专利名称：具有二氟泼尼酯的黄斑水肿治疗用滴眼剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有二氟泼尼酯作为活性成分的用于治疗黄斑水肿的滴眼剂。
背景技术：
黄斑水肿是视网膜黄斑的肿胀，并由于来源于视网膜血管的液体血细胞渗出而发生水肿。血液从脆弱的血管壁中渗漏出并进入富含视锥的视网膜黄斑的极小区域；该视锥是检测颜色和视觉在白天所依赖的神经末梢。随后，图像在中央视野的中心或者在该中心的右后侧，变得模糊。视力在数月内逐渐下降。糖尿病性视网膜病、视网膜血管障碍、眼部炎症以及年龄相关性黄斑变性均与黄斑水肿有关。视网膜黄斑有时在为治疗白内障而摘除晶状体后会受到黄斑肿胀的损害。作为黄斑水肿的常规疗法，已施行了利用激光辐照的光凝固术、玻璃体手术、以及类固醇药物的全身给药、玻璃体内给药和Tenon囊下给药等。利用激光辐照的光凝固术封闭允许液体血细胞渗出的血管并且减轻黄斑的肿胀。然而，在激光辐照中应当注意避开极其脆弱的中央凹。如果中央凹将被该手术损伤，则中心视野会被损害。此外，经常需要进行多次激光手术来消除肿胀。虽然玻璃体手术在激光手术无效的情况下施行，但该手术与高度的组织侵袭能力有关，有时会引起术后并发症的问题。此外，据报道类固醇的给药是有用的。虽然类固醇的全身给药可以治疗眼病，但一般来说常常会引起对于眼科用途太过严重的副作用。因此，也对作为局部给药的玻璃体内给药和Tenon囊下给药进行了研究。尽管玻璃体内给药可以解决与全身给药相关的一些问题，但现有眼用组合物的玻璃体内给药在给予类固醇时会导致高眼压症、类固醇性青光眼和后囊下白内障。而且，类固醇的玻璃体内给药有时会引起术后并发症。Tenon囊下给药常被用于临床实践以降低玻璃体内给药的组织侵袭能力和对患者的负担。虽然与玻璃体手术相比类固醇的给药降低组织侵袭能力，但仍然与术后并发症的问题有关。滴注给药是具有许多优点的给药方法，因为它具有低组织侵袭能力。通过类固醇的滴注来治疗眼科疾病的实例包括使用0. 1%倍他米松眼用溶液用于对抗外眼和眼前节中的炎症(睑缘炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、眼前节葡萄膜炎、术后炎症)。此外，WO 2007/025275描述可在降低类固醇的副作用的同时，应用各种类固醇和皮质类固醇拮抗剂的滴注等以治疗各种眼科疾病，如黄斑变性、青光眼、黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管生成、糖尿病性视网膜病、虹膜炎、眼后节葡萄膜炎等。然而，在临床实践中仅报道了很少例的滴注用于视网膜黄斑水肿的有效性，仅有一篇报道是通过0. 1%倍他米松眼用溶液给药2周至1个月、每天6次而减小视网膜黄斑水肿的体积(The 43rd Annual Congress of Japanese Retina and Vitreous Society 016-5，2004)。因此,利用滴眼剂治疗黄斑水肿尚未施行。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗黄斑水肿的滴眼剂。
解决问题的手段
本发明人等进行了广泛研究以试图解决前述问题，并且发现含有二氟泼尼酯作为活性成分的滴眼剂的给药会改善由于黄斑水肿所导致的视力下降、中央凹视网膜厚度增加等症状，从而完成了本发明。因此，本发明提供下述。(1)用于治疗黄斑水肿的滴眼剂，包含二氟泼尼酯作为活性成分。(2)如(1)所述的滴眼剂，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。(3)如⑴或⑵所述的滴眼剂，其是乳液滴眼剂。(4)如⑴至(3)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)。(5)如(1)至(4)中任一项所述的滴眼剂，包含0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。(6)如⑴至(5)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，给药期为至少1周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0(7)如⑴至(5)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，给药期为1 4周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。(8)如⑴至(5)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为 30 50 μ L0(9)如⑴至(5)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，给药期不长于12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。(10)如(1)至(5)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. 1% (w/v)，给药期为至少12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。(11)治疗哺乳动物中的黄斑水肿的方法，包括对哺乳动物滴注含有有效量二氟泼尼酯的滴眼剂。(12)如(11)所述的方法，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。(13)如(11)或(12)所述的方法，其中所述滴眼剂是乳液滴眼剂。(14)如(11)至(13)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)。(15)如(11)至(14)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂包含0. 005 0. l%(w/ ν)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。(16)如(11)至(15)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少1周，每天4次。(17)如(11)至(15)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药1 4周，每天
64次。(18)如(11)至(15)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药，从开始给药起 4周每天4次、4周后每天两次。(19)如(11)至(15)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药不长于12周， 从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。(20)如(11)至(15)中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少12周，从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。(21)含有二氟泼尼酯的滴眼剂，其用于治疗黄斑水肿。(22)如(21)所述的滴眼剂，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。(23)如(21)或(22)所述的滴眼剂，其是乳液滴眼剂。(24)如(21)至(23)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)。(25)如(21)至(24)中任一项所述的滴眼剂，包含0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。(26)如(21)至(25)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少1周，每天4次。(27)如(21)至(25)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药1 4周，每天4次。(28)如(21)至(25)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药，从开始给药起4 周每天4次、4周后每天两次。(29)如(21)至(25)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药不长于12周，从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。(30)如(21)至(25)中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少12周，从开始
给药起4周每天4次、4周后每天两次。(31) 二氟泼尼酯的用途，用于制备治疗黄斑水肿的滴眼剂。(32)如(31)所述的用途，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。(33)如(31)或(32)所述的用途，其中所述滴眼剂是乳液滴眼剂。(34)如(31)至(33)中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为 0. 005 0. l%(w/v)。(35)如(31)至(34)中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂包含0. 005 0. l%(w/ ν)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。(36)如(31)至(35)中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. 1%(w/v)，所述滴眼剂的给药期为至少1周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 UL0(37)如(31)至(35)中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯浓度为0. 005 0. 1%(w/v)，所述滴眼剂的给药期为1 4周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。(38)如(31)至(35)中任一项所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. 1%(w/v)，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 UL0(39)如(31)至(35)中任一项所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0.005 0. l%(w/v)，所述滴眼剂的给药期不长于12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0(40)如(31)至(35)中任一项所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0.005 0. l%(w/v)，所述滴眼剂的给药期为至少12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0发明的效果
根据本发明，可以用滴眼剂来治疗黄斑水肿。尤其是，本发明的滴眼剂对治疗难治性黄斑水肿有用。
具体实施例方式本发明涉及用于治疗黄斑水肿的滴眼剂，其含有二氟泼尼酯作为活性成分。二氟泼尼酯(6 α，9 α - 二氟泼尼松龙17_ 丁酸酯21-乙酸酯)是例如磷酸倍他米松和曲安西龙的留体抗炎药，并且已知通过经皮给药等显示出优良的抗炎作用。此外，其滴眼剂被用于预防或治疗术后炎症和用于预防或治疗术后眼部疼痛。黄斑水肿是视网膜黄斑的肿胀，并由于视网膜血管的液体渗漏而发生水肿。黄斑水肿随着黄斑的中央凹视网膜厚度增加而被观察到。虽然健康人的中央凹视网膜厚度取决于个体差异和年龄而变化，但其平均值据报道为178 μπι (Br J Ophthalmol. 1998 Sep; 82(9) 1003-6)。为了治疗黄斑水肿，如上所述已常规采用了利用激光辐照的光凝固术、玻璃体手术、类固醇的全身给药、玻璃体内给药和Tenon囊下给药，且在一些黄斑水肿中通过这些治疗方法发现了某种程度的治疗效果。另一方面，已知这些常规治疗方法对于一些黄斑水肿不能提供充分的治疗效果。在本发明中，难治性黄斑水肿是指通过常规采用的疗法 (例如，利用辐照的光凝固术、玻璃体手术、类固醇的全身给药、玻璃体内给药和Tenon囊下给药中的任一种或多种)不能提供充分治疗效果的黄斑水肿。在本发明中，充分的治疗效果意指中央凹视网膜厚度减小不小于20%。此外， IogMAR值不小于0.2单位的增加也被视为充分的效果。这是眼科治疗中的一般诊断标准(FDA/NEI 议定书(NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design and Endpoints Meeting, 2006))。所述logMAR(最小分辨角的log)值显示眼睛(视力)辨别最小可辨别视敏度的能力，通过用十进制视力表对测量值进行对数转换可以确定最小可辨别视敏度。所述中央凹视网膜厚度是在中央凹中从内界膜到视细胞内节-外节连接的值，且可通过 Cirrus OCT (注册商标，Carl Zeiss),3D OCT-1000 (注册商标，TOPCON CORPORATION)等来测量。本发明相关的含有二氟泼尼酯作为活性成分的滴眼剂可采用乳液或者混悬液中的任意形式。考虑到二氟泼尼酯的组织传递性，尤其优选的是乳液形式的乳液滴眼剂。这种乳液滴眼剂的实例包括Durezol (注册商标，Sirion Therapeutics，USA)。Durezol是为使二氟泼尼酯(活性成分)可以适当地渗入眼球并作用于患处而通过将二氟泼尼酯与预定亚成分的混合物乳化而获得的制剂。当本发明的滴眼剂是乳液时，其可以按照例如美国专利W). 6，114，319(JP-B-3410364)来制备。当本发明的滴眼剂是混悬液时，其可以按照例如美国专利 No. 5，556，848 (JP-B-3781792)来制备。本发明的滴眼剂中所含有的二氟泼尼酯的浓度优选为0. 005 0. l%(w/v)、更优选为 0. 025 0. l%(w/v)、尤其优选为 0. 05%(w/v)。本发明的滴眼剂可以在与各种已知的药学上可接受的以调节滴注时的组织传递性等为目的而适当选择的物质混合之后使用。所述药学上可接受的成分的实例包括油(例如，蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油、中链甘油三酯等)、溶剂(例如，生理盐水、无菌纯化水等)、稳定剂(例如，依地酸钠、柠檬酸等)、乳化剂(例如，聚乙烯基吡咯烷酮等)、助悬剂(例如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素等)、表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇等)、缓冲剂(例如，硼酸、硼砂 (硼酸钠)、乙酸钠、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂等)、等渗剂(例如，氯化钠、甘油、甘露醇等)、PH调节剂(例如，盐酸、氢氧化钠等)等。这些各种已知物质可以根据目的适当地选择使用。尤其是将本发明的滴眼剂作为乳液使用时，期望含有表面活性剂作为乳化剂。作为所述表面活性剂，可以加入非离子性表面活性剂等。所述非离子性表面活性剂的实例包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、或者聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，优选聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇聚氧乙烯单棕榈酸酯、失水山梨糖醇聚氧乙烯单硬脂酸酯等。它们当中，优选含有蓖麻油和聚山梨醇酯80。可以含有的其它成分的实例包括浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。尤其优选的是浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸，必要时优选含有这些成分。本发明的滴眼剂可以安全地对哺乳动物给药(人、狗、兔、牛、马、猴、猫、羊等)。虽然本发明的滴眼剂的剂量取决于患者的病症程度、年龄和体重等而变化，但例如优选将含有0. 005 0. l%(w/v) 二氟泼尼酯的滴眼剂通过每次给药滴注1 2滴(优选 1滴大约30 50 μ L)对成人给药每天约2 4次。此外，虽然本发明滴眼剂的给药期取决于病症程度等而变化，但其例如为至少大约1周、优选大约1 4周、更优选大约不短于4周，且更优选不长于大约12周。然而，根据病症程度等，可进行超过12周的给药。
在优选的给药模式中，例如具有0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯浓度的本发明滴眼剂的给药期为至少1周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为大约30 50 μ L。在另一优选给药模式中，例如具有0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯浓度的本发明滴眼剂的给药期为1 4周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为大约30 50 μ L0在又一优选的给药模式中，具有0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯浓度的本发明滴眼剂的给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为 30 50 μ L0在又一优选的给药模式中，具有0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯浓度的本发明滴眼剂的给药期不长于12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次， 每次给药的剂量为大约30 50 μ L。在其他优选给药模式中，具有0. 005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯浓度的本发明滴眼剂的给药期为至少12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后每天两次，每次给药的剂量为大约30 50 UL0
实施例(实施例1)
通过Ethics Committee of the Yamagata University Faculty of Medicine所批准的临床试验(UMIN000001432)获得了以下结果。为了确认本发明滴眼剂的药效，通过滴注0.05%(w/v) 二氟泼尼酯乳液滴眼剂 (Durezol)来治疗患有黄斑水肿的11名患者的眼睛(16只眼)。用Durezol滴注的患者组包括接受曲安西龙Tenon囊下给药(η = 8)、曲安西龙玻璃体内给药(η = 4)、玻璃体手术 (η = 10)或者贝伐单抗(bevacizumab)玻璃体内给药(η = 2)治疗的患者(具有治疗重复)。此外，对12只眼施加了光凝固术，在11只眼中植入了人工晶状体。因此，接受治疗的患者是已接受了黄斑水肿的常规已知治疗并处于尤其是由于玻璃体手术和人工晶状体移植所导致的各种病症的那些。他们是被诊断患有难治性黄斑水肿的患者，这些患者即使通过这些治疗也抵抗靠近中央凹的视网膜水肿的改善，并仍然具有比健康人更大的中央凹视网膜厚度。在从之前的治疗算起不短于3个月之后通过对所有患者滴注Durezol来施行临床试验。Durezol的滴注在第一个月每天施行4次，此后2个月每天两次。此外，每次给药的剂量为1滴(大约30 50 μ L)。Durezol的配方如下。 二氟泼尼酯
蓖麻油
聚山梨醇酯80 浓缩甘油乙酸钠硼酸依地酸钠山梨酸无菌纯化水
0. 05g 5. Og 4. Og 2. 2g 0. 05 g 0. Ig 0. 02 g 0. 1 g 总量100毫升
10作为对照组，采用具有糖尿病性黄斑水肿发病的患者中的9名患者的17只眼，这些患者在年龄、性别、糖尿病持续时间和视网膜病程度上与Durezol给药组是可比的。对照组由以前接受黄斑水肿治疗(如类固醇的Tenon囊下给药、类固醇的玻璃体内给药、玻璃体手术等)的患者组成。该对照组用倍他米松磷酸钠的0. l%(w/v)眼用溶液(Rinderon A，注册商标)给药1个月，每天6次。倍他米松磷酸盐滴眼剂是类固醇制剂，通常以与含有二氟泼尼酯的滴眼剂相同的方式用作眼前节的抗炎剂。上述Rinderon A的给药条件是在以前确认由用于治疗黄斑水肿的类固醇(如曲安西龙等)的Tenon囊下给药或玻璃体内给药所引起的眼压升高程度的试验(类固醇反应者试验)中的Rinderon A的给药条件。所述类固醇反应者试验的目的是通过测量滴注给药的倍他米松磷酸盐在眼球内的作用所导致眼压升高的程度来测试个体患者对类固醇的敏感性，该试验澄清了黄斑水肿是否可通过类固醇的玻璃体内给药等来治疗。本发明的实施例中的患者以及对照组中的患者经过了视力检查以及按照FDA/NEI 议定书(NEI/FDA Ophthalmic Clinical Trial Design and Endpoints Meeting, 2006) 使用Cirrus OCT (Carl Zeiss)的中央凹视网膜厚度的减小率测量。为了判断滴注治疗的效果，滴注造成的IogMAR值中不小于0. 2单位的升高被判定为对提高视力有效，或者不小于20%的中央凹视网膜厚度的减小率被判定为有效。此外，有效率被计算为视力改善和中央凹视网膜厚度减小率的有效病例数相对于病例总数的百分率(%)。表1显示了 Durezol滴注和Rinderon A滴注在黄斑水肿中对中央凹视网膜厚度减小率的效果。在Durezol给药组中，在从开始给药起1个月的时间点，视网膜厚度减小的有效率为37.5%，这清楚地显示黄斑水肿症状得到改善。相反，在Rinderon A给药组(对照组)HfRinderon A用作眼前节的抗炎剂，如Durezol)中，在小部分患者中发现中央凹视网膜厚度的减小；然而，与Durezol给药组相比，相对于患者总数的有效率极低。考虑到与Rinderon A给药组的患者相比Durezol给药组的患者更难以治疗水肿，显然本发明的二氟泼尼酯滴眼剂显示出通过倍他米松磷酸盐滴眼剂(类似的类固醇制剂)所无法获得的功效。此外，显然二氟泼尼酯滴眼剂对通过常规治疗方法难以治疗的难治性黄斑水肿也有效。表2显示了 Durezol滴注对中央凹视网膜厚度减小率的效果中的时程变化。对黄斑水肿患者连续滴注Durezol提供有效率的持续增加、患者平均视网膜厚度的持续减小，3 个月的给药可以提供61. 5%的极高有效率O。虽然Durezol给药组的患者在Durezol滴注治疗前已有各种常规已知治疗的经历，但无论是否有治疗史(如玻璃体手术等)，通过 Durezol给药均获得相似的效果。这表明滴注的二氟泼尼酯制剂是直接作用于黄斑部分的水肿位置。本发明滴眼剂的效果并不限于难治性黄斑水肿，在患有黄斑水肿的普通患者中也预期可获得相似的水肿改善效果，这些患者的病症可以更容易地被改善。表3显示Durezol在黄斑水肿中对视力改善的效果。表4显示视力改善中由 Durezol给药引起的有效率的时程变化。通过治疗黄斑水肿来提高视力在改善黄斑部分的水肿后需要相对较长的时间，因此通常在短期治疗期间难以确认视力改善。然而，在 Durezol给药组的一部分中发现了明显的视力改善，因而显示二氟泼尼酯滴眼剂作为治疗黄斑水肿的方法的有效性。另一方面，在对照Rinderon A给药组中，与视力改善有关的有效率未得到确认。如上所述，作为用于眼前节以及用于患有黄斑水肿的患者中的类固醇反应者试验的抗炎剂，Rinderon A是通过滴注而使用的类固醇，并且结果与类固醇反应者试验中无视力改善符合。
[表 1]
权利要求
1.用于治疗黄斑水肿的滴眼剂，包含二氟泼尼酯作为活性成分。
2.如权利要求1所述的滴眼剂，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。
3.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其是乳液滴眼剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的滴眼剂，包含0.005 0. l%(w/v)的二氟泼尼酯， 以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。
6.如权利要求1至5中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，给药期为至少1周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0
7.如权利要求1至5中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，给药期为1 4周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。
8.如权利要求1至5中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为 30 50 μ L0
9.如权利要求1至5中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，给药期为不长于12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。
10.如权利要求1至5中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，给药期为至少12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L。
11.治疗哺乳动物中的黄斑水肿的方法，包括对所述哺乳动物滴注含有有效量的二氟泼尼酯的滴眼剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述滴眼剂是乳液滴眼剂。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)。
15.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂包含0.005 0. l%(w/ ν)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少1周，每天4次。
17.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且以每次给药30 50 μ L的剂量给药1 4周，每天4次。
18.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药，从开始给药起 4周每天4次、4周后每天两次。
19.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药不长于12周，从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。
20.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少12周，从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。
21.含有二氟泼尼酯的滴眼剂，其用于治疗黄斑水肿。
22.如权利要求21所述的滴眼剂，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。
23.如权利要求21或22所述的滴眼剂，其是乳液滴眼剂。
24.如权利要求21至23中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)。
25.如权利要求21至24中任一项所述的滴眼剂，包含0.005 0.l%(w/v)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。
26.如权利要求21至25中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少1周，每天4次。
27.如权利要求21至25中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药1 4周，每天4次。
28.如权利要求21至25中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药，从开始给药起4 周每天4次、4周后每天两次。
29.如权利要求21至25中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药不长于12周，从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。
30.如权利要求21至25中任一项所述的滴眼剂，其中所述二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)，且所述滴眼剂以每次给药30 50 μ L的剂量给药至少12周，从开始给药起4周每天4次、4周后每天两次。
31.二氟泼尼酯的用途，用于制造治疗黄斑水肿的滴眼剂。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述黄斑水肿是难治性黄斑水肿。
33.如权利要求31或32中所述的用途，其中所述滴眼剂是乳液滴眼剂。
34.如权利要求31至33中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为 0. 005 0. l%(w/v)。
35.如权利要求31至34中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂包含0.005 0. l%(w/ ν)的二氟泼尼酯，以及蓖麻油、聚山梨醇酯80、浓缩甘油、乙酸钠、硼酸、依地酸钠和山梨酸。
36.如权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. 1%(w/v)，所述滴眼剂的给药期为至少1周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0
37.如权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述滴眼剂中的二氟泼尼酯的浓度为0. 005 0. 1%(w/v)，所述滴眼剂的给药期为1 4周，给药频率为每天4次，且每次给药的剂量为30 50 UL0
38.如权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4周后为每天两次，且每次给药的剂量为 30 50 μ L0
39.如权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，所述滴眼剂的给药期不长于12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4 周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0
40.如权利要求31至35中任一项所述的用途，其中所述二氟泼尼酯的浓度为0.005 0. l%(w/v)，所述滴眼剂的给药期为至少12周，给药频率从开始给药起4周为每天4次、4 周后为每天两次，且每次给药的剂量为30 50 μ L0
全文摘要
本发明的目的是提供用于治疗黄斑水肿的滴眼剂。本发明提供用于治疗黄斑水肿的滴眼剂，其含有二氟泼尼酯作为活性成分。该滴眼剂可以提供比如黄斑水肿患者中的视力改善和中央凹视网膜厚度减小的效果。
文档编号A61K9/00GK102170865SQ201080002750
公开日2011年8月31日 申请日期2010年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者后藤早纪子, 奥村敦司, 山下英俊, 山本祯子, 桐井枝里子, 阿部佐知 申请人:国立大学法人山形大学