专利名称：抗老年痴呆疾病活性的毒扁豆碱衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及系列具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的天然产物毒扁豆碱的合成衍生物。 此外，本发明还涉及毒扁豆碱新的合成衍生物的制备方法及其在抗老年痴呆疾病药物开发 中的潜在应用价值。
背景技术：
老年痴呆疾病(Alzheimer，s disease,AD)是常发于老年期及老年前期的一种中 枢神经系统退行性疾病，其临床表现通常为患者认知能力下降、运动障碍、智力减退、性格 改变、精神病样行为等，随着病情的发展，患者最终将完全丧失生活能力直至死亡。近年来， 随着世界人口平均寿命的逐年增加和老龄化问题的日益显现，老年痴呆疾病率呈现出逐年 上升的趋势，目前全球老年痴呆疾病患者人数已达到MOO万人，我国患者占全球患者总数 的四分之一，其中60岁至80岁的老年人口中该疾病的发病率约为4%，80岁以上的老年 人的发病率则高达20% -40%，是继癌症，高血压，糖尿病之后导致老年人死亡的第四大疾 病。更为严峻的是，国际老年痴呆协会(ADI)的相关统计数据表明，虽然老年痴呆疾病患者 的平均生存时间仅为5. 5年，但该疾病却是治疗成本最高的疾病之一，专家预计2010年老 年痴呆疾病患者的全球性治疗成本将达6040亿美元，超过全球GDP的1 %。老年痴呆疾病已 成为严重影响人口健康水平和生活质量的重要社会问题之一 O^rice，D. L ；Sisodia, S. S ； Borchelt, D. R. Science,1998,282,1079 ；Anders, W. ；Martin, P. World Alzheimer Report 2010, Alzheimer' s Disease International (ADI)21 September 2010)。病理学研究表明，老年痴呆疾病的特征性变化为大脑皮层萎缩并伴有β -淀粉样 蛋白(Αβ)沉积、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles)、记忆性神经元数目减少 及老年斑(senile plaque)的形成，患者脑部乙酰胆碱酯(acetylcholine)的含量明显 降低是该疾病的重要指针(Selkoe, D. J. Science 1997,275,630 ；Roberson, M. ；Harrell, L. Brain Res. Rev. 1997，25，50)。近年来，随着科学家们对老年痴呆疾病发病机理研究的 深入，涌现出多种具有不同作用机制的抗老年痴呆药物，但迄今为止，通过抑制乙酰胆碱酯 酶(acetylcholinesterase，AChE)活性来控制病情仍然是治疗老年痴呆疾病最成功的方 法(Yu, Q. ；Holloway, H. W. ；Flippen-Anderson, J. L. ；Hoffman, B. ；Brossi, Α. ；Greig, N. H. J. Med. Chem. 2001，44，4062)，而开发并经济有效地合成新的作用于AChE的抗老年痴 呆药物也一直是该研究领域最重要的研究方向之一。对具有生理活性的天然产物进行结构改造，是寻找高选择性和高活性的药物候选 物的有效、便捷的途径。从西非洲Wiysostigma venenosum的种子中分离得到的天然产物 毒扁豆碱(physostigmine)因其显著的抗AchE活性在临床上作为乙酰胆碱酯酶抑制药物 而广泛使用(Greig, N. H. ；Pei, X. -F. ；Soncrant, Τ. T. ；Ingram, D. K. ；Brossi, A. Med. Res. Rev. 1995，15，3)。近年来，药物学家发现毒扁豆碱对老年痴呆疾病具有较好的疗效(Greig， N. H. et al. J. Med. Chem. 2005，48，986)，但作用时间短、生物利用度低、治疗窗窄极大地限 制了其在临床中的使用(Al-Jafari，Α· ；Kamal，M.A. ；Greig,N. H. ；Alhomida,A. S. ；Perry,E. R. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998，248，180)。对毒扁豆碱的构效关系研究表明，其 吲哚5-位上的取代基对该化合物的活性具有重要影响(Huang，A. ;Janas,A. Μ. et al. Life Sciences 2005，76，1073)。鉴于三氮唑取代基在药物化学中被广泛应用，如
图1所示，本发 明专利以毒扁豆碱的前体化合物1为先导化合物，制备了一系列以吲哚5-位具1，2，3_三 氮唑取代基为特征的新的毒扁豆碱衍生物2。通过体外活性测试表明，部分合成衍生物具有 显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性，是具有临床应用前景的抗老年痴呆疾病候选药物。
权利要求
1.中结构如通式2所示的具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物其特征在于，该化合物的四氢吡咯并吲哚啉母核的吲哚5-位具有1，2，3_三氮唑取代； 取代基R表示氢原子，碳原子数为1至8的直链状、支链状或环状的饱和或不饱和烷基，胺 基，取代或未取代芳基，羟基，碳原子数为1至8的直链或支链的饱和或不饱和脂肪醇，酯 基，碳原子数为1至3的胺基，氮取代胺基，取代或未取代的含氮杂环残基；其中氮取代胺 基中的取代基可以为单取代基或双取代基，其取代基可以为芳基和碳原子数为1至8的直 链或支链的饱和或不饱和烷基；取代含氮杂环残基中的取代基可以为烷基、芳基、芳基甲酰 基；η表示0 1的整数。
2.根据权利要求1所示化合物，其特征在于，该结构可以进一步表示为2Α、2Β和2C 在2Α中，其R1基团的含义为氢原子，碳原子数为1至8的直链状、支链状或环状的饱 和或不饱和烷基，取代或未取代芳基，羟基，碳原子数为1至8的直链或支链的饱和或不饱 和脂肪醇，酯基；2Β中，民和民可以相同或不同，各自独立地代表氢原子，碳原子数为1至8 的直链状、支链状或环状的饱和或不饱和烷基，取代或未取代芳基，羟基，碳原子数为1至8 的直链或支链的饱和或不饱和脂肪醇，另外，&和&也可以互相结合形成环，所形成的环可 以是碳原子数4至8的取代或未取代的含氮杂环如哌啶环、四氢吡咯环、哌嗪环、吗啉环，含 氮杂环上的取代基可以是烷基、芳基、芳基甲酰基；2C中，&和民的含义与2Β中&和R3的 含义相同。
3.根据权利要求1所示化合物2的制备方法，其特征在于，η = 1时，由以下步骤组成 a)化合物3和4在催化剂5的作用下进行加成-环合反应，得到化合物6 ；加成一环合b)利用还原剂将式6表示的物质还原成式7表示的物质；c)式7所示物质的侧链羟亚甲基离去，得到式Ia所示物质；
4.根据权利要求1所示化合物2的制备方法，其特征在于，η = O时，由以下步骤组成 a)式Ib表示的物质的吲哚5-位碘代，生成式13所示物质；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a)的反应溶剂为二氯甲烷和水 的任意比混合溶剂；反应温度为_78°C至40°C。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述还原剂可以为氢化铝 锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝，溶剂可以为二氯甲烷或四氢呋喃，反应温度范围为0°C至 70 "C。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所述反应溶剂可以是甲苯、二 甲苯或苯，反应温度范围为25°C至110°C，脱羟亚甲基试剂为雷尼镍。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤d)所述碘代试剂为N-碘代丁二 酰亚胺，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度范围为_25°C至40°C。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤e)所述配体可以为1，2_二甲 胺乙烷，1，2_ 二甲胺环己烷，四氢吡咯，脯氨酸，脯氨醇；催化剂为碘化亚铜；稳定剂为维生 素C-钠；反应溶剂可以为叔丁醇、乙醇或二甲亚砜三者任意一种和水的混合溶剂，反应温 度范围为0°C至80°C。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤f)所述途径一的反应条件为 在碘化亚铜和维生素C-钠的存在下，以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，反应温度范围为0°C至 80 "C。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤f)所述途径二的反应条件为在 碘化亚铜和三乙胺的存在下，以水为溶剂，反应温度范围为0°C至80°C。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a) c)所述反应条件与权利 要求3所述制备方法中的步骤d) f)的反应条件相同。
13.根据权利要求1所示化合物的体外活性，其特征在于，通式2所示化合物对乙酰胆 碱酯酶具有显著的抑制活性。
全文摘要
本发明属有机合成和药物化学领域，涉及如化学结构式2所示的天然产物毒扁豆碱的合成衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。此外，本发明还涉及毒扁豆碱衍生物2的制备方法，该类衍生物以吲哚5-位具有1，2，3-三氮唑取代基为基本结构特征。本发明所述制备方法具有合成路线短、经济高效的优点。体外活性筛选研究表明，部分新合成的毒扁豆碱衍生物对乙酰胆碱酯酶具有强的抑制活性，是具有潜在临床应用前景的抗老年痴呆疾病候选药物。
文档编号A61K31/5377GK102114016SQ201010557120
公开日2011年7月6日 申请日期2010年11月24日 优先权日2010年11月24日
发明者宋颢, 王福生, 秦勇 申请人:四川大学