治疗体通道狭窄和预防危险的再狭窄的医学产品的制作方法

专利名称：治疗体通道狭窄和预防危险的再狭窄的医学产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及与生物体短期接触的医学装置，例如涂有至少一个含有至少一种抗增 殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、消炎剂、杀真菌剂和/或抗血栓形成剂的层的球囊导管 (balloon catheter)，制造这些释放物质的辅助物的方法和这些医学装置用于预防受感染 的体腔再狭窄的用途。
背景技术：
从上世纪80年代末期以来，已开发出适应体腔的金属管状支架移植物以便更多 地用于预防再狭窄，即预防脉管再闭塞，这种移植物从内部向脉管壁施压。当时深入寻求将 这些称为支架的移植物进一步发展成为药物涂布的“药物洗脱支架”，因为所述药物洗脱支 架与未涂布的支架相比在使再狭窄速率最小化方面具有积极作用。这些长期植入物取代从60年代以来所进行的连续PCTA(经皮冠状动脉血管成形 术)且现今已用于大部分所执行的介入术，这是因为未涂布的支架的再闭塞速率在数种病 例中都低于执行PCTA后复发的闭塞。在成功实现药物洗脱支架后，从早期使用球囊导管中的支架来预防冠状动脉再狭 窄以来，已研究混合型机械和化学预防的概念且将其以不同种类用于临床研究中。然而，负载药物的球囊导管无法胜过支架。原因很明显在PCTA中，闭塞部分借助于导管尖端的可充气球囊而在1到3分钟的很短时间内 扩展，必要时重复两次以上。于此，必须以去除闭塞的方式过度拉伸脉管。根据这一程序， 微小损伤都将导致脉管壁扩展到外膜。在去除导管后，仅留下受损脉管，以致需要相当高效 的愈合过程，而这依赖于由持续时间引起的受损伤程度、过度拉伸的重复次数和程度。这反 映为PCTA后的较高再闭塞速率。在支架植入中，使用球囊导管作为运输和植入辅助物，以致于此同样发生脉管壁 的过度拉伸，但在这一情况下，仅在支架膨胀时需要过度拉伸。如果支架已不可改变地固定 在恰当位置，那么再将球囊放气并可去除球囊。因此，此时过度拉伸的时间减少。再狭窄速 率的减小展示尽管向体内引入外源物质，但支架中所述减少的过度拉伸时间和同样减小的 过度拉伸程度可使得后处理速率减小。这一具有前景的进展并未给进一步优化PCTA留下 很多空间，因为我们有信心相信作为永久植入物的支架有希望将我们带到新的优选不再有 再狭窄的时代，时至今日，这些支架已得到优先使用。PTCA仅在不太严重的病例以及尤其严 重的病例中优先于支架植入来执行。支架历史的下一个目标是100%保证预防再狭窄。因 此，已提出将对理想药物和理想的优选生物可降解的支架的组合进行探索。在最初数天和 数周期间，主要借助于优选抗增殖剂、免疫抑制剂和/或消炎剂和其同样活性的衍生物/类 似物以及代谢物来实现细胞反应的抑止。活性剂和/或活性剂的组合在本文中以切合实际 的方式用于伤口愈合或其维持。球囊导管近来所经历的改进迄今主要与精确和安全地放置支架的能力相关。PCTA 作为独立的方法已广泛被取代。
但当使用PCTA时，也存在优于支架的优点，相当重要的原因是因此在执行治疗 后，生物体中决不存在外源物体作为后遗症(如再狭窄)的外加应力因素或引发剂。因此， 迄今仍与80年代后期进行的药物释放球囊导管的研究相关。因此，例如描述球囊导管的不同实施例，其中与环境直接接触的外表面具有开口， 在膨胀期间活性剂液体或溶解的活性剂在压力下通过这些开口向脉管壁施压(例如，描述 于 US 5，087，244、US 4，994，033、US 4，186745 中)。举例来说，EP 0 383 429 A揭示一种具有细小开口的球囊导管，在膨胀期间肝素 溶液通过这些细小开口释放到脉管壁上。数个缺点导致对狭窄的无外源物体治疗的取舍悬而未决，所述缺点如脉管壁中活 性剂的吸收较慢，对剂量失去控制，关于球囊材料存在问题等。无论是否具有聚合物基质， 类似于支架的具有活性剂的涂布球囊同样引起问题，一方面，接触时间短且因此从导管向 其环境的物质释放较少，且另一方面，在膨胀之前和膨胀期间将球囊上的涂层无损伤地送 到其目的地相当困难。就在最近，释放物质的球囊导管已变成支架的替代物(CardioNews Letter, 04-21-2006)。其涉及浸渍在太平洋紫杉醇和放射造影剂(radiocontrastmedium)的溶液 中的球囊导管，与未涂布的球囊导管相比，其在一年期临床研究中使再狭窄速率从40%降 低到9%。举例来说，W0 2004 28582 A1中揭示所述球囊导管。虽然这些最初结果似乎很 有前景，但所述治疗的典型问题尚未克服。虽然通过涂布造影剂来实现光学分辨在任何情况下都是有利的，但执行PTCA后 在作用位点处有效释放和溶解的活性剂的量仍视个体而定且不受控制，这是因为将球囊导 管引入从腹股沟开始直到心脏的血流中后，有难以估量的部分的涂层脱落。另外，在球囊膨 胀期间，也有其它部分的涂层脱落且被血流从表面带走。因此，涂覆在球囊导管上的活性剂 的浓度的一部分不能到达感染位点，而可简单地将其视为无效静脉内投药。丢失部分的量 无法进行控制且因此不能用于感染位点处的最佳提供。留在球囊导管上的活性剂必须足以 实现有前景的疗法，但不确定实际上有多少物质到达其靶点并被脉管壁吸收。因此，用所述球囊导管来替代无支架再狭窄治疗将产生新颖的有效且可控制的途 径。此外，导管球囊的常规浸涂或喷涂方法具有一个重大缺点，即永远不能确定实际 上有多少物质被涂覆到球囊表面上，其基本上导致明显的药物过量。此外，在事务监管中且 为获得销售许可，提供可精确确定物质量的明确球囊涂层变得尤为重要。在涂布溶液中浸 渍球囊导管数次或将球囊暴露在涂布溶液的喷雾流或喷雾薄雾中的常规方法无法产生可 重现的结果，因此不可能涂覆确定的物质量。

发明内容
本发明的目标在于提供一种球囊导管涂布方法，其中可精确地确定所涂覆涂层的 量，并因此确定所涂覆物质的量。本发明的另一个目标在于提供一种释放物质的球囊导管和其它在生物体中短期 使用的医学装置，所述装置确保在短期暴露期间物质受控地且最佳地转移到脉管壁上且进 入其中以诱导积极治愈过程。
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因此，一方面，必须确保活性剂在其到达靶位点的途中不被体液从医学装置上冲 掉或在膨胀时最迟破碎，且因此不确定或不充足的物质量到达靶。另一方面，极其有限的暴 露时间必须足以将确定剂量的物质从导管转移到脉管壁上或进入其中。本发明的独立权利要求的教示实现这一目标。本发明的其它有利的实施例由从属 权利要求、说明书和实例产生。根据本发明，通过用确定量的药理学活性剂涂布球囊导管的特定球囊导管涂布方 法来实现所述目标，其中所述涂布方法使用具有体积测量系统的涂布装置，所述体积测量 系统借助于释放装置将可测量的量的涂布溶液特定释放到球囊导管的表面上。对于体积测量系统，可使用任何能够提供所测量的量的涂布溶液或能够测量或显 示所释放的涂布溶液的量的装置。最简单的体积测量系统是显示器(gamut)、带刻度的移液 管、带刻度的滴定管、带刻度的容器、带刻度的空腔以及泵、阀门、注射器或其它能够提供、 传送或释放所测量的量的涂布溶或测量和/或显示所释放的涂布溶液的量。因此，体积测 量系统用于测定或测量从释放装置转移到球囊导管表面的涂布溶液的量，且因此用于测定 或测量物质的量。涂布溶液含有至少一种药理学活性剂以及至少一种转运剂(transportagent)、 柠檬酸酯、造影剂、聚合物、多糖、肽、核苷酸、油、脂肪、蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、水凝胶、盐、溶 剂、药理学上可接受的佐剂或上述物质的混合物。本文中详细描述涂布溶液的可能的成分。然而，涂布装置的关键组件是释放装置，所述释放装置可以喷嘴、多个喷嘴、线、线 网、纺织品片、皮革条、海绵、球、注射器、针、插管或毛细管形式实现。根据释放装置的实施 例，得出一些可修改的涂布方法，这些方法都基于以下原理将可测量或预定的物质量转 移到球囊导管的表面上，从而产生具有确定的物质浓度或量的涂层并以小偏差提供可重现 涂层，而常规浸渍法或喷涂法无法做到这一点。为区分各方法，本文中使用某些术语，如喷 射法(squirting method)、移液法(pipetting method)、毛细管法、折叠式喷涂法(fold spray method)(drag method)、线去(thread drag method)或滚@夕去(roll method)，这些方法是本发明的优选实施例。根据本发明的方法与根据本发明的装置都是通过使用球作为释放装置而产生。相 应的方法在本文中称为滚涂法，且相应的装置具有球，所述球具有向其中引入涂布溶液的 引导管(lead)。借助于控制，优选光控制，使球与导管球囊的表面接触。通过阀门或由于球 囊表面对球的压力，涂布溶液从空腔或体积测量系统中流出并流到球上。球在导管球囊的 表面上滚动，且因此驱动导管球囊的表面，其中添加到球上的涂布溶液被从球转移到导管 球囊的表面。借助于所述装置和使用这种滚涂法，可完全或仅部分地涂布呈放气或充气状态的 导管球囊。举例来说，可特定地驱动导管球囊并在其充气或部分充气状态下在加宽的折叠 区域中进行涂布，其中涂层在放气后仍位于折叠上(即，折叠起来)，因此可获得折叠的特 定涂层。为避免球损坏球囊或球囊物质，这一物质优选为类似橡胶的，例如天然橡胶或其它 聚合物。下文中详细地提及其它优选涂布方法。本发明特定涉及具有物质释放涂层的经涂布的导管球囊。对于导管球囊，可使用常规导管球囊、分支球囊以及折叠球囊或特殊球囊。
术语导管球囊或常规导管球囊是指所述通常用于借助于膨胀来放置支架的可膨 胀导管球囊。此外，其也是指用于支架放置的不可膨胀的导管球囊，所述球囊适合自展开支 架且支架上携带可去除的包装纸以避免支架提前展开。然而，如在用于自展开支架的不可膨胀的导管球囊中，具有包装纸的可展开且可 再压缩的导管球囊通常在无支架的情况下使用以保护导管球囊上的涂层免于提前去除。分叉球囊是指用于治疗脉管、尤其血管分叉的导管球囊。所述球囊可具有两个臂 或由两个联合的球囊或两个分开的球囊组成，所述臂或球囊同时或相继地用于治疗脉管分 叉，或用于在脉管分叉中或在脉管分叉紧邻处放置一个或两个支架。折叠球囊是指如在(例如)EP1189553BU EP 0519063BU WO 03/059430A1 及 TO 94/23787A1中所述的球囊，其在球囊的压缩状态下具有“折叠”，当展开球囊时，所述“折叠” 至少部分地张开。特殊球囊是指具有在展开期间或施压时允许液体和溶液穿过的小孔、尤其微 孔的球囊。EP 383 429 A中揭示所述具有微孔的球囊。此外，术语特殊球囊也是指TO 02/043796A2中描述的具有特别设计的具微针表面的球囊，或是指WO 03/026718A1中揭示 的具有用于包埋活性剂(含或不含载体物质)的微米级未加工表面或纳米级未加工表面的
导管球囊。术语球囊或导管球囊基本上是指每种可展开且可再压缩以及临时可充气的医学 装置，其通常与导管一起使用。根据本发明的经涂布的球囊可在无支架的情况下使用或与卷曲支架一起使用。其 用途不限于狭窄脉管的初始治疗，而且其也尤其适用于成功对抗发生的再狭窄(例如，支 架内再狭窄(in-stent-restenosis)和复发性再闭塞。导管球囊可由当前材料、尤其如下文进一步描述的聚合物且具体来说聚酰胺组 成，所述材料例如PA 12、聚酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚醚等。同样，支架也可由当前材料组成，例如医学不锈钢、钛、铬、钒、钨、钼、金、镍钛合金 (Nitinol)、镁、铁、上述金属的合金，以及聚合物材料，例如壳聚糖、类肝素(h印arane)、聚 羟基丁酸酯(PHB)、聚甘油酯、聚交酯和上述材料的共聚物。根据本发明的经涂布的导管球囊优选在无连接支架的情况下使用，但也有可能与 卷曲支架一起使用。如果除经涂布的球囊以外，还使用连接的卷曲支架，那么所述支架可为 裸露的或同样经涂布，其中支架可具有不同于导管球囊的涂层的涂层以及不同活性剂。术语涂层不仅应包括导管球囊表面的涂层，而且应包括在球囊材料上、球囊材料 之间或球囊材料内的折叠、空腔、小孔、微针或其它可填充空间的填充物或涂层。涂层可以一个或一个以上步骤进行涂覆，具有一个或一个以上的层，由一种 材料或不同活性剂的组合物组成，且含有优选一种或一种以上活性剂。对于活性剂 或活性剂的组合，消炎物质、细胞抑制物质、细胞毒性物质、抗增殖物质、抗微管物质 (anti-microtubuli substance)、抗血管生成物质、抗再狭窄物质、抗真菌物质、抗赘 生物质、抗迁移物质(antimigrative substance)、非血栓形成物质(athrombogenic substance)或抗血栓形成物质(antithrombogenic substance)都是合适的。对于其它消炎物质、细胞抑制物质、细胞毒性物质、抗增殖物质、抗微管物质、抗血 管生成物质、抗再狭窄物质、抗真菌物质、抗赘生物质、抗迁移物质、非血栓形成物质或抗血栓形成物质，优选可使用血管扩张剂、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、生 长抑素(somatostatin)、他克莫司(tacrolimus)、罗红霉素(roxithromycin)、都奈霉素 (dunaimycin)、子囊霉素(ascomycin)、巴佛洛霉素(bafilomycin)> 红霉素 (erythromycin)、美迪力口霉素(midecamycin)、交沙霉素(josamycin)、考卡安霉素 (concanamycin)、克拉霄素(clarithromycin)、醋竹桃霄素(tro 1 eandomycin)、多叶霄素 (folimycin)、胃 5 @ tl (cerivastatin)、 & tT (simvastatin)、洛 ^ tT (lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、长春花碱 (vinblastine)> 长春新碱(vincristine)> 长春地辛(vindesine)、长春瑞宾 (vinorelbine)、依托泊昔(etoposide)、替尼泊昔(teniposide)、尼莫司汀(nimustine)、 卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、4_羟基环 憐酉先月安(4_hydroxycyclophosphamide)、雌莫司 t丁 (estramustine)、美法仓(melphalan) > 异环磷酰胺(ifosfamide)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯达 莫司汀(bendamustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、白消安(busulfan)、丙卡巴胼 (procarbazine) > ffiJ^ffjl (treosulfan)(temozolomide)(thiotepa) >
柔红霉素(daunorubicin)、多表比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、表柔比星 (epirubicin)、米托惠酉昆(mitoxantrone)、伊达比星(idarubicin)、博莱霄素 (bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、放线菌素 D (dactinomycin)、甲氨喋呤 (methotrexate)(fludarabine)-—S^Slik (fludarabine-5‘
-dihydrogenephosphate)、克拉屈滨(cladribine)、！^基口票吟(mercaptopurine)、硫鸟口票 呤(thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(f luorouracil)、吉西他滨 (gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、多西他滨(docetaxel)、卡钼(carboplatin)、 顺钼(cisplatin)、奥克赛钼(oxaliplatin)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康 (irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、轻基脲(hydroxycarbamide)、米替福新 (miltefosine)、喷司他汀(pentostatin)、阿地白介素(aldesleukin)、维 A酸 (tretinoin)、天冬酉先胺酶(asparaginase)、培门冬酶(pegaspargase)、阿那曲唑 (anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、福美司坦(formestane)、氨 鲁米特(aminoglutethimide)、阿霉素(adriamycin)、阿奇霉素(azithromycin)、螺方宠霉素 (spiramycin)、千金藤碱(c印harantin)、8_ a -麦角灵(8_ a-ergoline)、二甲基麦角灵 (dimethylergoline)、田麦角碱(agroclavin)、1-烯丙基麦角乙脲(1-allylisurid)、1-烯 丙基特麦角脲(1-allyltergurid)、溴麦角脲(bromergurid)、溴隐亭(bromocriptin) ((5' a)-2-溴-12'-羟基-2' -(1-甲基乙基)_5' -(2-甲基丙基)-麦角胺-3'， 6'，18-三酮)、野麦角碱(elymoclavin)、麦角克碱(ergocristin) ((5' -a )-12'-羟 基-2' -(1-甲基乙基)_5' _(苯基甲基)_麦角胺-3'，6'，18-三酮)、麦角异克碱 (ergocristinin)、麦角柯宁碱(ergocornin) ((5' -a )-12'-羟基-2'，5'-双(1_ 甲 基乙基)_麦角胺-3'，6'，18-三酮)、麦角异柯宁碱(ergocorninin)、麦角隐亭 (ergocryptin) ((5' a)-12'-羟基 _2 ‘ _(1_ 甲基乙基)_5' _(2_ 甲基丙基)-麦角 胺-3' ,6'，18-三酮(9CI))、麦角隐宁(ergocryptinin)、麦角新碱(ergometrin)、麦角诺 文(ergonovin)(麦角巴辛(ergobasin)，INN 麦角新碱、(8 0 (S))-9，10-二脱氢-N-(2-羟基-1-甲基乙基)_6_甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、麦角生碱(ergosin)、麦角异生碱 (ergosinin)、麦角异新碱(ergotmetrinin)、麦角胺(ergotamin) ((5 ‘ -a )-12 ‘-轻 基-2'-甲基-5' _(苯基甲基)_麦角胺-3'，6'，18_三酮(9CI))、麦角异胺 (ergotaminin)、麦角缬碱(ergovalin) ((5' a )-12'-羟基 _2'-甲基-5' -(1-甲基 乙基)_麦角胺-3'，6'，18-三酮)、麦角腈(lergotril)、麦角乙脲(lisurid) (CAS编号 18016-80-3，3-(9，10- 二脱氢-6-甲基麦角灵-8 a -基)-1，1- 二乙基脲)、麦角醇 (lysergol)、麦角酸(lysergic acid) (D_ 麦角酸)、麦角酉先胺(lysergic acid amide) (LSA，D-麦角酰胺)、麦角酰二乙胺(lysergic acid diethylamide) (LSD, D_ 麦角酰二乙 胺，INN:麦角酰胺、(8 -9，10-二脱氢-N，N-二乙基-6-甲基-麦角灵_8_甲酰胺)、异 麦角酸(isolysergic acid) (D_异麦角酸)、异麦角酰胺(isolysergic acid amide) (D_异 麦角酰胺)、异麦角酰二乙胺(isolysergic aciddiethylamide) (D_异麦角酰二乙胺)、美 舒麦角(mesulergin)、甲麦角林(metergolin)、甲麦角新碱(methergin) (INN:甲基麦角新 碱(methylergometrin)，(8 0 (S))_9，10-二脱氢-N-(l_(羟基甲基)丙基)_6_ 甲基-麦 角灵-8-甲酰胺)、甲基麦角新碱、美西麦角(methysergid) (INN:美西麦角，(80)_9， 10-二脱氢-N-(l-(羟基甲基)丙基)-1，6_ 二甲基-麦角灵-8-甲酰胺)、硫丙麦角林 (pergolid) ((8^)-8-((甲硫基)甲基)_6_丙基-麦角灵)、丙麦角脲(protergurid)和 特麦角脲(tergurid)、塞来昔布(celecoxip)、沙利度胺(thalidomid)、法舒地尔 (fasudil )、环孢素(ciclosporin)、smc 增殖抑制剂 _2w、埃坡霉素(印othilone) A 和 B、 米托蒽醌(mitoxantrone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯 (mycophenolatmofetil)、c-myc-反义分子、b-myc-反义分子、样木酸(betulinic acid)、 喜树碱(camptothecin)、PI_88(硫酸寡糖)、促黑素细胞激素(a-MSH)、活化蛋白质C、 IL1-0-抑制剂、胸腺素a-1、富马酸和其酯、卡泊三醇(calcipotriol)、他卡西醇 (tacalcitol)、拉帕醇(lapachol)、拉帕酮(0-lapachone)、鬼臼毒素 (podophyllotoxin)、桦木醇(betulin)、鬼臼酸 2-乙酰胼、莫拉司亭(molgramostim) (rhuGM-CSF)、聚乙二醇化干扰素a-2b、来格司亭(lanograstim) (r-HuG-CSF)、非格司亭 (filgrastim)、聚乙二醇(macrogol)、达卡巴嗪(dacarbazin)、巴利昔单抗 (basiliximab)、达利珠单抗(daclizumab)、选择蛋白(selectin)(细胞因子拮抗剂)、CETP 抑制剂、钙粘附蛋白(cadherine)、细胞分裂素抑制剂、C0X-2抑制剂、NFkB、血管抑肽、环丙 沙星(ciprofloxacin)、喜树碱、氟巴拉司汀(fluroblastin)、抑制肌细胞增殖的单克隆抗 体、bTOF拮抗剂、丙丁酚(probucol)、前列腺素、1，11_二甲氧基卡西-6-酮、1-羟基-11-甲 氧基卡西-6-酮、斯考普莱叮(scopolectin)、秋水仙素(colchicine)、N0供体(诸如季戊 四醇四硝酸酯和斯得酮亚胺(syndnoeimine))、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、 MMJ^MM (staurosporine) > 3 _ 二酉享-estradiol) > a _ 二酉享(a -estradiol) > 雌三醇(estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、甲 轻孕酮(medroxyprogesterone)、环戊丙酸雌二酉享(estradiol cypionate)、苯甲酸雌二酉享 (estradiol benzoate)、曲尼司特(tranilast)、尾叶香茶菜丙素(kamebakaurin)禾口其它 应用于癌症疗法中的类萜(terpenoid)、维拉帕米(verapamil)、酪氨酸激酶抑制剂(替伏 汀(tyrphostine))、环孢素(cyclosporine) A和B、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和其衍生 物(诸如6-a-羟基-太平洋紫杉醇)、浆果赤霉素(baccatin)、克癌易(taxotere)、合成产生的二氧化三碳大环寡聚物(MCS)和其衍生物以及从天然来源获得的这类物质、莫非布 宗(mofebutazone)、阿西美辛(acemetacin)、双氯芬酸(diclofenac)、氯那唑酸 (lonazolac)、氨苯讽(dapsone)、邻卡巴芬乙酸(o-carbamoylphenoxyacetic acid)、利多 卡因(lidocaine)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康 (piroxicam)、美侬西康(me 1 oxicam)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、青霉胺 (penicillamine)、特姆司汀(tumstatin)、阿瓦司汀(avastin)、D-24851、SC-58125、羟氯 (hydroxychloroquine)、金i若芬(auranofin)、金@丁二I内(sodium aurothiomalate) > 奥沙西罗(oxac印rol)、塞来昔布(celecoxib), 谷甾醇(3-sitosterin)、腺苷蛋氨酸 (ademetionine) > 胃 # + _ (myrtecaine) > M ^ ^ W (polidocanol) > i若 # 胃月安 (nonivamide)、左薄荷脑(levomenthol)、苯佐卡因(benzocaine)、七叶阜苷(aescin)、攻 瑰树碱(ellipticine)、D_24851(Calbiochem)、秋水仙酰胺(colcemid)、细胞分裂抑素 (cytochalasin)A-E、印达诺因(indanocine)、诺考达唑(nocodazole)、S 100 蛋白质、杆菌 肽(bacitracin)、玻连蛋白(vitronectin)受体拮抗剂、氮卓司汀(azelastine)、胍基环化 酶刺激剂、金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的组织抑制剂、游离核酸、并入病毒递质中的核 酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原活化剂抑制剂-1、纤溶酶原活化剂抑制剂_2、反义寡核苷酸、 VEGF抑制剂、IGF-1、来自抗生素族群的活性剂(诸如头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林 (cefazolin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢替辛(cefotixin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大 霉素(gentamycin))、青霉素(penicillin)(诸如双氯青霉素(dicloxacillin)、苯唑青霉 素(oxacillin))、磺酰胺、甲硝唑(metronidazol)、抗血栓形成物质(诸如阿加曲班 (argatroban))、阿司匹林(aspirin)、阿昔单抗(abciximab)、合成抗凝血酶、比伐卢定 (bivalirudin)、香豆定(Coumadin)、依诺肝素(enoxaparin)、脱硫和N-再乙酰化的肝素、 组织型纤溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、白细胞介素抑制 剂、肝素、水蛭素(hirudin)、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白(protamine)、2-甲基噻唑烷_2， 4_二甲酸钠盐、尿激酶原、链激酶、华法林(warfarin)、尿激酶、血管扩张剂(诸如双嘧达莫 (dipyramidole)、曲匹地尔(trapidil)、硝普盐(nitroprusside))、PDGF 拮抗剂(诸如三 唑并嘧啶和色拉明(seramin))、ACE抑制剂(诸如卡托普利(captopril)、西拉普利 (cilazapril)、赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、洛沙坦(losartan))、硫蛋 白酶抑制齐U、前列环素(prostacyclin)、伐哌前列素(vapiprost)、干扰素(interferon) a、0和Y、组胺拮抗剂、血清素阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂(诸如P65、 NF-kB或Bcl-xL反义寡核苷酸)、常山酮(halofuginone)、硝苯地平(nifedipine)、生育酚 (tocopherol)、维生素(vitamin)BU B2、B6 和 B12、叶酸、曲尼司特(tranilast)、吗多明 (molsidomine)、茶多酚(tea polyphenol)、没食子酸表儿茶素(印icatechingallate)、没 食子酸表焙儿茶素(印igallocatechin gallate)、乳香酸(Boswellicacid)和其衍生物、 来氟米特(leflunomide)、阿那白滞素(anakinra)、依那西普(etanerc印t)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、依托泊苷(etoposide)、双氯青霉素、四环素(tetracycline)、曲安西龙 (triamcinolone)、突变霉素(mutamycin)、普鲁卡因胺(procainamid)、D24851、SC-58125、 视黄酸(retinoicacid)、奎尼定(quinidine)、丙 口比胺(disopyramide)、氟卡尼 (flecainide)、普罗帕酮(propafenone)、索他洛尔(sotalol)、胺碘酮(amidorone)、天然 类固醇和合成制备的类固醇(诸如落地生根毒素(bry0phyllin)A、引托二醇(inotodiol)、马奎罗德(maquirosid) A、格哈诺德(ghalakinosid)、曼索宁(mansonin)、斯屈洛德 (streblosid)、氢化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松 (dexamethasone))、非类固醇物质(NSAIDS)(诸如非诺洛芬(fenoprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、苯基 丁氮酮 (phenylbutazone))和其它抗病毒剂(诸如阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦 (ganciclovir)和齐多夫定(zidovudine))、抗霉菌素(诸如克霉唑(clotrimazole)、氟胞 嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑 (miconazole)、制霉菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine))、抗原虫药剂(诸如氯喹 (chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、奎宁(quinine))，此外天然类萜，诸如七叶树科秦 皮甲素(hippocaesculin)、玉蓝精醇-C21-当归酸酯(barringtogenol-C21_angelate)、 14-脱氢阿格斯踏秦(14-dehydroagrostistachin)、阿格斯克因(agroskerin)、阿格斯踏 秦(agrostistachin)、17-羟基阿格斯踏秦(17-hydroxyagrostistachin)、卵 二醇脂 (ovatodiolid)、4，7-氧基环防风草酸(4，7-oxycycloanisomelic acid)、类亚马逊巴香草 (baccharinoid)Bl、B2、B3 和 B7、土贝母皂试(tubeimoside)、鸦胆醇(bruceanol) A、B 和 C、 鸦胆亭甙(bruceantinoside) C、鸦胆子甙(yadanzioside) N和P、异脱氧地胆草素 (isodeoxyelephantopin)、白花地胆草内酉旨(tomenphantopin)A 禾口 B、姜花素(coronarin) 八、8、(和0、熊果酸(ursolic acid)、海普酸(hyptatic acid)A、何帕二醇(zeorin)、异鸢 尾酸(iso-iridogermanal)、变叶美登木醇(maytenfoliol)、香茶菜宁(effusantin A)、香 茶菜素(excisanin)A禾口 B、长管贝壳杉素(longikaurin) B、黄花香茶菜素(sculponeatin) C、卡美巴宁(kamebaunin)、留卡美宁(leukamenin ) A和B、13，18-脱氢_6_ a -异戊烯酰基 氧基查巴因(13,18_dehydro_6_ a -senecioyloxychaparrin)、美HI3红豆杉(taxamairin) A 和B、莱吉尼醇(regenilol)、雷公藤甲素(triptolide)、此外加拿大麻甙(cymarin)、毒毛 旋花试元(apocymarin)、乌究铃酸(aristolochic acid)、安诺普因(anopterin)、轻基安 诺普因(hydroxyanopterin)、白头翁素(anemonin)、原白头翁素(protoanemonin)、黄连素 (berberine)、氯化车禾丨J 布因(cheliburinchloride)、西西毒素(cictoxin)、青藤碱 (sinococuline)、漠布莱司汀(bombrestatin)A 禾口 B、柏双黄丽(cudraisoflavone)A、姜黄 素(curcumin)、二氧两面针碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱(nitidine chloride)、 12-0-羟基孕甾二烯-3，20-二酮、银杏酚(bilobol)、白果酚(ginkgol)、白果酸 (ginkgolicacid)、土木香灵(helenalin)、大尾摇碱(indicine)、大尾摇碱 _N_ 氧化物 (indicine-N-oxide)、毛果天芥菜碱(lasiocarpine)、桦褐孑L菌醇(inotodiol)、葡萄糖试 la(glycoside la)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、爵床素(justicidin)A 禾口 B、拉莱亭 (larreatin)、金属特因(malloterin)、金属托氯曼酚(mallotochromanol)、异 丁酰基 (isobutyrylmallotochromanol)、马奎罗试(maquiroside)A、地钱素(marchantin)A、美登 素(maytansine)、禾丨J 禾斗瑞辛(lycoridicin)、石蒜西定(margetine)、7jC 鬼蕉碱 (pancratistatin)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧黄心树宁碱(oxoushinsunine)、马兜铃内 酰胺-All (aristolactam-AII)、双小白菊内酯(bisparthenolidine)、北五加皮甙 (periplocosideM、加拉基诺苷(ghalakinoside)、熊果酸(ursolic acid)、脱氧鳞精素 (deoxypsorospermin)、心理霉素(psychorubin)、蓖麻毒素(ricin)A、血根喊 (sanguinarine)、漫无无小麦酸(manwu wheat acid)、 甲基叶含珍珠梅试(methylsorbifolin)、芸香色烯(sphatheliachromen)、百金菊叶绿素(stizophyllin)、曼 索宁(mansonine)、鹊肾树甙(strebloside)、阿卡吉因(akagerine)、二氢乌撒巴辛 (dihydrousambarensine)、轻基乌撒巴林(hydroxyusambarine)、石鼠素戊胺 (strychnopentamine)、石鼠素叶绿素(strychnophy 11 ine)、乌撒巴林(usambarine)、乌撒 巴辛(usambarensine)、黄连素(berberine)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧黄心树宁碱 (oxoushinsunine)、西J卷香素(daphnoretin)、落叶丰公月旨素(lariciresinol)、甲氧基落叶 丰公月旨素(methoxylariciresinol)、丁香月旨素(syringaresinol)、伞形花内酉旨 (umbelliferon)、阿夫罗摩辛(afromoson)、乙酰基维明酮(acetylvismione)B、去乙酰基 维明酮(desacetylvismioneM、维明酮(vismioneM和B以及诸如半胱氨酸等含硫氨基酸， 以及以上所提及的活性剂的盐、水合物、溶剂化物、对映异构体、外消旋体、对映异构混合 物、非对映异构混合物、代谢物、前药和混合物。可使用基本上任何活性剂以及活性剂的组合，然而其中优选太平洋紫杉醇和太平 洋紫杉醇衍生物、紫杉烷、多烯紫杉醇(doc6taxel)以及雷帕霉(pimecrolimus)、依维莫司 (everolimus)、左他莫司(zotarolimus)、他克莫司(tacrolimus)、法舒地尔和埃坡霉素， 且尤其优选太平洋紫杉醇和雷帕霉素。已知太平洋紫杉醇的商标名称是紫杉醇(Taxol ),且化学名称为 [2aR-[2a，4，4a，6，9(R*，S*)，11，12，12a，12b]]-(苯甲酰氨基)_ 羟基苯甲酰丙酸 (hydroxybenzolpropionic acid) -6，12b_双-(乙酰氧基)_12_ (苯甲酰氧基)_2a，3,4,4a, 5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚 甲基-1H-环癸[3,4]苯并[1,2-b]乙氧-9-基-酯。雷帕霉素也称为雷帕鸣(Rapamim)，或国际非专利名称(INN)西罗莫司，以及 IUPAC 名称[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*， 19S*，26aR*]]-5，，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a_ 十六-氢 _5，19-二 羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环已基)-1_甲基乙烯基]-14，16- 二甲氧基-4，10，12， 18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，l_c] [1，4]_氧氮杂环-二十三 ji-l，7，20，21(4H，23H)-四酮一水化物。前药是指药理学活性化合物的初期阶段，其在生理条件下变成活性化合物。活性剂或活性剂的组合优选在短期植入物的有限暴露时间期间借助于转运剂或 伴随其自身的转运介体以足够浓度到达其靶位点。如已提及，现有技术的实施例的主要问题在于在膨胀时间最长1分钟且可能在某 个暂停后数次重复膨胀且优选最长45秒且尤其优选最长30秒的情况下，将足够的物质量 转移到狭窄或再狭窄或血栓形成的脉管部分上，以致在无支架放置的膨胀中也阻碍脉管部 分的再狭窄或再闭塞。因为随着暴露时间(即膨胀时间)增长，心脏病发作的风险也增加， 所以仅留出一段较短的时间将物质转移到脉管壁上或转移到脉管壁中。此外，在无支架的 “生物支架放置”中，重复展开和再压缩导管球囊以临时确保至少微量血流也很关键，这是 因为在导管球囊的首次展开期间大部分活性剂已被释放且其它膨胀无法再促进将大量物 质转移到脉管壁上。因此，需要在相对较短时间内以受控方式将相对较高的量的物质转移到脉管壁上 和/或转移到脉管壁中的特殊涂层。
转运介体为增加物质转移，优选使用所谓的转运介体或转运加速剂，然而，这些转运介体或 加速剂可为活性剂本身。特别关注根据本发明的实施例，其含有低分子化合物作为加速或促进将活性剂吸 收到脉管壁中的转运介体，以致本发明活性剂或活性剂的组合可在短暴露时间期间以受控 方式和预定剂量通过细胞膜转运到细胞溶质中。本文中，转运加速剂也可充当载体。可能有以下数种选项在活性剂与载体之间已 存在键联且所述键联在进入细胞后裂解，或在穿过膜时在膜外部形成键联且所述键联此后 会再次裂解，或载体与活性剂形成一个实体，这个实体在细胞溶质中也继续存在，但不会负 面影响活性剂的效力。这些性质如下显示物质直接与细胞膜的脂质双层、与细胞膜上的受体相互作用 或经由充当载体或通道(离子泵)的膜转运蛋白进入细胞溶质，在所述膜转运蛋白中其改 变膜电位且因此改变细胞膜渗透性。因此，促进或加速将活性剂吸收到细胞中。基本上，物质通过膜扩散到细胞中的能力直接与物质大小相对应。较小分子比较 大分子容易穿过。具有较少数目的氢桥键的分子相应地也比急于形成氢桥的分子更快扩 散。分子的极性也很重要。考虑到这些事实，可使用许多合成、半合成和天然物质以使得最 佳出现活性剂进入的方式改变细胞膜的渗透性。例如，所述适用的化合物为血管扩张剂，包含如激肽的内源性物质，所述激肽例如 缓激肽、胰激肽、组胺和从L-精氨酸释放血管扩张活性NO的NO合酶。草本起源的物质如 可证实的血管扩张银杏(Gingko biloba)提取物、DMS0、氧杂蒽酮、类黄酮、类萜、草本和动 物着色剂、食用染料。N0供体例如为季戊四醇四硝酸酯(pentaerythrityl tetranitrate, PETN)，造影剂和造影剂类似物同样属于这一类别。因此，存在两种支持将一种或一种以上活性剂转运到细胞中的可能性，所述可能 性也可联合1.转运加速剂或介体使得物质即时转移到细胞中受医学装置的暴露时间限制。2.在去除医学装置后，转运加速剂或介体与活性剂和可能的粘附支撑载体(或储 槽)组合粘附于细胞壁上。因此，活性剂扩散到细胞中有所延迟且剂量受控。转运介体、活性剂或活性剂的组合以及可能的基质可以粘附方式和/或共价方式 涂覆在医学装置上，其部分或完全涵盖1.转运介体和活性剂以粘附方式和/或以共价方式粘附在医学装置上或粘附在 以粘附方式或共价方式涂覆的基质上。2.转运介体和活性剂共价连接且以粘附方式粘附在医学装置上或粘附在以粘附 方式或共价方式涂覆在医学装置上的基质上。3.转运介体和活性剂共价连接且以共价方式粘附在医学装置上或粘附在以粘附 方式或共价方式涂覆在医学装置上的基质上。在许多情况下，所提及物质的效应不限于转运性质，而且其另外显示积极的有益 效应。举例来说，细胞自身产生的N0不仅具有血管扩张性，而且具有抗增殖性质。因此，所 有N0供体都同时是抗增殖剂和血管扩张剂。本文中，消炎物质以及抗血栓形成物质可与其它抗增殖物质、细胞毒性物质和细
13胞抑制物质组合用于增强或补充辅助效用。与一氧化氮类似的是一氧化碳。在本发明的一个实施例中，CO或NO或CO和NO的 混合物从导管球囊内部通过多个微米或纳米孔释放，并在膨胀期间支持导管球囊上的涂层 与球囊表面分开以及支持将位于球囊表面的涂层中的活性剂吸收到脉管壁中作为血管扩 张剂。球囊表面上优选存在含有一种或一种以上抵制或阻碍脉管再闭塞或再狭窄的活性剂 的聚合物涂层。下文进一步描述所述涂层的合适聚合物。根据本发明的另一个实施例使用导管球囊上以及(如果可用)视情况在未卷曲支 架上的涂层，其含有CO或N0或呈络合或化学结合形式的C0和N0。在所有实施例中，N0以 及C0和N0的组合与两种物质如何存在的性质无关。C0优选以络合形式提供，例如与血红蛋白、血红蛋白衍生物、血红蛋白类似物的 络合物或与金属或呈羰基金属化物(carbonyl metallate)形式的金属离子的络合物。 举例来说，N0可以以下形式提供与血红蛋白、血红蛋白衍生物、血红蛋白类似物的络合 物，以亚硝胺形式化学键结或以官能团-N2O2_形式化学键结，与金属和金属离子(例如 [Fe (H20) 5N0]2+)的络合物，或呈其它氮氧化物形式。血红蛋白衍生物是由血红蛋白通过化学修饰而产生的分子。血红蛋白类似物是在 氧络合(即充当氧传送系统)或一氧化碳方面显示血红蛋白特征以及显示天然血红蛋白的 生理学相容性的物质。这些标记为血红蛋白类似物的物质例如为如可从某些蚯蚓中分离并 充当氧传送系统的分子红细胞的细胞以及如全氟化碳乳液的合成氧载体。尤其优选的实施例包括使用血红蛋白胶体，所述血红蛋白胶体可例如通过从猪 中分离血红蛋白且使其与如乙二醛、羟基乙醛、戊二醛等二醛交联而获得。所述血红蛋白 衍生物的实例和其合成描述于W0 02/00229A和W002/00230A中。本文中，尤其提及W0 02/00230A的实施例1和2以及第14-16页和本说明书的实施例1_13以及第7_16页。然 后，可使所述血红蛋白衍生物富含C0和/或N0，并将其放置到导管球囊或另外支架的表面 上。可对生物稳定或生物可降解的聚合物进行涂覆，或与生物稳定或生物可降解的聚合物 一起进行涂覆。 此外，气体CO、NO、N20、N202或N203也可溶解于油中，或吸收在脂质体调配物中，或 以分散液或乳液形式给药。下文进一步详细描述适于充当涂布物质且适用于吸收N0和/ 或C0的所述油的实例。可进一步将这些含有呈络合形式、化学键结形式和/或包埋形式的C0和/或N0 的物质整合到位于导管球囊或支架(如果可用)的表面上或涂布导管球囊或支架或填充 微观结构或折叠的生物稳定或生物可降解的聚合物基质中，或将其涂覆在所述聚合物基质 上。如已解释，术语“涂布导管球囊的表面”还应包括填充球囊表面上或球囊材料中的可能 的折叠、微米或纳米结构、微米或纳米针或其它缺口或空腔。根据本发明的其它实施例使用合成C0或N0的酶或这些酶的活化剂、核苷酸序列 (例如编码这些酶且在并入细胞中时增强这些酶的表达的DNA和RNA)和/或分解C0或N0 的酶的抑制剂。另一个优选实施例是具有或不具有支架的导管球囊，其中合成N0的酶位于所述 导管球囊的表面上。所述酶可视情况包埋在生物稳定或生物可降解的合成、半合成或生物 聚合物的聚合物基质中，和/或涂覆在所述聚合物基质上，和/或涂有所述聚合层。
所述合成NO的酶优选是NO合酶。例如内皮NO合酶(NOS III)的NO合酶(N0S) 能够(例如)从氨基酸L-精氨酸中产生一氧化氮。因此，在另一个优选实施例中，将NO合酶与合适的氨基酸、尤其精氨酸一起提供 在植入物上。另外，优选与植入物一起提供合成N0的酶的相应活化剂。例如，活化剂可为士他 汀(statin)或谷氨酸。尤其优选的实施例在植入物上含有至少一种合成N0的酶，尤其N0 合酶。这至少一种合成N0的酶有利地包埋在聚合物基质中且尤其固定在聚合物基质上且 尤其共价地固定在其上，从而增强酶稳定性且使酶更难以降解。同时，还提供一种底物，例 如L-精氨酸，其可位于聚合物基质下方、聚合物基质中以及聚合物基质上。此外，有利地另 外提供一种酶的活化剂(例如士他汀或谷氨酸)，以致用于一氧化氮产生的完整机构位于 植入物表面上。例如，士他汀可为阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、罗素他汀、普伐他汀、氟 伐他汀和西立伐他汀。抑制N0降解或失活的物质可从临时短期植入物的表面上单独或伴随释放。这些 物质尤其是促进过氧化物阴离子(02_)降解或失活或抑制过氧化物阴离子形成的物质，例 如酶过氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶以及NADPH氧化酶的抑制剂和过氧化物歧化 酶或谷胱甘肽过氧化物酶的活化剂。优选地，使用过氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢 酶、过氧化物歧化酶活化剂、谷胱甘肽过氧化物酶活化剂和/或NADPH氧化酶抑制剂以及 N0、含N0化合物或合成N0的酶。尤其优选具有包括N0合酶、精氨酸、士他汀、谷氨酸和过 氧化物歧化酶活化剂或谷胱甘肽过氧化物酶活化剂的涂层的植入物。本发明的另一个优选实施例包括临时短期植入物，即具有或不具有卷曲支架的导 管球囊，其可经由遗传方法影响细胞、尤其内皮细胞和平滑肌细胞(SMC)的N0或C0动态平 衡。因此，将编码合成N0的酶或合成C0的酶的核苷酸序列或基因转运到涂布脉管内壁的细 胞、优选内皮细胞和平滑肌细胞中，所述合成N0的酶例如N0合酶，如NOS III ；所述合成C0 的酶例如血红素加氧酶、CO合酶(UPG III S 尿卟啉原III合酶)、例如1H-3-羟基-4-氧 代喹那啶_2，4-双加氧酶(QD0和MeQDO)的2，4-双加氧酶或酸还原型氧化酶。所述基因转移提供以下优点在发生或担心发生脉管缺陷处原位局部产生C0和/ 或N0。可将呈DNA或RNA、优选DNA形式的基因物质经由病毒(例如腺病毒或杆状病毒) 或以脂质体络合物形式转运到细胞中。举例来说，可将编码NOS III或血红素加氧酶(H0) 的基因包埋在PAH 9载体中，并以能够与亲脂性细胞膜融合的脂囊泡形式提供所述基因， 且因此将其转运到细胞中。在细胞内部，核内体将脂质体复合物(lipoplexe)转运到核中。 诱导性DNA并未被整合到细胞的染色体DNA中，而是在核中作为独立的所谓的游离质粒DNA 保留活性。以启动子形式排列的质粒DNA的区段起始酶、例如NOS III或血红素加氧酶的 合成，这然后将产生N0或C0。所述基因物质是提供在临时短期植入物的表面上且在导管球囊膨胀时接触吸收 所述基因物质且起始酶产生的相应细胞。因此，所产生的酶的相应底物也位于导管球囊或 支架的表面上的情况是更有利的。例如，底物可为胆绿素或L-精氨酸。此外，在导管球囊 或支架的表面上也可存在抑制N0或C0降解的其它物质。这些物质是前述过氧化物歧化酶 活化剂、谷胱甘肽过氧化物酶活化剂、NADPH氧化酶抑制剂或过氧化物歧化酶和/或谷胱甘肽过氧化物酶本身。此外，优选CO的形成或活化，或形成和/或释放也可由根据本发明的临时短期植 入物控制。如已解释，导管球囊可在其核心中含有单体CO以及NO或在其表面上含有呈络 合形式或化学键结形式的C0，其不具有或具有涂层，尤其生物可降解或生物稳定的聚合物涂层。CO可以气体、液体或固体形式提供。优选液体或固体。尤其以能够连续释放CO的 形式使用C0。所述用于连续CO释放的形式尤其包括一种或一种以上聚合物基质、脂质体调 配物、C0前体、微米调配物、纳米调配物、碳涂层或C0络合物。聚合物基质被视为将C0包埋或存储在例如肝素、壳聚糖或其衍生物的生物聚合 物中，所述聚合物呈合成或半合成聚合物形式，例如聚砜、聚丙烯酸酯等。脂质体调配物意指胶束构建系统，其中将C0存储在胶束中且以这种形式涂覆到 医学植入物上。C0前体指示能够释放或产生C0的化合物。C0前体是崩解成C0或在崩解期间释 放C0的化合物或作为在底物转化期间产生C0的酶的这些底物的化合物。尤其优选的C0 来源是C0络合物，例如由钌和铁制得的能够释放C0的络合物。具有C0的微米和纳米调配物是指含有C0的微米粒子和纳米粒子。根据本发明，医学短期植入物(具有或不具有支架的导管球囊)涂有至少一种前 述含C0的调配物。在根据本发明的所述涂布方法中，提供具有或不具有支架的导管球囊且其表面至 少部分地涂有C0和/或一种前述含C0的调配物。对于所述涂布，C0可以固体形式使用， 其中可采用相应冷却法使气体固化。然而，也有可能使用呈液体或气体形式的C0。举例来 说，本文中将呈液体或气体形式的C0并入微米或纳米胶囊中或包埋在脂质体调配物中。这 些微米或纳米胶囊可在溶解后释放C0。脂质体调配物逐渐降解，同时释放CO。此外，优选 其中并入C0的粉状物形式。此外，优选根据本发明的临时短期植入物同时释放N0和⑶，或增强N0和C0的释 放或产生。此外，优选除N0和/或C0以外或代替NO和CO化合物，特别从具有或不具有支 架的导管球囊中释放活化或刺激鸟苷酸环化酶(sGC)的神经递质。Fe离子、Zn离子和Ca 离子对鸟苷酸环化酶活性来说很重要且同样应通过临时短期植入物来提供。因此，如果医 学临时短期植入物释放至少一种鸟苷酸环化酶活化剂，例如铁离子、锌离子、钙离子、C0和 /或N0，那么其是优选实施例。作为实例，应提及在表面上包含血红素加氧酶(H0)或另一种C0构建酶的导管球 囊。H02表示血红素加氧酶的非诱导性形式且H01表示血红素加氧酶的诱导性形式。此外，优选连同例如血红素等合适底物一起提供血红素加氧酶(尤其H01)。血红 素加氧酶的活化剂也可代替底物或连同底物一起存在于涂层中、涂层下方和/或涂层上。 优选底物是血红素、胆绿素或胆红素，且可提及例如佛波醇酯或雷帕霉素作为活化剂。尤其 优选所述具有N0和/或C0以及太平洋紫杉醇或雷帕霉素的实施例。所有前述物质都优选包含在生物可降解或生物稳定的合成、半合成或生物聚合物 的聚合物基质中，涂有所述基质和/或涂覆在所述基质上。下文进一步提及所述基质的合 适聚合物。
根据本发明的临时短期植入物在导管球囊中或优选在导管球囊和可能存在的支 架的表面上包含聚合物基质(具有或不具有)和至少一种药理学活性剂，尤其消炎剂、细 胞抑制剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、抗微管剂、抗血管生成剂、抗再狭窄剂、抗真菌剂、抗赘生 剂、抗迁移剂、非血栓形成剂、抗血栓形成剂、以下物质中的至少一个a) CO、NO、CO 与 NO 的混合物；b) NO合酶，即合成NO的酶；c)L_ 精氨酸；d) 士他汀；e)谷氨酸；f)N0合酶的活化剂，即合成N0的酶的活化剂；g)过氧化物歧化酶和/或过氧化物歧化酶的活化剂；h)谷胱甘肽过氧化物酶和/或谷胱甘肽过氧化物酶的活化剂；i) NADPH氧化酶的抑制剂；j)编码N0合酶的DNA或RNA ；k)血红素加氧酶，即合成C0的酶；1)编码血红素加氧酶的DNA或RNA ；m)雷帕霉素；n)太平洋紫杉醇；o)血红素；P)胆绿素;q)佛波醇酯(phorbol ester)。优选以下组合a+g> a+h> a+I> a+d> a+e> a+f > a+m> a+q> a+n,b+d、b+e、b+d+e、b+f、b+f+g、b+f+h、b+f+i、b+c+d、b+c+e,d+j、e+j，k+m、k+n、k+q、k+b、1+m、1+n、1+q、k+o、l+o。根据本发明的医学临时短期植入物、尤其支架是用于预防或降低再狭窄，尤其支 架内再狭窄。临时短期植入物尤其适于治疗和预防由壁剪应力降低或伴随拉伸诱发的白细胞 粘附和迁出增加所引起的脉管疾病。所述过程通常发生在脉管分叉处。根据本发明的脉管 植入物可引起壁剪应力增加和平滑肌细胞(SMC)或脉管内皮的强化或活化，从而将血流中 所存在的血小板粘附和白细胞渗出减少或降低到生理量度。这预防发炎过程，并避免例如 慢性发炎性肠病(如最值得注意的是克罗恩氏病(Crohn' s disease))以及动脉粥样硬 化、狭窄或再狭窄。如先前所提及，这些物质大部分是直接或间接促进跨膜转运的低分子化合物。举 例来说，长期以来已知二甲亚砜(DMS0)为局部药物的载体物质。其在软膏、酊剂、凝胶剂等 中的作用在于其作为促进活性剂在皮肤或通常细胞膜中的吸收的转运介体的性质。此外， DMS0在低浓度时展示止痛和消炎作用，这是一种额外的积极效应。内皮细胞通过N0合酶的活化从L-精氨酸中产生一氧化氮(N0)，作为对脉管壁具有血管扩张效应的内源性释放的信号转导分子。因此，快速且特定释放NO或增加NO的生 物可用性的化合物同样可用作转运介体。因为NO不仅具有血管扩张性，而且展示抗增殖 和抗氧化作用，所以其尤其在再狭窄中具有额外抑制效应。此处，可提及含有甚至四个硝 基的季戊四醇四硝酸酯(PETN)、硝普盐、硝化甘油、胼苯哒嗪、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate, ISDN)、4_[5-氨基-3- (4-吡啶基)-1-吡唑基]-1-甲基哌啶、苯并二氧化呋咱、 苯并三氧化呋咱、S-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺(SNAP)、阿司匹林-NO供体酯、3-吗啉基 斯得酮亚胺(SIN-1)、8_ 溴-cGMP (8-BrcGMP)、8- (4-氯苯基硫基)-cGMP (pCPT-cGMP)、a， 3 -亚甲基ATP、S-亚硝基谷胱甘肽(GSN0)、单乙醇胺-烟酸酯、苯氧基烷基胺、其衍生物、 代谢物和类似物。例如，其它合适化合物为(Z)-l-(N，N- 二乙基氨基)二氮烯-1-鐵-1,2- 二醇钠(DEA-N0)
权利要求
一种柠檬酸酯与消炎活性剂、细胞抑制活性剂、细胞毒性活性剂、抗增殖活性剂、抗微管活性剂、抗血管生成活性剂、抗再狭窄活性剂、抗真菌活性剂、抗赘生活性剂、抗迁移活性剂、非血栓形成活性剂或抗血栓形成活性剂的用途，用于涂布导管球囊。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述柠檬酸酯是柠檬酸乙酰基三丁酯或柠 檬酸乙酰基三乙酯或具有以下通式
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述柠檬酸酯是属于由柠檬酸三乙酯、柠 檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯以及柠檬酸乙酰基三丁酯组成的族群的一员。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述消炎活性剂、细胞抑制活性剂、细胞毒 性活性剂、抗增殖活性剂、抗微管活性剂、抗血管生成活性剂、抗再狭窄活性剂、抗真菌活性 剂、抗赘生活性剂、抗迁移活性剂、非血栓形成活性剂或抗血栓形成活性剂的至少一个是太 平洋紫杉醇。
5.一种经涂布的导管球囊，其特征在于涂布有消炎活性剂、细胞抑制活性剂、细胞毒 性活性剂、抗增殖活性剂、抗微管活性剂、抗血管生成活性剂、抗再狭窄活性剂、抗真菌活性 剂、抗赘生活性剂、抗迁移活性剂、非血栓形成活性剂或抗血栓形成活性剂的至少一个与柠檬酸酯。
6.根据权利要求5所述的导管球囊，其特征在于所述柠檬酸酯是柠檬酸乙酰基三丁酯 或柠檬酸乙酰基三乙酯或具有以下通式
7.根据权利要求5所述的导管球囊，其特征在于所述柠檬酸酯是属于由柠檬酸三乙 酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯以及柠檬酸乙酰基三丁酯组成的族群的一员。
8.根据权利要求5所述的导管球囊，其特征在于所述消炎活性剂、细胞抑制活性剂、细 胞毒性活性剂、抗增殖活性剂、抗微管活性剂、抗血管生成活性剂、抗再狭窄活性剂、抗真菌 活性剂、抗赘生活性剂、抗迁移活性剂、非血栓形成活性剂或抗血栓形成活性剂的至少一个是太平洋紫杉醇。
全文摘要
一种经涂布的导管球囊，其特征在于涂布有消炎活性剂、细胞抑制活性剂、细胞毒性活性剂、抗增殖活性剂、抗微管活性剂、抗血管生成活性剂、抗再狭窄活性剂、抗真菌活性剂、抗赘生活性剂、抗迁移活性剂、非血栓形成活性剂或抗血栓形成活性剂的至少一个与柠檬酸酯。
文档编号A61L29/16GK101972492SQ20101053205
公开日2011年2月16日 申请日期2008年1月21日 优先权日2007年1月21日
发明者沃克尔·浮士德, 海茂特·薛柏, 罗兰·河瑞斯, 艾利克·霍夫曼, 迈可·霍夫曼, 阿明·冯·霍丝特 申请人:汉莫堤克股份有限公司