专利名称：透皮的分析物传感器组件及其用法的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及透皮检验传感器组件。更具体地，本发明涉及适合于帮助测定 至少一种分析物的浓度的透皮检验传感器组件，其中检验传感器组件具有水合特征。
背景技术：
体液中分析物的定量测定在某些生理学异常的诊断和保持中有重要作用。例如， 在某些个体中应该监控乳酸盐、胆固醇、和胆红素。特别地，测定体液中的葡萄糖对于必须 经常检查体液的葡萄糖水平以调节饮食中葡萄糖摄入的糖尿病个体是重要的。这种检验的 结果可用于决定需要给予什么胰岛素(如果有的话)或其它药物。在一个类型的检验系统 中，检验传感器用于检验流体例如血液样品。根据一些已有技术，刺血针可用于刺穿使用者的皮肤，用以从使用者取得流体 (例如，血液)。然后将这个流体用于装置或计量器，以测定分析物(例如，葡萄糖)浓度。 每次期望取得分析物浓度时都要刺穿使用者皮肤是麻烦的和侵入性的操作。此外，由于使 用者经常经历产生的疼痛和不适，该操作是不受欢迎的。用于获得测定分析物浓度的样品的一个非侵入性方法涉及使用在例如间质液 (ISF)中发现的一种或多种分析物的透皮样品。在这种方法中，将透皮检验传感器置于使用 者的皮肤上。透皮传感器典型地包括水凝胶组合物以促进通过使用者的皮肤从ISF提取需 要的分析物到分析物-检验装置或计量器中。水凝胶必须是充分地机械和热稳定的，以提 供在真皮的取样位置和分析物_检验装置之间的相对静态的、反应性的、和含水的传导。现有透皮检验传感器的一个问题涉及被充分水合并且保持这种水合的水凝胶。不 充分的水合可由于暴露于外界环境和/或皮肤和检验传感器之间缺乏密封所引起。水凝胶 的水合水平(例如，溶剂含量)通常随时间降低。如果水凝胶的水合水平降低到低于某一水 平，则水凝胶可能不再提供皮肤和水凝胶和/或水凝胶与检验传感器之间的密切接触。这 种密切接触对于精确的检验结果是必须的。因此，期望有助于解决一种或多种上述缺点的透皮检验传感器。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，公开了适合于确定流体样品中分析物浓度的透皮检 验传感器组件。该组件包括传感器支持物，其包括至少一个适合于保持液体的储器。该组 件另外包括与传感器支持物联接的检验传感器。检验传感器在其中形成至少一个孔。至少 一个孔的至少一部分与至少一个储器邻接。组件另外包括定位在检验传感器上的水凝胶组 合物。水凝胶组合物通过至少一个孔与至少一个储器连接。根据本发明的另一个实施方案，公开了适合于确定样品中分析物浓度的透皮分析 物-检验组件。该组件包括传感器支持物，其包括至少一个适合于保持液体的储器。该组件另外包括与传感器支持物联接的检验传感器。检验传感器在其中形成至少一个孔。至少 一个孔的至少一部分与至少一个储器邻接。该组件另外包括通过至少一个孔与至少一个储 器联系的水凝胶组合物。该组件另外包括与传感器支持物联接的分析物-检验装置。分析 物_检验装置适合于测定样品的分析物浓度。根据本发明的另一个实施方案，公开了测定体液中至少一种分析物浓度的非侵入 性方法。该方法包括提供透皮检验传感器组件，其包括传感器支持物、检验传感器、和水凝 胶组合物。传感器支持物包括至少一个储器。至少一个储器包括液体。检验传感器与传感 器支持物联接。检验传感器在其中形成至少一个孔。至少一个孔的至少一部分与至少一个 储器邻接。水凝胶组合物通过至少一个孔与至少一个储器连接。该方法另外包括使透皮传 感器接触皮肤的区域，使得水凝胶组合物定位在皮肤和检验传感器之间。该方法另外包括 使分析物-检验装置与透皮检验传感器组件联接。该方法另外包括使用分析物-检验装置 测定分析物浓度。上述发明内容不是意在代表本发明的每个实施方案或其每个方面。本发明另外的 特点和益处从以下所述的详细说明和附图
显而易见。附图简述图Ia是本发明一个实施方案的检验传感器组件的透视图。图Ib是图Ia的检验传感器组件的分解的透视图。图2是与分析物_检验装置联接的本发明的检验传感器组件的透视图。发明详述本发明涉及适合于帮助测定至少一种分析物浓度的透皮检验传感器组件。该透皮 检验传感器组件具有水合特征。透皮检验传感器包含水凝胶组合物，其可以作为传感器和皮肤之间的接触面。水 凝胶组合物在本文中定义为交联聚合物凝胶。水凝胶组合物通常包括至少一种单体和溶 剂。溶剂典型地为与皮肤基本上生物相容的。可用于水凝胶组合物的溶剂的非限制性实例 包括水和水混合物。水凝胶中的溶剂的量通常为约10到约95重量％，并且可以取决于单 体的量、交联、和/或期望的凝胶组成而不同。通过使用水凝胶作为渗透剂用以从流体例如ISF提取分析物，透皮检验传感器有 助于测定期望分析物的浓度。可以测量的分析物包括葡萄糖、脂质分布(例如，胆固醇、甘 油三酯、LDL、和HDL)、果糖、乳酸盐、和/或胆红素。考虑到可以测定其它分析物浓度。透 皮传感器的用途的一个非限制性实例是测定使用者ISF中的葡萄糖浓度。在图la、b的实施方案中，根据本发明的一个实施方案，举例说明透皮检验传感器 组件10。尽管在这个实施方案中检验传感器为电化学传感器，但是考虑到本发明也可使用 其它传感器(例如，光学检验传感器)。电化学传感器的实例包括标准的三电极设计，其利 用催化性的含钼的工作电极、平衡电极、和参考电极。考虑到可使用其它电化学传感器，包 括更少电极的那些，例如包括平衡电极和工作电极的二电极电化学传感器。检验传感器组件10包括传感器支持物12和检验传感器14。检验传感器14通常 定位为与传感器支持物12平行并且邻接。图la、b的传感器支持物12包括凹陷区域16， 其尺寸通常与检验传感器14的尺寸相似。期望凹陷区域16具有与检验传感器14的尺寸 基本上相似的尺寸，以抑制检验传感器14相对于传感器支持物12的移动。考虑到本发明的检验传感器组件可包括进一步抑制检验传感器14相对于传感器支持物12移动的机构。 例如，图la、b的检验传感器14包括挠性元件18a，其可适合于与传感器支持物12的相应 的弯曲元件18b连接。考虑到还可以使用适合于抑制检验传感器14相对于传感器支持物 12移动的其它机构。例如，可以在传感器14和传感器支持物12之间布置粘合剂。或者，传 感器支持物12可以包括从凹陷区域16通过检验传感器14中的相应孔伸出的塑料模销钉。 销钉可为例如热定位的或声焊接的，以保持传感器在适当的位置。检验传感器14的外向表面20包括水凝胶组合物22a、b。尽管在举例说明的实施 方案中，水凝胶22a、b通常是圆形的，但是考虑到水凝胶22a、b可为任何形状。此外，尽管 举例说明了两种水凝胶组合物22a、b，但是考虑到可以在检验传感器14的表面20上包括 任何数量的水凝胶组合物22a、b。水凝胶22a、b通常具有约0. 05mm到约5mm的厚度，更具 体地，具有约0. Olmm到约Imm的厚度。在一个实施方案中，由水凝胶22a、b覆盖的检验传 感器14的表面积为约0. Icm2来约100cm2。水凝胶22a、b通常定位在多个电极23上。多 个电极23包括平衡电极、参考电极、和工作(测量)电极。考虑到可以使用其它电极结构。在图la、b和2的实施方案中，检验传感器14为双传感器检验传感器，其中两个 传感器27a、b中的每一个都与另一个无关。检验传感器组件10包括两个相应的储器24a、 b(参见图lb)。考虑到本发明可使用不同数量的传感器27和相应的储器24。举例说明的实施方案中的储器24a、b位于凹陷区域16内部。储器24a、b适合于 存储液体26，用于使水凝胶组合物22a、b水合。可以储存在储器24a、b中的液体类型包括 第二水凝胶、溶剂等。溶剂可与用于水凝胶组合物22a、b中的溶剂相同或不同。尽管在图 Ib举例说明的实施方案中储器24a、b通常为圆形，但是考虑到储器24a、b可为其它形状。检验传感器14包括在每个传感器27a、b中形成的至少一个孔28a、b，其通常位于 水凝胶22a、b的下面并且在储器24a、b上面，如图la、b中所示。至少一个孔28a、b起到液 体26和水凝胶22a、b的通道的作用。因此，随着水凝胶22a、b的水合开始降低，储器24a、 b中的液体26为水凝胶22a、b提供另外的水合。期望液体26通常包括比水凝胶22a、b更 大的溶剂百分比，使得水凝胶22a、b可更容易地吸收液体26。水凝胶22a、b可以在某一点 变为饱和的，这时其不再能够吸附液体26。通过降低或基本上消除水凝胶22a、b的脱水， 水凝胶22a、b的转运性质不会被改变，可以得到更精确的检验结果。本发明的检验传感器组件可与分析物-检验装置、或计量器联接，如图2的实施方 案所示。参考图2，计量器组件100包括与计量器111联接的检验传感器组件110。图2的 检验传感器组件110与图la、b和上述的检验传感器组件10基本上相似。在举例说明的实 施方案中，计量器111与传感器支持物112的与检验传感器114相对的表面联接。考虑到 计量器111可与检验传感器组件110的其它部分联接。考虑到可以使用适合于保持检验传 感器组件110和计量器111在基本上固定的位置上的任何机构，包括但不限于揿钮接头、螺 丝固定、或其它紧固件。计量器111适合于测定流体样品例如ISF样品中的期望分析物的 浓度。为了检验ISF样品中的分析物(例如，葡萄糖)浓度，将检验传感器114上的水凝 胶组合物128a、b贴着使用者的皮肤放置，从而使皮肤和检验传感器114联接。检验传感器 组件110可以应用在皮肤位置例如腕和肘之间的掌侧前臂，使得水凝胶122a、b通常定位在 皮肤位置和检验传感器114之间。考虑到检验传感器组件110可以应用于其它皮肤位置例如腹部。考虑到计量器111和/或检验传感器组件110可用于连续的葡萄糖监控或用于非 连续的葡萄糖监控。期望在应用检验传感器组件110之前将皮肤进行预处理，以提高皮肤渗透性。预 处理的一个实例是使用超声能量破坏角质层的脂质双分子层以便提高皮肤渗透性。通过提 高皮肤渗透性，提高了用于透皮取样的I SF的量。这使得对ISF中的期望分析物的取样得 到改善。超声能源系统的一个非限制性来源为由Sontra Medical Corporation (Franklin, Massachusetts)寺肖^ 的 Sontra
统。SonoPrep 系统在有限的持续时间(约 ο到20秒)内对皮肤施加低频超声能。包 含在装置中的超声波喇叭每秒振动约55，000次(55KHZ)并且通过液体联接介质对皮肤施 加能量，以产生在联接介质中扩张和收缩的空化气泡。 参考图2，根据一个方法，将计量器组件100用于连续的透皮监控分析物(例如，葡 萄糖)。在连续的监控系统中，计量器组件100每隔一定间隔测量分析物浓度(例如，葡萄 糖)，所述间隔可为几毫秒到几分钟。因为计量器100可以长时间保持与传感器支持物112 联接，期望计量器113为小型的，以使得体积和对使用者的不便最小化。计量器100还可以 适合于无线发射检验数据到例如远程计算机数据管理系统130。正如以上的讨论，水凝胶通常包括单体和溶剂。除了单体和溶剂之外，考虑到水凝 胶组合物可以包括其它材料。例如，可以将电解质加入到水凝胶组合物中。期望电解质包 含高的盐浓度，其有助于在皮肤上施加渗透压力。通过在皮肤上施加渗透压力，电解质有助 于推动包含分析物的ISF出来。可以使用的电解质的非限制性实例包括氯化物、磷酸、柠檬 酸、乙酸、和乳酸的钠和钾盐。水凝胶组合物可以另外包括液体。该液体可以包括电解质。液体中的电解质浓度 通常足够高，以确保测定分析物浓度的方法的功能性，但是足够低使得液体保持相对于待 检验的体液(例如，ISF)为低渗的。电解质可以引起使许多溶质进入低渗液体的扩散驱动 力。驱动力还可以增强分析物(例如，葡萄糖)朝向传感器表面的转运。做为选择或者另 外地，液体可以包括通常用于提高反应效率的组合物，所述反应为测定分析物浓度的方法 中所涉及的反应。例如，液体可以包括缓冲剂，所述缓冲剂具有有助于水凝胶中的葡萄糖进 行葡萄糖氧化酶转化的PH水平。水凝胶组合物可以另外包括酶，以便有助于确定分析物浓度。取决于分析物，酶可 以帮助将分析物转化为容易检测例如电化学检测的物质。可以用于测定葡萄糖的酶的一个 实例是葡萄糖氧化酶。考虑到可以使用其它酶，例如葡糖脱氢酶。如果需要分析其它分析 物，适当选择的酶可以有助于测定该分析物的浓度。水凝胶组合物可以另外包括渗透增强剂。渗透增强剂在其中将水凝胶组合物应用 于皮肤的应用中是期望的。渗透增强剂有助于打开皮肤的孔。可使用的渗透增强剂的非限 制性实例包括但不限于角鲨烯、不饱和脂肪酸、脂肪醇的甘油衍生物、二甲亚砜、和脂肪酸
烷基酯。可以加入到水凝胶组合物中的其它材料包括但不限于抗微生物剂、湿润剂、表面 活性剂、及其组合。抗微生物剂有助于抑制细菌生长。可使用的抗微生物剂的非限制性实 例包括对羟基苯甲酸酯类系列的防腐剂、苯甲酸钠、苯扎氯铵和三烷基胺。湿润剂有助于其中期望保持皮肤湿润的应用。可使用的湿润剂的非限制性实例包括甘油、已二醇和山梨醇、 麦芽糖醇、聚糊精、丙二醇、乳酸、和乳酸金属盐。表面活性剂有助于使水凝胶组合物与皮肤 联接，用以在其间获得改善的接触。可使用的表面活性剂的非限制性实例包括烷基酚例如 TRITON X-100 (分子式为C14H22O(C2H4O)n的辛基酚乙氧基化物，其中平均的“η”为9或 10)，和山梨醇和山梨醇衍生物例如TWEEN 系列。期望水凝胶组合物具有充分的机械稳定性和热稳定性，用以在皮肤取样位置和传 感器之间提供相对静态的、反应性的、和含水的通道。更具体地，期望水凝胶组合物具有物 理均勻性和挠性，和对剪切力的机械稳定性。还期望水凝胶组合物保持皮肤的孔隙度。还 期望水凝胶组合物表现出相对高的可压缩程度，以便有助于保证好的皮肤/传感器连结性 或皮肤粘着力。还期望水凝胶组合物具有足够大的孔隙度，以便截留酶。例如，在涉及测定葡萄糖 浓度的某些应用中，期望水凝胶组合物为葡萄糖氧化酶提供基质和为葡萄糖和过氧化氢提 供扩散通道。可以用于本发明的水凝胶可以包括第一单体、第二单体、交联剂、和溶剂。第一单 体选自N-乙烯基吡咯烷酮、羟基烷基异丁烯酸酯、丙烯酰胺、和N，N-二烷基丙烯酰胺。第 二单体选自烷基(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基酰胺、乙烯基酯、和乙烯基醚。第一单体与第 二单体的比例为约0. 1 99. 9到约99. 9 0. I0可以使用的水凝胶的一个实例包括使用N-乙烯基吡咯烷酮作为第一单体，使用 乙酸乙烯酯作为第二单体。水凝胶另外包括光引发剂(2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2_甲 基丙酰基苯酮)，由 Ciba Specialty Chemicals Pty Ltd.，作为I rgacure 2959 销售、 和交联剂(二甘醇二乙烯基醚)。共聚合的混合物包括50份的N-乙烯基吡咯烷酮、50份 的乙酸乙烯酯、0. 5份的I rgacure 2959和0. 5份的二甘醇二乙烯基醚。替代实施方案A适合于测定流体样品中分析物浓度的透皮检验传感器组件，该检验传感器组件包 括传感器支持物，其包括至少一个适合于保持液体的储器；与传感器支持物联接的检验传感器，检验传感器在其中形成至少一个孔，至少一 个孔的至少一部分与至少一个储器邻接；和定位在检验传感器上的水凝胶组合物，该水凝胶组合物通过至少一个孔与至少一 个储器连接。替代实施方案B替代实施方案A的组件，其中至少一个储器另外包括液体。替代实施方案C替代实施方案B的组件，其中水凝胶包括溶剂，至少一个储器的液体包括溶剂，液 体的溶剂百分比大于水凝胶的溶剂百分比。替代实施方案D替代实施方案A的组件，其中传感器支持物另外包括凹陷区域，其尺寸通常与检 验传感器的尺寸相似，凹陷区域与检验传感器邻接，至少一个储器定位在凹陷区域内。替代实施方案E
替代实施方案A的组件，其中组件另外包括联接机构，用于使检验传感器组件与 分析物-检验装置联接。替代实施方案F替代实施方案A的组件，其中水凝胶组合物包括至少一种单体和溶剂。替代实施方案G适合于测定样品中分析物浓度的透皮分析物_检验组件，该分析物_检验组件包 括传感器支持物，其包括至少一个适合于保持液体的储器；与传感器支持物联接的检验传感器，检验传感器在其中形成至少一个孔，至少一 个孔的至少一部分与至少一个储器邻接；水凝胶组合物，其通过至少一个孔与至少一个储器连接；和与传感器支持物联接的分析物_检验装置，分析物_检验装置适合于测定样品的 分析物浓度。替代实施方案H替代实施方案G的组件，其中至少一个储器另外包括液体。替代实施方案I替代实施方案G的组件，其中水凝胶包括溶剂，至少一个储器的液体包括溶剂，液 体的溶剂百分比大于水凝胶的溶剂百分比。替代实施方案T替代实施方案G的组件，其中传感器支持物另外包括凹陷区域，其尺寸通常与检 验传感器的尺寸相似，凹陷区域与检验传感器邻接，至少一个储器定位在凹陷区域内。替代实施方案K替代实施方案G的组件，其中水凝胶组合物包括至少一种单体和溶剂。替代实施方案L替代实施方案G的组件，其中分析物_检验装置适合于在预定的时间间隔测定分 析物浓度。替代方法M测定体液中至少一种分析物浓度的非侵入性方法，该方法包括以下步骤提供透皮检验传感器组件，其包括传感器支持物、检验传感器、和水凝胶组合物， 检验传感器支持物包括至少一个储器，至少一个储器包括液体，检验传感器与传感器支持 物联接，检验传感器在其中形成至少一个孔，至少一个孔的至少一部分与至少一个储器邻 接，水凝胶组合物通过至少一个孔与至少一个储器连接；使透皮传感器接触皮肤的区域，使得水凝胶组合物定位在皮肤和检验传感器之 间；使分析物_检验装置与透皮检验传感器组件联接；和使用分析物_检验装置测定分析物浓度。替代方法N替代方法M的方法，其中皮肤的区域经过预处理。替代方法0
替代方法M的方法，其中使用分析物-检验装置测定分析物浓度的步骤以预定的 时间间隔重复进行。替代方法P替代方法M的方法，其中水凝胶包括溶剂，至少一个储器的液体包括溶剂，液体的 溶剂百分比大于水凝胶的溶剂百分比。替代方法Q替代方法M的方法，其中传感器支持物另外包括凹陷区域，其尺寸通常与检验传 感器的尺寸相似，凹陷区域与检验传感器邻接，至少一个储器定位在凹陷区域内。替代方法R替代方法M的方法，其中水凝胶组合物包括至少一种单体和溶剂。尽管本发明可以有各种修饰和替代形式，但是其特定的实施方案和方法已经在附 图中举例表示，并且在本文中详细描述。然而，应该理解，其不是意在将本发明限制在公开 的特定的形式或方法，而是相反，其意在涵盖落入随后的权利要求限定的本发明精神实质 和范围内的所有的修饰、等价物和备选方案。
权利要求
形成检验传感器组件的方法，该方法包括提供传感器支持物，该传感器支持物包括至少一个适合于保持液体的储器；使检验传感器与传感器支持物联接，所述检验传感器在其中形成至少一个孔，至少一个孔的至少一部分与至少一个储器邻接；和在检验传感器上定位水凝胶，该水凝胶通过至少一个孔与至少一个储器连接。
2.权利要求1的方法，其中至少一个储器另外包括液体。
3.权利要求2的方法，其中水凝胶具有溶剂，所述液体具有溶剂，液体中的溶剂百分比 大于水凝胶中的溶剂百分比。
4.权利要求1的方法，其中传感器支持物另外包括凹陷区域，其尺寸大致与检验传感 器的尺寸相似，凹陷区域与检验传感器邻接，至少一个储器定位在凹陷区域内。
5.权利要求1的方法，另外包括提供用于使检验传感器组件与分析物_检验装置联接 的联接机构。
6.权利要求1的方法，其中水凝胶组合物包括至少一种单体和溶剂。
7.权利要求1的方法，其中分析物_检验装置适合于以预定的时间间隔测定分析物浓度。
8.权利要求1的方法，进一步包括在所述检验传感器上形成至少一个电极，所述水凝 胶位于所述至少一个电极上。
9.权利要求1的方法，进一步包括提供用于抑制所述检验传感器相对于所述检验支持 物移动的机构。
10.适合于测定流体样品中分析物浓度的检验传感器组件，所述检验传感器组件包括传感器支持物，其形成分别用于保持液体的第一和第二储器； 与传感器支持物联接的检验传感器，检验传感器在其中形成第一和第二孔，第一孔的 至少一部分与第一储器邻接；第二孔的至少一部分与第二储器邻接； 定位在检验传感器上的多个电极；定位在至少一些电极上的第一水凝胶组合物，所述第一水凝胶组合物通过第一孔与第 一储器连接；和定位在至少一些电极上的第二水凝胶组合物，所述第二水凝胶组合物通过第二孔与第 二储器连接。
11.权利要求10的检验传感器组件，其中所述第一水凝胶组合物具有溶剂，第二水凝 胶组合物具有溶剂，所述液体具有溶剂，其中液体中的溶剂的百分比大于第一和第二水凝 胶组合物中的溶剂的百分比。
12.权利要求10的检验传感器组件，其中传感器支持物另外包括凹陷区域，所述检验 传感器定位在所述凹陷区域内。
13.权利要求12的检验传感器组件，其中所述第一和第二储器位于所述凹陷区域内。
14.权利要求10的检验传感器组件，其中所述检验传感器包括连接检验传感器到传感 器支持物上的联接机构。
15.权利要求10的检验传感器组件，其中所述传感器支持物另外包括用于使检验传感 器组件与分析物_检验装置联接的联接机构。
16.权利要求10的检验传感器组件，其中所述水凝胶组合物包括至少一种单体和溶剂。
全文摘要
公开了适合于测定流体样品中分析物浓度的透皮检验传感器组件。该组件包括传感器支持物，其包括至少一个适合于保持液体的储器。该组件另外包括与传感器支持物联接的检验传感器。检验传感器在其中形成至少一个孔。至少一个孔的至少一部分与至少一个储器邻接。该组件另外包括定位在检验传感器上的水凝胶组合物。水凝胶组合物通过至少一个孔与至少一个储器连接。
文档编号A61B5/00GK101947104SQ201010520790
公开日2011年1月19日 申请日期2006年12月14日 优先权日2005年12月16日
发明者A·J·布雷尼曼 申请人:拜尔保健有限公司