麝香保心长效药物产品及其制备方法

专利名称：麝香保心长效药物产品及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及ー种麝香保心长效药物产品及其制备方法。
背景技术：
麝香保心丸具有芳香温通、益气强心等功效，主要用于气滞血瘀所致的胸痹、心肌缺血所致的心绞痛、心肌梗死等症，是临床最常用的心血管疾病治疗和预防中成药之一。近年来，对麝香保心丸的研究不断深入，通过化学与药理相结合的研究方法，逐步掲示了其药效作用的物质基础和配伍组方的科学合理性，越来越多的临床应用证明了其确切的疗效。 其不仅可以用做心肌梗塞等疾病的急救药，而且可广泛地用于各种心血管疾病的日常治疗和预防，市场巨大。麝香保心丸为ロ服制剂，一次1-2丸，一日3次，这种剂型存在着药效维持时间短、 服药次数频繁等不足。心血管疾病为慢性疾病，需长期服药，这给患者带来很大的不便。因此，研制ー种麝香保心长效药物产品，减少患者的服药次数，提高患者顺应性，具有重要临床意义和积极的社会意义。麝香保心制剂是由麝香、人參提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等7味中药組成的复方制剂，化学成分复杂且成分间的理化性质差异巨大。其中主药为麝香和蟾酥，功能为辛开散结、芳香通窍；人參补气治标顾本，以补为通，使气行血行顺畅；肉桂温通血脉， 助阳止痛；冰片辛凉通窍，以利行血；牛黄苦寒，化痰开窍。纵览全方，通补兼施，温凉并用， 各药既各有其功效，又相互牵制，如冰片、牛黄之性凉可兼制肉桂、麝香之温燥太过。总之全方君臣佐使丝丝相扣，从总体上表现出芳香温通、理气止痛、益气强心和开窍通脉之功效， 充分体现出中药多靶点、协同作用的特色。这就使得传统化学药缓控释制剂的制备方法很难在麝香保心长效制剂中应用。原因主要在于①由于成分间理化性质差异巨大，如人參提取物、肉桂主要为水溶性成分，而冰片在水中不溶，故用単一的方法如骨架或膜控无法实现所有成分的缓释；②成分间的缓释速度存在的显著差异会改变原方的配伍作用，无法保证原有药效。如何在不改变药物释放部位、释放行为的前提下，实现长效，是麝香保心长效制剂研究的关键。关于麝香保心丸的缓控释制剂，目前已有PH依赖型包衣微丸的研究报道(宋洪涛，郭涛，张汝华等，麝香保心PH依赖型梯度释药微丸的研究.药学学报，2002，37 (10) 812-817)，用可在不同pH条件下溶解的辅料作为包衣材料，制备成pH依赖型包衣微丸，使微丸在人体胃肠道转运，并在不同的生理部位梯度释药，达到缓释目的。这种方法的主要问题是改变了处方中药物在胃肠道内的释放与吸收部位，从而导致各组分被吸收到体内的量和比例发生了变化，也就是间接改变了原处方组成，改变了原来君臣佐使各药味的比例。这样的后果是虽然实现了成分的缓释，但可能会造成药理作用乃至疗效的降低。

发明内容
通过药剂学中技木，使药物被输送到人体后可减少服用次数，保持血药浓度平稳，达到缓释、长效目的的制剂称为长效制剂。为了能满足心血管疾病患者长期用药的需求，符合当今时代药物剂型开发的要求，申请人根据心血管疾病的特点，研制开发了一种每天只需服用一次，却能够在给药后的设定时间脉冲释放药物，从而在预定时间内向人体提供适宜的血药浓度，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高，减少了用药次数及药物对胃肠道的刺激，方便了患者，特別是长期用药的病人。因此，本发明的目的是提供一种既可以保证麝香保心药效不变，又可减少给药次数的麝香保心长效药物产品及其制备方法。本发明的目的是采用如下技术方案来实现的ー种麝香保心长效药物产品，该药物产品包含麝香保心速释片和胃漂浮型麝香保心脉冲释放片。上述药物产品中，所述麝香保心速释片的原料可由上海和黄药业有限公司提供， 由麝香、人參提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等七味药材或提取物组合而成。上述麝香可以是人工麝香或天然麝香，上述牛黄可以是人工牛黄、培育牛黄或体外培育牛黄，上述冰片可以是梅花冰片。上述药物产品具有芳香温通、益气强心功能，其主要药理作用是扩张冠状动脉，改善心肌缺血，保护血管内皮功能，减少心梗面积，改善左室重构，促进血管新生，建立侧枝循环。可用于治疗心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗塞，具有是起效迅速，作用持久，迅速缓解胸闷症状，减少心绞痛的发作频率的特点，与传统中成药相比，使用剂量小，服用方便， 安全性高，副作用发生率低，是治疗心血管疾病的最佳选择之一。所述麝香保心速释片还可以包含崩解剂、填充剂和润滑剤；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，其用量为所述麝香保心速释片的2. 5重量％ 20重量％，优选的崩解剂为交联聚维酮、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和可压性淀粉中的ー种或多种，优选的填充剂为微晶纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、、富马酸钠和微粉硅胶中的一种或多种，优选的润滑剂为微粉硅胶。上述药物产品中，所述胃漂浮型麝香保心脉冲释放片为双层结构，由漂浮层和脉冲释放层组成，所述漂浮层与所述脉冲释放层的质量比为1 1 4。这种结构的脉冲释放片兼具黏附和漂浮两种胃滞留特性。所述漂浮层包含亲水凝胶骨架材料、发泡剂和疏水性物质；优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自卡波姆934P、羟丙甲基纤维K4M和羟丙甲基纤维素K15M中的一种或多种，其用量为所述漂浮层的60重量％ 90重量％ ；优选地，所述发泡剂为碳酸氢钠，其用量为所述漂浮层的5重量％ 30重量％，发泡剂能够与胃液中的酸反应，产生(X)2气体，包裹于凝胶层中不但可减小制剂密度，増加浮力，而且有利于高分子材料的胶凝化；优选地，所述疏水性物质为硬脂酸镁，其用量为所述漂浮层的2重量％ 10重量％，疏水性物质可防止CO2 气体外泄，提高漂浮性能。所述脉冲释放层由片芯和包衣层组成。在本发明的一个实施方案中，所述胃漂浮型麝香保心脉冲释放片的结构如图1所示。所述片芯的原料可由上海和黄药业有限公司提供，由麝香、人參提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等七味药材或提取物组合而成。
上述麝香可以是人工麝香或天然麝香，上述牛黄可以是人工牛黄、培育牛黄或体外培育牛黄，上述冰片可以是梅花冰片。所述片芯还包含崩解剂、填充剂和润滑剂；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，其用量为所述片芯的5重量％ 30重量％，优选的崩解剂为交联聚维酮；所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和可压性淀粉中的ー种或多种，优选的填充剂为微晶纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、富马酸钠和微粉硅胶中的一种或多种，优选的润滑剂为微粉硅胶。所述包衣层的材料为溶蚀性材料，可以是低分子量的羟丙甲基纤维素，例如可以选自羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)、羟丙甲基纤维素E15(HPMCE15)和羟丙甲基纤维素 E50 (HPMC E50)中的一种或多种，其用量为所述脉冲释放层的60重量％ 80重量％，该包衣材料既与漂浮层的高分子亲水凝胶具有较好的相容性，又能在溶蚀前充分阻挡水分的渗入，待片芯吸水后能够形成脉冲释药。根据实际需要，上述药物产品中的胃漂浮型麝香保心脉冲释放片为两种或多种不同时滞的脉冲释放片，优选地，所述胃漂浮型麝香保心脉冲释放片为两种不同时滞的脉冲释放片(即短时滞脉冲释放片和长时滞脉冲释放片)。优选地，在两种不同时滞的脉冲释放片中，短时滞为4士 1小吋，优选为4小时；长时滞为8士 1小吋，优选为8小吋。其中，不同时滞的脉冲释放片可通过调节脉冲释放层包衣材料的型号及用量来实现，例如，短时滞脉冲释放片的包衣材料优选为羟丙甲基纤维素HPMC E15，长时滞脉冲释放片的包衣材料优选为羟丙甲基纤维素HPMC E50。本发明的药物产品可以为胶囊，优选为硬胶囊。在本发明的ー个具体实施方案中，本发明的药物产品由速释片和两种时滞分别为 4小时和8小时的胃漂浮型脉冲释放片组合而成，其中，短时滞脉冲释放片(即时滞为4士 1 小吋)的包衣材料为羟丙甲基纤维素HPMC E15，长时滞脉冲释放片(即时滞为8士 1小吋) 的包衣材料为羟丙甲基纤维素HPMCE50。通过单次ロ服该麝香保心药物产品可实现普通制剂日服三次的体内行为，即在保证与普通制剂相同的药效的同时，减少给药次数，提高患者顺应性。单次服用本发明制成的麝香保心速释片与长、短时滞胃漂浮脉冲释放片各一片，或单次服用本发明制成的麝香保心速释片与长、短时滞胃漂浮脉冲释放片组合后所装硬胶囊一粒，可实现麝香保心普通制剂日服三次的体内药效。本发明所述的硬胶囊囊壳可为000 号，00号，0号或1号。本发明的麝香保心药物产品的制备方法包括1)麝香保心速释片的制备将处方量原料药与崩解剂、填充剂和润滑剂混勻，采用粉末直接压片法压片，即得所述速释片；2)胃漂浮型麝香保心脉冲释放片的制备将处方量原料药与崩解剂、填充剂和润滑剂混勻，采用粉末直接压片法压片，即得片芯；然后采用二次压片法将包衣材料和漂浮层材料压制在片芯周围和表面，即得所述脉冲释放片；以及3)取步骤1)和步骤2、制备的速释片和脉冲释放片进行包装，即得。在本发明的ー个具体实施方案中，所述麝香保心药物产品的制备方法具体步骤如下1)速释片的制备将处方量原料药与崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料混勻，采用适当直径冲模粉末直接压片，即得；2)脉冲释放片的制备将处方量原料药与崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料混勻，采用适当直径冲模，粉末直接压片，即得片芯。然后采用二次压片法将适当用量的包衣材料和漂浮层材料压制在片芯周围和表面，分別制得崩解时滞分别为4小时(包衣材料为羟丙甲基纤维素HPMC E15)和8小时(包衣材料为羟丙甲基纤维素HPMC E50)的胃漂浮脉冲释放片；3)取速释片与4小时和8小时时滞的脉冲释放片各一片，装于适当大小胶囊中，即得。与现有技术相比，本发明至少具备以下有益效果本发明的药物产品，服药次数少，例如从原来的一天三次减少到一天一次，方便患者服用的同时保留了原制剂速效的特点，更重要的是不改变原制剂的体内行为。对于丰富麝香保心制剂的剂型、满足临床需求应具有积极意义。与现有的pH依赖型包衣微丸相比较，本发明采用胃滞留脉冲释药技术，将不同时间段释放制剂组合成ー个胶囊，患者每天服用一粒胶囊等同于患者每天3次服用麝香保心丸，保证了药物的释药部位与原丸剂一致，及都在胃内释放药物，然后顺胃肠道进行吸收， 从而既减少了服药次数，又保证了与原剂型在体内行为与疗效上的一致性。


以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图1为本发明麝香保心胃漂浮型脉冲释放片的结构示意图，其中，a为漂浮层；b为外包衣层；c为片芯；d为脉冲释放层；图2为本发明麝香保心药物产品有效成分的释放曲线图；图3为通过Y-闪烁显像技术检测健康志愿者ロ服本发明的麝香保心药物产品后药物在胃肠道的运行情況，其中，图3-a表示给药后(零时间)；图3-b表示速释片崩解后(30min)；图3-c表示短时滞片脉冲释放前Q40min)；图3_d表示短时滞片脉冲释放后 (270min)；图3_e表示长时滞片脉冲释放前G20min)；图3_f表示长时滞片脉冲释放后 (450min)；图3_g表示完全崩解在整个胃肠道内呈弥散状GSOmin)。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行进一歩的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例1速释片的制备将20%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与10%崩解剂交联聚维酮、10%崩解剂羧甲基淀粉钠、59%填充剂微晶纤维素、润滑剂微粉硅胶按比例混勻，粉末直接压片，即得。每片片重约78mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均> 80%。脉冲释放片的制备①片芯将60%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与20%崩解剂交联聚维酮、20%填充剂微晶纤维素混勻，采用4mm冲模，粉末直接压片，即得片芯，每片片重约^mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均> 80%。②短时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料70mg HPMC E15(占脉冲释放层的73% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层75% ) 22mg HPMCK15M、8mg卡波姆934P， 发泡剂(占漂浮层20% )8mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层5% ) 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得短时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2. 4。測定结果显示，脉冲时滞约为3.证，可稳定漂浮。③长时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料70mg HPMC E50(占脉冲释放层的73% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层75% ) 22mg HPMCK15M、8mg卡波姆934P， 发泡剂(占漂浮层20% )8mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层5% ) 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得长时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2. 4。測定结果显示，脉冲时滞约为7.证，可稳定漂浮。分別取速释片、短时滞片和长时滞片各一片，装于0号胶囊中，即得本发明的麝香保心药物产品。实施例2速释片的制备将20%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与7%崩解剂交联聚维酮、72%填充剂微晶纤维素、润滑剂微粉硅胶按比例混勻，粉末直接压片，即得。 每片片重约78mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均 > 80%。脉冲释放片的制备①片芯将60%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与5%崩解剂交联聚维酮、35%填充剂乳糖混勻，采用4mm冲模，粉末直接压片，即得片芯，每片片重约沈mg。②短时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料39mg HPMC E15 (占脉冲释放层的60% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层90% )36mg HPMCK15M，发泡剂(占漂浮层5% )2mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层5% ) 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面， 得短时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 1.6。測定结果显示，脉冲时滞约为 3. Ih，可稳定漂浮。③长时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料39mg HPMC E50(占脉冲释放层的60% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层90% )36mg HPMCK15M，发泡剂(占漂浮层5% )2mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层5% ) 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面， 得长时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 1.6。測定结果显示，脉冲时滞约为 6. 7h，可稳定漂浮。分別取速释片、短时滞片和长时滞片各一片，装于1号胶囊中，即得本发明的麝香保心药物产品。实施例3速释片的制备将20%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与3%崩解剂羧甲基纤维素钠、76%填充剂可压性淀粉、润滑剂微粉硅胶按比例混勻，粉末直接压片，即得。每片片重约78mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均> 75%。脉冲释放片的制备
①片芯将60%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与10%崩解剂羧甲基淀粉钠、30%可压性淀粉混勻，采用4mm冲模，粉末直接压片，即得片芯，每片片重约沈mg。②短时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料105mg HPMC E15(脉冲释放层的80% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层70% ) 14mgHPMC K4MU4mg卡波姆934P， 发泡剂(占漂浮层) 11. 2mg NaHCO3,疏水物质(占漂浮层2% )0. 8mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得短时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 3. 3。测定结果显示，脉冲时滞约为4. 9h，可稳定漂浮。③长时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料105mg HPMC E50 (占脉冲释放层的80% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层70% ) 14mgHPMC K4MU4mg卡波姆 934P，发泡剂(占漂浮层) 11. 2mg NaHCO3,疏水物质(占漂浮层2% )0. Smg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得长时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 3.3。 測定结果显示，脉冲时滞约为8.几，稳定漂浮概率87%。分別取速释片、短时滞片和长时滞片各一片，装于00号胶囊中，即得本发明的麝香保心药物产品。实施例4速释片的制备将20%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与10%崩解剂低取代羟丙基纤维素、69%填充剂乳糖、润滑剂微粉硅胶按比例混勻，粉末直接压片，即得。每片片重约78mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均> 80%。脉冲释放片的制备①片芯将60%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与15%崩解剂低取代羟丙基纤维素、25%微晶纤维素混勻，采用4mm冲模，粉末直接压片，即得片芯，每片片重约 26mg。②短时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料60mg HPMC E15(脉冲释放层的70% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层60% )24mg HPMC K4M，发泡剂(占漂浮层30% ) 12mg NaHCO3,疏水物质(占漂浮层10% )4mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得短时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2.2。測定结果显示，脉冲时滞约为3.池，可稳定漂浮。③长时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料60mg HPMC E50(占脉冲释放层的70% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层60% )2%ig HPMCK4M，发泡剂(占漂浮层 30% )12mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层10% ) ^ig硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面， 得长时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2. 2。測定结果显示，脉冲时滞约为 7. 2h，可稳定漂浮。分別取速释片、短时滞片和长时滞片各一片，装于0号胶囊中，即得本发明的麝香保心药物产品。实施例5速释片的制备将20%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与15%崩解剂羧甲基淀粉钠、72%填充剂微晶纤维素、润滑剂微粉硅胶按比例混勻，粉末直接压片，即得。每片片重约78mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均> 80%。脉冲释放片的制备①片芯将60%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与25%崩解剂羧甲基纤维素钠、15%微晶纤维素混勻，采用4mm冲模，粉末直接压片，即得片芯，每片片重约沈mg。②短时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料70mg HPMC E5 (脉冲释放层的 73% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层80% )32mg卡波姆934P，发泡剂(占漂浮层12%)4.8mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层8% ) 3. 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得短时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2.4。測定结果显示，脉冲时滞约为3. 0h，可稳定漂浮。③长时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料70mg HPMC E50(占脉冲释放层的73% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层80% )32mg卡波姆934P，发泡剂(占漂浮层12%)4.8mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层8% ) 3. 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得长时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2.4。測定结果显示，脉冲时滞约为7.池，可稳定漂浮。分別取速释片、短时滞片和长时滞片各一片，装于0号胶囊中，即得本发明的麝香保心药物产品。实施例6速释片的制备将20%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与10%崩解剂交联聚维酮、10%崩解剂羧甲基淀粉钠、59%填充剂微晶纤维素、润滑剂微粉硅胶按比例混勻，粉末直接压片，即得。每片片重约78mg。溶出实验结果显示，人參皂苷Rb1、肉桂酸及冰片45min累积溶出百分率均> 80%。脉冲释放片的制备①片芯将60%原料药(由上海和黄药业有限公司提供)与30%崩解剂交联聚维酮、10%微晶纤维素混勻，采用4mm冲模，粉末直接压片，即得片芯，每片片重约沈mg。②短时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料105mg HPMC E5 (脉冲释放层的80% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层75% )30mg HPMCK15M，发泡剂(占漂浮层18% ) 7. 2mg NaHCO3,疏水物质(占漂浮层7% ) 2. Smg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得短时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 3.3。測定结果显示，脉冲时滞约为3.几，可稳定漂浮。③长时滞脉冲释放片采用二次压片法将包衣材料70mg HPMC E50(占脉冲释放层的73% )，漂浮层材料亲水凝胶材料(占漂浮层80% )32mg卡波姆934P，发泡剂(占漂浮层12%)4.8mg NaHCO3、疏水物质(占漂浮层8% ) 3. 2mg硬脂酸镁分别压制在片芯周围和表面，得长时滞脉冲释放片。漂浮层与脉冲释放层质量比1 2.4。測定结果显示，脉冲时滞约为7. lh，可稳定漂浮。分別取速释片、短时滞片和长时滞片各一片，装于00号胶囊中，即得本发明的麝香保心药物产品。实施例7本实施例采用体外释放度及体内药动学评价了本发明的麝香保心药物产品中药物的体内外释放行为，验证了本发明的有益效果。
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一、体外释放度测定按《中国药典》2005年版附录)(C溶出度测定法第三法小杯法，溶出条件为以IOOmL人工胃液为溶出介质，转速为75r/min，温度为(37 士 0.5) °C。于设定时间取样5mL，采用0.45 μ m微孔滤膜过滤，并补以同体积等温溶出介质。续滤液分别按照如下溶出样品预处理操作后分别进样测定，样品由实施例1制备，以每批样品中实际含量为100%，分别计算三种有效成分人参皂苷Rb1、肉桂酸及冰片的累积释放百分率。人参皂苷Rb1 取续滤液2mL,加入适量0. lmol/L的NaOH溶液，调节其pH至6. 8以增加指标成分的稳定性。然后加入2mL乙醚涡旋2min，离心(6000r/min) 5min，弃去乙醚液，取下层水溶液，HPLC测定。肉桂酸取续滤液直接进行HPLC测定。冰片取续滤液0. 7mL,加入0. 3mL含水杨酸甲酯0. 05mg/mL的乙酸乙酯溶液，涡旋混勻，离心(8000r/min) 5min,取上清液，进行GC测定。释放曲线图如图2。结果显示长效制剂(即本发明的麝香保心药物产品)呈现三段式脉冲释放，脉冲时间分别在零时间、3. 5小时、7. 5小时，脉冲释放后，药物均呈现快速释放的情况。该结果与设计一致。二、健康志愿者体内漂浮性能及崩解情况的研究健康男性志愿者4人，年龄(XL 5士6. 4)岁，体重(74士5. 9) kg。受试者没有吸烟及酗酒史，试验前经过检测血生化指标，血、尿常规，凝血功能，胃肠及心、肝、肾功能正常，受试前两周没有服用任何药物，也没有接触放射性物质。经医院伦理委员会同意，受试者参加受试之前签订知情协议书。片芯的99mTc标记用微量注射器吸入4 μ 1 99mTc溶液(约100mCi/ml)，打入速释片及预压的片芯两侧，再将片面吹干放入铅盒中备用(放射性剂量约为400 μ Ci/片)。再将含99mTc的片芯进一步制备成时滞分别为4h和他的胃漂浮脉冲释放片，制备方法参见实施例1。体内Y -闪烁显像观察试验4名健康志愿者，在禁食1 后服用等量标准餐，然后将上述制备的经"mTc标记的速释片和两种时滞片每隔5min依次给入，150ml温水送服。服药后立即用SPECT机(单光子发射计算机断层扫描系统)观察，取坐姿，每隔30min拍摄照片，记录药物片剂在体内运转过程和崩解时间。测试条件为矩阵256X256，放大1倍，每次采集时间为anin。99mTc标记的速释片和两种时滞片依次给入后，在SPECT机(单光子发射计算机断层扫描系统)的屏幕上可以观测到胃中有3个亮点，如图3-a;受试制剂中速释片在体内崩解后，由于99mTc扩散，在屏幕上可以观测到塑制品散开的团块状，同时依稀看到2个时滞片的亮点，如图3-b ；此后，崩解后的速释片经过胃排空之后进入肠道，可在屏幕上清楚地观察到未发生崩解的时滞片的亮点，如图3-c和图3-e ；随后，其在体内脉冲释放后，由于99mTc扩散，在屏幕上依旧表现为散开的团块状，因此即时反映了时滞片体内脉冲释放的时间和部位，如图3-d和图3-f ；最终，所有含药片都脉冲释放后，随着胃排空又进入肠道，可在整个胃肠道见到弥散的亮点，如图3-g。结果表明，本发明制备的麝香保心长效制剂可在人体内实现分别于0时间、4hjh在胃内释放的效果，即在不改变麝香保心普通制剂体内释药行为和释放部位的前提下，将服药次数从原来的一天三次减少到一天一次。
权利要求
1.ー种麝香保心长效药物产品，该药物产品包含麝香保心速释片和胃漂浮型麝香保心脉冲释放片。
2.根据权利要求1所述的药物产品，其特征在干，所述麝香保心速释片由麝香、人參提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥和冰片七味药材或提取物组合而成。
3.根据权利要求1或2所述的药物产品，其特征在干，所述麝香保心速释片还包含崩解剂、填充剂和润滑剂；优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，其用量为所述麝香保心速释片的2. 5重量％ 20重量％ ；所述崩解剂更优选为交联聚维酮、交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的组合；优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和可压性淀粉中的ー种或多种；所述填充剂更优选为微晶纤维素；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、、富马酸钠和微粉硅胶中的ー种或多种；所述润滑剂更优选为微粉硅胶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物产品，其特征在干，所述胃漂浮型麝香保心脉冲释放片由漂浮层和脉冲释放层组成，所述漂浮层与所述脉冲释放层的质量比为 1 1 4。
5.根据权利要求4所述的药物产品，其特征在干，所述漂浮层包含亲水凝胶骨架材料、 发泡剂和疏水性物质；优选地，所述亲水凝胶骨架材料选自卡波姆934P、羟丙甲基纤维K4M和羟丙甲基纤维素K15M中的一种或多种，其用量为所述漂浮层的60重量％ 90重量％ ；优选地，所述发泡剂为碳酸氢钠，其用量为所述漂浮层的5重量％ 30重量％ ；优选地，所述疏水性物质为硬脂酸镁，其用量为所述漂浮层的2重量％ 10重量％。
6.根据权利要求4或5所述的药物产品，其特征在干，所述脉冲释放层由片芯和包衣层組成。
7.根据权利要求6所述的药物产品，其特征在干，所述片芯由麝香、人參提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥和冰片七味药材或提取物组合而成。
8.根据权利要求6或7所述的药物产品，其特征在干，所述片芯还包含崩解剂、填充剂和润滑剂；优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，其用量为所述片芯的5重量％ 30重量％ ；所述崩解剂更优选为交联聚维酮；优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和可压性淀粉中的ー种或多种；所述填充剂更优选为微晶纤维素；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、富马酸钠和微粉硅胶中的ー种或多种；所述润滑剂更优选为微粉硅胶。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物产品，其特征在干，所述包衣层的材料选自羟丙甲基纤维素E5、羟丙甲基纤维素E15和羟丙甲基纤维素E50中的一种或多种，其用量为所述脉冲释放层的60重量％ 80重量％。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其特征在干，所述胃漂浮型麝香保心脉冲释放片为两种或多种不同时滞的脉冲释放片，优选地，所述胃漂浮型麝香保心脉冲释放片为两种不同时滞的脉冲释放片。
11.根据权利要求10所述的药物产品，其特征在干，在两种不同时滞的脉冲释放片中， 短时滞为4士 1小吋，优选为4小时；长时滞为8士 1小吋，优选为8小吋。
12.根据权利要求11所述的药物产品，其特征在干，在短时滞胃漂浮型麝香保心脉冲释放片中，所述包衣层的包衣材料为羟丙甲基纤维素E15 ；在长时滞胃漂浮型麝香保心脉冲释放片中，所述包衣层的包衣材料为羟丙甲基纤维素E50。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物产品，其特征在干，所述药物产品为胶囊，优选为硬胶囊。
14.ー种制备权利要求1至13中任一项所述的药物产品的方法，该方法包括1)麝香保心速释片的制备将处方量原料药与崩解剂、填充剂和润滑剂混勻，采用粉末直接压片法压片，即得所述速释片；2)胃漂浮型麝香保心脉冲释放片的制备将处方量原料药与崩解剂、填充剂和润滑剂混勻，采用粉末直接压片法压片，即得片芯；然后采用二次压片法将包衣材料和漂浮层材料压制在片芯周围和表面，即得所述脉冲释放片；以及3)取步骤1)和步骤幻制备的速释片和脉冲释放片进行包装，即得。
全文摘要
本发明提供一种麝香保心药物产品，该药物产品包含麝香保心速释片和胃漂浮型麝香保心脉冲释放片。本发明的麝香保心药物产品在减少服药次数的同时，保留了原制剂速效的特点，更重要的是不改变原制剂的体内行为。对于丰富麝香保心制剂的剂型、满足临床需求应具有积极意义。
文档编号A61P9/10GK102552401SQ201010602418
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月23日 优先权日2010年12月23日
发明者丁建弥, 何红伟, 王建新, 詹常森, 陈忠梁, 韩丽妹 申请人:上海和黄药业有限公司