专利名称：一种硝酸益康唑阴道避孕温敏凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物及含有其的阴道避孕温敏凝胶剂和制备方法。
背景技术：
目前国内外最广泛使用的外用避孕药物主要是壬苯醇醚-9 (NP-9)，其传统制剂有栓剂、凝胶剂、膜剂和阴道片等。壬苯醇醚-9的避孕作用在临床上已得到充分的肯定，该药物自上世纪六十年代问世后为世界计划生育事业起了重大的作用。壬苯醇醚-9是一种强效非离子表面活性剂，其避孕机理是通过降低精子细胞膜的表面张力，改变精子的细胞渗透压，从而杀死精子或固定精子，以达到避孕目的。壬苯醇醚-9也是一种强细胞毒性剂，它能无特异性地破坏细胞膜。临床研究证实，在通常的阴道避孕药物制剂中的浓度下(通常大于3%的壬苯醇醚-9)，可能导致阴道和宫颈上皮会破裂，给病源微生物入侵创造机会。壬苯醇醚-9还能破坏阴道正常菌群。而这些菌群能为阴道提供一种保护机制，其机理是通过维持阴道的低PH值，防止病原微生物的侵入。壬苯醇醚-9还部分溶解或除去阴道中所含的保护糖蛋白层等。综上所述，壬苯醇醚-9的细胞毒性、菌群破坏性和糖蛋白去除作用，可能使正常阴道环境瓦解，增加病原性微生物(如淋病双球菌、疱疹、衣原体或HIV等)感染的危险。以上问题，是亟需重视和解决的。我国是世界人口最大的国家，计划生育是我国既定国策。计划生育不单是关系到有效控制世界人口的数量的措施，而且关系到优生优育，影响子孙万代生命质量的问题。鉴此，美国疾病控制中心，世界卫生组织已就上述问题提出警告。美国医学中心在中国的发明专利(CN 01809090. 7)提供了一种抗微生物和避孕的组合物及其制备方法。该组合物包括基质形成剂、缓冲剂、生物粘附剂、湿润剂和防腐剂。 这种组合物涂在阴道内，基质形成剂(主要是海藻酸)与精液中的二价离子接触后形成半固体基质，从而捕获精子和病原微生物；缓冲剂在精液存在下，维持PH值小于约5的酸性阴道酸碱度，不损伤阴道内的正常微生物平衡；生物粘附剂在阴道和宫颈表面形成薄膜，防止病原微生物与下生殖道壁接触，进一步增强对病原微生物感染的预防，该制剂目前正在进行临床试验。然而这项发明中作为基质形成剂主要材料的海藻酸，在缓冲剂维持的酸性 pH(3.3 3.6)条件下基本不溶解，沉淀于制剂底层。在生物粘附剂(黄原胶、羟丙基纤维素等)加入后，制剂粘度显著增加，致使海藻酸难以在阴道表面分布均勻。上述问题直接影响该组合物作为有效避孕手段的效果，也影响产品上市使用的可行性。美国专利(US 20010031251)提出以聚卡波菲(polycarbophil)和卡波普 (carbomer)为水相，以氢化棕榈油和液状石蜡为混合油相，制成W/0的乳胶剂。聚卡波菲和卡波普在水中溶胀形成有缓冲能力的凝胶，既有粘附性，能在阴道表面形成保护薄膜，又可以维持阴道正常PH条件，可以用于预防早产、流产和细菌性阴道炎。美国FDA目前已批准该制剂用作房事的阴道润滑剂。作为阴道避孕制剂，正在进行临床实验之中。但聚卡波菲和卡波普在制剂中用量约为3%，制剂粘度较大，加工过程中容易混入气泡，使产品存在潜在的安全隐患，而且灌装使用均存在困难。至于该乳剂是否有避孕作用，专利中没有提及。避孕用阴道用凝胶剂具有温度敏感性，是一种相变凝胶，其在体外时为液体，喷涂在阴道内即因温度变化，而成半固体，该凝胶可黏附精子有望用作阴道外用避孕制剂。上海医药工业研究院和上海计划生育研究所等两单位研究了上述凝胶作为新型阴道外用避孕制剂的可能性，并且申请了中国发明专利(一种阴道用避孕凝胶组合物及其制备方法和应用。申请号200810036216. 8)。由于该凝胶不含避孕药物(如壬苯醇醚_9)，不致引起如上述药物可能引起的对阴道细胞及正常菌群的不良作用；其具有与阴道环境相似的PH值， 可维持阴道自然屏障作用，从而杀死，避免或减少外来微生物对机体的威胁。该温敏避孕凝胶，应用方便，涂布均勻，避孕趋势显著，但其药效和安全性等工作还有待考察。作为理想的阴道外用避孕制剂的条件一要高效，安全，二要杀精作用快速，三要使用方便而且不影响性生活质量。探讨其他类型的温敏凝胶，如采用含有既能达到可靠的杀精效果，又不致导致NP-9对阴道粘膜的破坏作用的含药凝胶，是另一很好的思路。硝酸益康唑在临床上原用于皮肤真菌感染的治疗，其安全性是临床已经确认的。硝酸益康唑，英文名称Econazole nitrate ；化学名称1_[2，4_ 二氯-2-(4-氯苄氧基)苯乙基]咪唑硝酸盐；分子式=C18H15C13N2OHNO3 ；分子量=444. 70 ；熔点162°C ；水溶性 < 0. lg/IOOmL at 19°C。其化学结构式如下
权利要求
1.一种硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物，所述的水溶性环糊精类衍生物选白轻丙基- β -环糊精和磺丁基醚- β -环糊精中的一种或两种。
2.一种含有权利要求1所述的硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物的药物组合物。
3.一种硝酸益康唑阴道避孕温敏凝胶剂，其特征在于，包括权利要求1所述的硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物、温敏凝胶骨架材料和酸性缓冲液；其中，硝酸益康唑的含量占凝胶剂总质量的0. ；水溶性环糊精类衍生物的含量占凝胶剂总质量的 3. 5 17% ；温敏凝胶骨架材料的含量占凝胶剂总质量的22 沈％，所述的温敏凝胶骨架材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种；酸性缓冲液的含量占凝胶剂总质量的65 73%，所述的酸性缓冲液的ρΗ值为3. 3 4. 5。
4.如权利要求3所述的阴道避孕温敏凝胶剂，其特征在于，所述的阴道避孕温敏凝胶剂包括硝酸益康唑0.2 0.6% ； 磺丁基醚-β-环糊精3. 5 8.5% ； 泊洛沙姆407 16. 5 18% ； 泊洛沙姆188 2. 5 8% ；和 PH值为3. 3 4. 5的酸性缓冲液66 73% ； 所述的百分比是占凝胶剂总质量的质量百分比。
5.如权利要求3所述的阴道避孕温敏凝胶剂，其特征在于，所述的阴道避孕温敏凝胶剂包括硝酸益康唑0.2% 0.5% ；羟丙基-β-环糊精12 17% ；泊洛沙姆407 17% 18% ；和PH值为3. 3 4. 5的酸性缓冲液65 70% ；所述的百分比是占凝胶剂总质量的质量百分比。
6.如权利要求3所述的阴道避孕温敏凝胶剂，其特征在于，所述的阴道避孕温敏凝胶剂包括硝酸益康唑0.9 ；羟丙基-β-环糊精8 9% ；泊洛沙姆407 18 19% ；泊洛沙姆188 5 6% ；和PH值为3. 3 4. 5的酸性缓冲液63 67% ；所述的百分比是占凝胶剂总质量的质量百分比。
7.如权利要求3所述的阴道避孕温敏凝胶剂，其特征在于，所述的酸性缓冲液的是单组缓冲对溶液或两组或两组以上的混合缓冲液组成，所述的缓冲对溶液选自如下醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、苯甲酸-柠檬酸-乳酸-磷酸氢二钠-氢氧化钠等组成的复方缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。
8.如权利要求3所述的阴道避孕温敏凝胶剂，其特征在于，所述的阴道避孕温敏凝胶剂在室温下pH值3. 0 5. 5，相转变温度30 37°C。
9. 一种如权利要求3 8任一项所述的阴道避孕温敏凝胶剂的制备方法，其特征在于， 为以下两种方法中的任何一种(1)固相包合法包括先用溶媒溶解硝酸益康唑和水溶性环糊精类衍生物，然后采用旋转蒸发法驱除溶媒，即得包合物，再将包合物和由温敏凝胶材料在酸性缓冲液中溶胀所得的空白凝胶基质混合均勻，即制成温敏凝胶；(2)液中包合法包括将硝酸益康唑和水溶性环糊精类衍生物加入酸性缓冲液中，使药物初步溶解，然后加入温敏凝胶材料搅拌初步溶胀后低温静置使其成为均相的液体。
全文摘要
本发明提供了一种硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物及含有其的阴道避孕温敏凝胶剂和制备方法。本发明用水溶性环糊精类衍生物将极难溶于水的硝酸益康唑包合，使其在水中溶解度提高，从而可以作为外用避孕药的杀精活性成分，制成了阴道用温敏凝胶剂，其是一种新型的外用避孕制剂，包括所述的硝酸益康唑的水溶性环糊精类衍生物包合物、温敏凝胶骨架材料和酸性缓冲液。其在体外为液体，能很快且均匀的涂布在阴道表面，进入体内很快变成半固体的凝胶，固定捕捉精子，直至将精子杀灭。该硝酸益康唑避孕温敏凝胶剂使用方便，作用迅速，可靠，安全性好。该新剂型，容易制备，材料成本低，有利于我国这样的世界人口大国的计划生育工作。
文档编号A61P15/18GK102475675SQ20101056715
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月26日 优先权日2010年11月26日
发明者包泳初, 张春霞, 房超, 曹霖, 朱焰, 李然然, 潘峰, 谢淑武, 陈庆华, 韩蕾 申请人:上海市计划生育科学研究所, 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司