一种脉血康肠溶片剂及其制备方法

专利名称：一种脉血康肠溶片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种脉血康肠溶片剂及其制备方法，属于药物制剂的技术领域。
背景技术：
当今心血管疾病已成为危害人类健康的头号大敌，水蛭自古以来就是防栓抗凝 逐瘀之良药，其中主要有效成分为天然水蛭素，由于其来源有限，使其不能广泛应用。 自从1986年重组水蛭素问世以来，开始了大规模的临床应用研究，可用于抗凝抗栓，治 疗不稳定性心绞痛，急性心肌梗塞，血管成形术后血栓形成，血液透析，体外循环，弥 散性血管内凝血等等，其效果明显优于肝素等，而又无肝素诱导的血小板减小症和血栓 复形成、肾衰等后遗症。水蛭素又无毒性，无明显抗原性，在合理剂量内，没有引起出 血的危险，因此它将成为防治血栓类疾病的新一类药物，具有很大的社会效益和经济效 益。脉血康中药制剂是以中药水蛭为原料加工制成的，目前临床上是现在知道的最强的 凝血酶特异性抑制剂，由于该中药制剂是由活体动物水蛭为原料经加工制成，所以目前 临床上是以胶囊剂为主，由于其有效成分为大量的氨基酸组成，所以胶囊剂的稳定性是 需要解决的问题。专利号为200410049773.5的发明专利(名称为“一种以水蛭粉为单 一活性成分的活血通脉薄膜包衣片剂”)，公开了一种以水蛭粉为原料的薄膜衣片的制备 方法专利，而现代药理研究表明，我们已经知道水蛭素并非是一种纯净物，而是一个具 有同源结构的多肽化合物家族，至少有这一家族中至少有3种分子，而其中的水蛭素可 以与凝血酶以非共价的形式紧密结合成可逆复合物，从而阻止凝血酶催化的止血反应及 凝血酶诱导的血小板激活反应，达到抗凝血的目的，正是由于多肽结构的影响，通过胃 吸收，胃液破坏其抗凝血酶的活性物质，大大的影响其抗凝血的活性，所以其薄膜衣片 临床上是不现实的。所以，为临床提供一种稳定性好、疗效可靠的脉血康片剂是具有十 分重要的意义。

发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种稳定性好、疗效可靠的脉血康肠溶片剂。本发明是通过以下技术方案来实现的该制剂是以以下组份组成水蛭粉为蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、 日本山蛭、森林山蛭药材的一种或/和几种加工成的细粉；黏合剂为低取代羟丙基纤维 素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或/和几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲 基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或/和几种；填充剂糊精、淀粉、蔗糖、微晶 纤维素中的一种或/和几种；润滑剂硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或/和几种； 肠溶包衣材料为CAP类、II号或者/和III丙烯酸树脂。上述制剂选用以下原、辅料，水蛭粉为水蛭药材直接加工成的细粉；黏合剂为 低取代羟丙基纤维素或/和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂为交联聚维酮或/和低取代羟丙基 纤维素；填充剂为淀粉或/和微晶纤维素；润滑剂为微粉硅胶或/和滑石粉；肠溶包衣材料为II号或者/和III丙烯酸树脂。上述制剂选用以下重量配比的原、辅料组成水蛭粉200-300份，聚乙烯基吡 咯烷酮5-15份，交联聚维酮5-15份，淀粉50-100份，滑石粉0.5-5份，II号和III丙烯酸 树脂0.5-2份。上述制剂以以下重量配比的原、辅料通过常规工艺制成，水蛭粉250份、聚乙 烯基吡咯烷酮10份、交联聚维酮10份、淀粉75份、滑石粉4份、II号和III丙烯酸树脂 1份。上述的制剂其制备方法为取活体蚂蝗、水蛭或者/和柳叶蚂蝗洗净泥沙，于 低温冷冻，组织捣碎机制勻浆，低温干燥，灭菌、粉碎成细粉，取水蛭粉加入填充剂、 崩解剂混合后加入黏合剂混合制粒、低温干燥、整粒，加入润滑剂总混压片，选用肠溶 包衣材料包衣即得；上述制剂采用以下方法制成，取活体水蛭洗净泥沙，于-5 -15°c低温冷冻， 组织捣碎机制勻浆，50°C低温干燥，灭菌、粉碎成100目细粉，取水蛭粉250g，加入淀 粉75g、交联聚维酮-XLlO混合后，加入5%的聚乙烯吡咯烷酮k90的95%乙醇溶液混合 制粒、50°C以下低温干燥、整粒，加入滑石粉3g总混压片，用6%的II号丙稀酸树脂乙 醇溶液80ml和2丙稀酸树脂乙醇溶液20ml混合；再加入5%的羟丙甲纤维素为增塑 剂，2%的吐温-80作为表面活性剂充分混勻后作为肠溶包衣液包衣，即得。工艺成型性研究1、仪器与试药ZRS24型智能崩解仪(天津大学无线电厂产品)；78X22型片剂四用测定仪(上 海黄海药检仪器厂产品)；ZP219型旋转式压片机(上海天祥健台制药机械公司产品)； 10万分之一 BP211D型电子天平(Sartoricms公司产品)；水蛭粉为贵州信邦药物研究所制 成；交联PVP、淀粉、PVP-K90、滑石粉和硬脂酸镁等辅料均为医用级；乙醇等试剂均 为分析纯。2、方法与结果2.1水蛭粉的制备因水蛭有效成分的复杂性和不稳定性，因此其活体的加工对药物有效性和稳定 性有着直接的影响，故采用_5 -15°C冷冻，组织捣碎机制勻浆，50°C以下低温干燥， 灭菌、粉碎成细粉。从而保证抗凝血酶的活性。2.2片剂的制备2.2.1辅料筛选由于片剂常用赋形剂多为润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂，但 是如何合理选择才能达到片剂的成型但又不影响药物的疗效是片剂研究的重点，水蛭粉 为动物活体经加工成的全动物粉末，它的性质不同于中药提取物的浸膏，所以其片剂成 型具有一定的难度，黏合剂用量太大会影响其崩解，所以合理选择黏合剂、崩解剂、填 充剂是制剂成型的关键。实验结果见表1，PVP、交联PVP、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁 和微粉硅胶对抗凝血酶效果含量测定无影响。表1片剂赋形剂的选择_ 赋形剂种类辅料种类
_黏合剂 低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮填充剂 糊精、淀粉、蔗糖、微晶纤维素崩解剂 交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素_结论根据以上常用的片剂赋形剂进行片剂成型研究，结果表明，黏合剂的对片剂成型结果聚乙烯基吡咯烷酮成型效果较好，其中优选聚乙烯基吡咯烷酮K90系列； 其次为低取代羟丙基纤维素何甲基纤维素的组合使用；填充剂对于成形效果以微晶纤 维素为最佳，其次为蔗糖、淀粉、糊精，但有与考虑靠成型效果和制剂成本，优选以淀 粉；崩解剂通过片剂成型和崩解效果和制剂的可行性以及成本总和考虑，优选交联聚维 酮为崩解剂，其中以交联聚维酮XL-10为最佳。所以上述的赋形剂最终确定为聚乙烯 基吡咯烷酮K90 (PVP-K90)、淀粉、交联聚维酮XLlO (交联PVP-XL10).2.2.2处方研究实验选择淀粉作填充剂，交联PVP-XLlO (交联聚维酮XL10)作 崩解剂，PVP_K90(聚乙烯基吡咯烷酮K90)的95%的乙醇水溶液作黏合剂，滑石粉作润 滑剂。按正交实验方法，将影响处方的主要因素淀粉用量(A)、交联PVP用量(B)以及 PVP-K90浓度(C)设计成三因素三水平方案(表1)，以崩解度、片剂的外观、以及片剂 的硬度为主要指标结合制备过程中进行处方评价。表1正交设计因素水平表
权利要求
1.一种脉血康肠溶片剂及其制备方法，其特征由下组份组成水蛭粉为蚂蝗、水 蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭药材的一种或几种加工成的细粉； 黏合剂为低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种；崩解 剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；填充剂为糊 精、淀粉、蔗糖、微晶纤维素中的一种或几种；润滑剂硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中 的一种或几种；肠溶包衣材料为苯二甲醋酸纤维素、II号或者/和III丙烯酸树脂中的一 种或几种。
2.根据权利要求1所述的片剂，特征在于所述的水蛭粉为水蛭或/和蚂蝗或/和柳 叶蚂蝗药材全体加工成的细粉；所述的黏合剂为低取代羟丙基纤维素或/和聚乙烯基吡 咯烷酮；崩解剂为交联聚维酮或/和低取代羟丙基纤维素；填充剂为淀粉或/和微晶纤 维素；润滑剂为微粉硅胶或/和滑石粉；肠溶包衣材料为II号或者/和III丙烯酸树脂。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，特征在于由下述重量配比组成水蛭粉200-300 份，聚乙烯基吡咯烷酮5-15份，交联聚维酮5-15份，淀粉50-100份，滑石粉0.5-5份， II号和III丙烯酸树脂0.5-2份。
4.根据权利要求1、2或3所述的片剂，特征在于水蛭粉250份、聚乙烯基吡咯烷 酮10份、交联聚维酮10份、淀粉75份、滑石粉4份、II号和III丙烯酸树脂1份。
5.根据权利要求1所述的片剂，其制备方法为取活体蚂蝗、水蛭或者/和柳叶蚂蝗 洗净泥沙，于低温冷冻，组织捣碎机制勻浆，低温干燥，灭菌、粉碎成细粉，取水蛭粉 加入填充剂、崩解剂混合后加入黏合剂混合制粒、低温干燥、整粒，加入润滑剂总混压 片，选用肠溶包衣材料包衣即得。
6.根据权利要求1或5所述的片剂制备，其具体制备方法为取活体水蛭洗净泥沙， 于-5 -15°C低温冷冻，组织捣碎机制勻浆，50°C以下低温干燥，灭菌、粉碎成100目细 粉，取水蛭粉250g，加入淀粉75g、交联聚维酮-XLlO混合后，加入5%的聚乙烯吡咯烷 酮k90的95%乙醇溶液混合制粒、50°C以下低温干燥、整粒，加入滑石粉3g总混压片， 用6%的II号丙稀酸树脂乙醇溶液80ml和2%III丙稀酸树脂乙醇溶液20ml混合；再加入 5%的羟丙甲纤维素为增塑剂，2%的吐温-80作为表面活性剂充分混勻后作为肠溶包衣 液包衣，即得。
全文摘要
本发明是一种脉血康肠溶片剂的制备方法，属于药品的技术领域。该肠溶片剂是以活体蚂蝗、水蛭、柳叶蚂蝗、菲牛蛭、鼻蛭、日本山蛭、森林山蛭为原料加工制成，采用以下方法制备取活体水蛭洗净泥沙，冷冻，组织捣碎机制匀浆，低温干燥，灭菌、粉碎成细粉，黏合剂选用纤维素类衍生物或/和聚乙烯基吡咯烷酮类，崩解剂选用低取代羟丙基纤维素或/和交联聚维酮XL-10，制粒制粒、50℃以下低温干燥，加入适量滑石粉总混压片，包肠溶衣即得。
文档编号A61P7/02GK102008509SQ20101056713
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月26日 优先权日2010年6月18日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司