剂(冲服剂)、片剂(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡腾片 等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊)、丸剂、口服液等。实施例2 按重量配比5 3 1.5分别称取黄连、虎杖、肉桂，其余步骤同实施例1，制得本 发明(药物组合物)。实施例3 按重量配比8 5 2分别称取黄连、虎杖、肉桂，其余步骤同实施例1，制得本发 明(药物组合物)。实施例4
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按重量配比3 2 1分别称取黄连、虎杖、肉桂，其余步骤同实施例1，制得本发 明(药物组合物)。运用举例本发明(药物组合物)对实验性大鼠血管环张力的影响一、实验目的通过实验性血管环实验，对药物组合物在离体试验中的降压效果进行初步研究。 并通过实验初步得出药物作用的IC5Q。二、实验方法与材料1、设备离体血管环灌流装置，JZJOl型肌肉张力换能器，HSS-IB型数字式超级 恒温浴槽，均为成都仪器厂产品；BL-420S型生理信号采集处理系统，成都泰盟科技有限公 司；混合气，广州气体厂有限公司；赛多利斯PB-21PH计。2、药物与试剂苯肾上腺素(Phenyl印hrine，ΡΕ)，乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)。本药物组合物及阳性对照药物由中山大学药理毒理实验室提供，用超纯水配制的 0. 5g/L的母液。Krebs-Henseleit(K-H)液(mmol/L) =CaCL 2. 5、MgCL 1. 18、NaCL 119、KCL 4.7、 NaHCO3 25, KH2PO4 1. 18, glucose 11。3、血管环的制备 Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，体重180_250g，由中山大学 实验动物中心提供。每个大鼠的胸主动脉被分成6段，并随机分入6个实验组进行平行研允。具体方法为用钝器击昏大鼠后充分放血，迅速取胸主动脉，置于通以95% 02和 5% C02混合气体预饱和地4°C K-H液中，去除周围结缔组织后将血管剪成约3 4mm的血 管环，避免过度牵拉，以防损伤内皮。将血管环悬挂于预置6mlK-H液的浴槽内，37°C恒温， 持续通以95% 02和5% C02混合气体。静息张力Og稳定血管30min，每隔15分钟换一次 K-H液，此后调节静息张力为1. 5g，稳定1. 5h，期间每隔15分钟换一次K-H液。用终浓度 为60mmol/L的KCL重复刺激三次，以诱发血管的最大收缩幅度。待血管稳定后，用10_6mOl/ LPE预收缩血管环达峰值，加入10-3mol/LAch检验内皮的完整性。加入Ach后使PE预收缩 的血管环舒张80%以上，视为内皮完整，反之，认为内皮被破坏。实验用BL-420E+生物信号采集处理系统记录血管张力的变化，分别以末次 KCL(终浓度为60mmol/L)、PE(终浓度为10_6mOl/L)刺激引起的最大收缩幅度为标准，以加 入药物后的血管张力幅度与之相比所得百分比比值表示。4、实验分组实验分为药物组合物观察组、阳性对照药组(松龄血脉康)。三、实验结果及分析1、本发明药物组合物对基础状态血管环张力的影响与对照组相比，药物组合物 (2号降压药)对基础状态内皮完整的血管环的张力无显著影响(P > 0. 05)。1)数据
药物浓度对照组张力值 药物组张力值^
权利要求
一种治疗高血压病胰岛素抵抗的药物组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料药制成，地龙3 8份、黄连1.5 5份、肉桂0.5 2份。
2.一种治疗高血压病胰岛素抵抗的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤a)按重量配比3-8 1.5-5 0. 5_2分别称取地龙、黄连、肉桂备用；b)地龙采用水提醇沉提取、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成形。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将地龙、黄连、肉桂提取加工成各种口 服剂型。
全文摘要
本发明涉及一种降低血压与改善胰岛素抵抗、治疗高血压病合并胰岛素抵抗的药物组合物及其制备方法。它主要由以下重量份的原料药制成，地龙3-8份、黄连1.5-5份、肉桂0.5-2份。该药物的制备方法包括a)按重量配比分别称取地龙、黄连、肉桂备用；b)地龙采用水提醇沉、黄连采用乙醇回流提取，形成浸膏粉，肉桂提取挥发油；c)将挥发油与浸膏粉混合，加入辅料，加工成口服剂型。本发明药物具有平肝清热、补益肾元、畅调理血脉、虚实兼顾的作用，对高血压病合并胰岛素抵抗症疗效突出。
文档编号A61K35/64GK101972319SQ20101050382
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月9日 优先权日2010年10月9日
发明者刘慰华, 陈健文, 陈凤英, 黄文革, 黄河清 申请人:中山大学