专利名称：用于治疗气道疾病特别是哮喘的5-ht4抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及呼吸道系统疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的治疗。更具体的说，本发明涉及了治疗和预防哮喘气道炎症的方法。该治疗将向有需要的患者施用5-HT4 受体拮抗剂；尤其是芳酰基化4-氨甲基哌啶，其定义如下所述。本发明的其他方面涉及治疗或预防呼吸系统疾病的组合物，包括药物组合物。本发明的背景肺部损害或感染可引起多种呼吸系统疾病(呼吸系统疾病或呼吸道疾病)。在这些疾病中，有许多都具有重大的公共卫生重要性。呼吸道疾病包括了急性肺损伤(Acute Lung Injury)Uf(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) > 职业性肺部疾病、肺癌、肺结核、纤维化、尘肺病、肺炎、肺气肿、慢性支气管炎(Chronic Bronchitis)、慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, C0PD)以及哮喘。其中，最常见的呼吸道疾病是哮喘。哮喘一般被界定为呼吸道的炎症性疾病，其临床症状是由间歇性气流阻塞引起的。它的临床特征是阵发性的喘呜、呼吸困难和咳嗽。它是一种慢性致残疾病，其发病率及严重性会逐渐增加。据估计，发达国家人口中有15%的儿童和5%的成年人都患有哮喘。因此，治疗措施应注重于控制患者的症状，使他们能拥有正常的生活；同时也为相关炎症的治疗提供依据。慢性阻塞性肺部疾病(COPD)这一个术语是指一种能阻碍正常呼吸的一大组肺部疾病。目前的临床指引将慢性阻塞性肺部疾病定义成以不完全可逆的气流受限为特征的疾病。气流受限通常呈进行性加重并与肺部对有害的颗粒和气体的异常炎症反应有关。这些颗粒和气体的最重要来源是烟草烟雾，这至少在西方世界来说是正确的。慢性阻塞性肺部疾病患者会有各种症状，当中包括了咳嗽、气促以及痰过多；这些症状是因多种细胞区室的功能丧失而产生的，包括中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞。慢性阻塞性肺部疾病所涉及的两个最重要疾病是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是一种支气管的长期炎症，该病症会引起粘液分泌物的增加及其他变化。患者的症状是咳嗽及咳痰。慢性支气管炎可以导致更频繁及严重的呼吸道感染、支气管狭窄和堵塞、呼吸困难以及残疾。肺气肿是一种能影响肺泡和/或终末细支气管远端的慢性肺部疾病。肺部会失去弹性，进而导致这些肺部区域过度膨胀。这些膨胀部分会令患者所吸入的空气囤积在里面， 而无法有效地呼出及吸入新鲜的空气。这将会造成呼吸困难，并可能导致血液中供氧不足。 肺气肿患者的主要症状是呼吸急促。本发明是关于一种选择性5-HT4受体拮抗剂在治疗呼吸道疾病方面的应用，这是 5-HT4受体拮抗剂本身在外围效应的首次验证，即元需对应用外源激动剂的5-HT4受体进行预激活。在外围，5-HT4受体(以下简称5-HT4 R)主要在胃肠道(以下简称GI)方面得到了研究。胃肠道5-HT4受体的激活产生胃肠道促动力效应。与此活性一致，已对5-HT4 R激动剂进行研制，现它正被开发用于治疗肠胃运动紊乱(Sanger et al. ,2008 ；Development of drugs for gastrointestinal motor disorders translating science to clinical need. Neurogastroenterol Motil，20(3)，177-84.)。虽然 5-HT4 受体激动剂在治疗肠胃道方面效果显著，但据人们所知，5-HT4受体拮抗剂的自身有一种效果，无论是在健康的动物样本身上还是病例中，尚未被观察到。因此，能证明的只是5-HT4受体拮抗剂可以抑制或逆转5-HT4受体所介导的5-羟色胺或者5-HT4受体的激动剂在胃肠道中的促动效应。例如，一种吲唑酰胺5-HT4受体拮抗剂哌波色罗(SB 027266)，在肠胃道内对5_羟色胺(5-HT)的5-HT4受体调节促动效应有拮抗作用(Sanger et al.，2000 ；“ Increased defecation during stress or after 5-hydroxytryptophan :selective inhibition by the 5-HT(4)receptor antagonist, SB-207266. "Br J Pharmacol ； 130 (3) :706-12; and Bharucha et al. , 2000 ；"Effects of a serotonin 5-HT(4)receptor antagonist SB-207266 on gastrointestinal motor and sensory function in humans. ，，Gut, 47(5) :667-74),但它对动物或人的正常肠道能动性似乎没有影响(Sanger et al. , 1998 ； “SB-207266 5-HT4 receptor antagonism in human isolated gut and prevention of 5-HT-evoked sensitization of peristalsis and increased defaecation in animal models. "Neurogastroenterol Motil,10(4) :271-9)。本发明的芳酰基化4-氨甲基哌啶5-HT4受体拮抗剂(以下文中也被称为化合物) (例如M0014化合物)能够抑制或逆转5-HT4受体所介导的5-羟色胺5-HT4受体的激动剂或者在胃肠道中的促动活性(没有数据显示)。例如，在神智清醒的狗体内低剂量的M0014 能够逆转选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)-诱发的基底膜顺应性的降低。同时，在流食延迟胃排空的狗模型中，M0014有效地抑制了 5-HT4受体激动剂诱发的促进胃排空的过程。最后一个例子是，用长期植入的应变仪测量，化合物逆转了 5-HT4受体激动剂诱导的刺激狗的窦部的活动性。和SB-207266类似，5-HT4受体拮抗剂M0014本身并不影响所研究上述胃肠道功能。综合起来，除了抑制5-HT诱导反应外，5-HT4受体拮抗剂在胃肠道中未观察到其他的作用。并且，在呼吸道疾病中，比如哮喘，至今没有发现5-HT4受体拮抗剂自身直接的影响。在最早的一系列的出版物中，5-HT4受体对激发哮喘炎症反应的影响可能是基于入g^tiS上 1 细Ifi (Bayer et al. ,2007 ；"Serotoninergic receptors on human airway epithelial cells. "Am J Respir Cell Mol Biol。36(1) :85-93)，树突细胞(Idzko et al. ,2004 ； "The serotoninergic receptors of human dendritic cells identification and coupling to cytokine release. ” J Immunol. 172(10) :6011-9.)及单核细胞(Durk et al. ,2005 ； " 5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS-primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes.，，Int Immunol. 17(5) :599-606)。在有使用到5-HT4受体拮抗剂如RS 39604的研究中，5-HT4受体拮抗剂只显示抑制5-HT的效应，但与胃肠道所观察到的一样，未描述5-HT4受体拮抗剂自身的作用。和本申请书呈递的5-HT4受体拮抗剂的有益功效不同，5-HT4受体激动剂用于治疗支气管收缩引致的疾病已被广泛描述，例如在PCT出版物WO 00/76500及WO 02/36113。再者，有关5-HT4受体在5-羟色胺收缩支气管功效的研究中指出(Dupont et al. , 1999 ；"The effects of 5-HT on cholinergic contraction in human airways in vitro. "Eur Respir J 14 :642-649)，5-HT4 受体拮抗剂 GR125487D 只能拮抗 5-HT4 受体激动剂RS67333模拟的5-HT-诱发的促进胆碱功能收缩，但并无描述拮抗剂本身的功效。后面的报告指出，必须使用高浓度的5-ΗΤ(10 μ M至0. 3mM)才能看见效果，并须用高浓度的 CR125487D(1 μ Μ)去拮抗此效果。因此，5-ΗΤ4受体和这些效果的关系仍有待确证。目前为止，我们发现只有同时具有毒蕈碱受体和血清素受体拮抗作用的化合物， 例如PCT出版物W001/64631的化合物，能有效减轻由血清素引起的支气管收缩并因此用于治疗支气管收缩有关病痛比如哮喘。这样的化合物对于毒蕈碱受体和血清素受体没有个体选择性，但是可以同时定位毒蕈碱受体和血清素受体并减轻血清素引起的气道平滑肌收缩。在目前情况下，(在没有额外附加毒蕈碱受体拮抗作用的情况下)单独使用选择性血清素拮抗剂和使用该拮抗剂本身(即没有用激动剂预收缩)如本申请所述，对收缩反应的影响没有显示。令人意外的是，这与在胃肠道，或体外炎症机械研究哮喘中用5-ΗΤ4受体拮抗剂的缺乏实验效果正好相反，我们现在清楚地发现化合物本身的效用即，抑制炎症细胞在有哮喘和肺炎小鼠体内模型中的募集和在哮喘小鼠体内的模型中抑制细胞因子产生和提高呼吸功能。附图简述
图1，局部给药Μ0014能够抑制哮喘。通过在第0日和第7日腹腔注射卵清蛋白， 并从第19日到第21日暴露于卵清蛋白喷雾对小鼠进行致敏。每次暴露于喷雾前，为小鼠气管内注射0. 1、0. 4或4ηΜ的赋形剂或Μ0014。放置标签(例如0VA/M0014/0VA)，表明致敏/治疗/激发。用流式细胞仪对支气管肺泡灌洗液(BAL)进行分析(A)。支气管肺泡灌洗液(B)和肠系膜淋巴结细胞内产生的细胞因子在体外卵清蛋白(C-D)再度持续增长达四天。数据为均值加减标准差，每组8只小鼠。图2，最后一次抗原刺激后的M小时后，通过不同剂量的酰甲胆碱静脉给药后气道的动态阻力(顶部)和肺组织的顺应性(底部)的变化的测定来评估气道高反应性(BHR) 对不同剂量的醋甲胆碱的反应和BHR对吸入的醋甲胆碱的PenH反应。图3，左上面板为M0014对所有细胞募集的效果，右上面板为单核细胞数目，左下面板为BALBc小鼠体内嗜中性粒细胞募集效果。每一栏代表数据平均值+3-6只动物平均值中的标准差。M0014对所有细胞数量及嗜中性粒细胞数量有显著影响。(p<0.05，参考单独酵母多糖)发明的详细说明本发明涉及治疗和预防呼吸道系统疾病的方法和组合物，并且是基于发现选择性 5-HT4受体拮抗剂，如苯甲酸衍生物；喷哚酰胺；(Langlois et al. ,2003 ；"5-HT4 Receptor ligands =Applicatons and new prospects. ”J. Med. Chem.，46(3) :319-344)中所描述的吲哚酯和咪唑并吡啶、喷唑、苯并咪唑衍生物，为慢性气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的呼吸功能方面带来显著的改善。因此，本发明第一方面提供一种选择性5-HT4受体拮抗剂用于治疗和/或预防气道疾病；特别是用于治疗和/或预防哮喘气道炎症。在一个具体的实施方案中用于治疗和/或预防气道疾病的5-HT4受体拮抗剂选自含有以下成分的组；
权利要求
1.一种5-HT4受体拮抗剂，用于治疗和/或预防呼吸道疾病；特别是用于治疗和/或预防哮喘气道炎症及慢性阻塞性肺部疾病。
2.根据权利要求1的5-HT4受体拮抗剂，该所述的5-HT4受体拮抗剂选自下组；
3.化学式(I)的化合物
4.根据权利要求3的化合物，其中；-OR5原子团位于哌啶基的3-或4-位置；哌啶基的绝对构型是(3S，4S)； L是化学式(b-1)、(b-2)、(b-6)或(b-8)的原子团；更具体地说L是化学式(b-2)的原子团；Alk是Cy亚烷基；1，3-丙二基或1，4_ 丁二基；更具体地说Alk是Cy亚烷基； -R1-R2-是化学式(a_5)的二价基； R3是氢、卤素原子、或CV4烷基；更具体地说R3是氢； R4是卤素原子或CV6烷基；更具体地说R4是CV6烷基；R5是氢或Cp6烷基；更具体地说R5是氢，而-OR5原子团是位于哌啶基的3-位置，为反式构型；R6是Het，氨基磺酰，C1^4烷基或苯基取代的氨基磺酰；更具体地说R6是Het ； R7是芳基或CV6烷基； R13是Ch烷基；及Het是吗啉基；羟基取代的吡唑基；羟基取代的异魂唑基；2，4- 二氧代-咪唑烷基；四唑基；或羟基取代的四唑基；用于治疗和/或预防呼吸道疾病；特别是用于治疗和/或预防哮喘气道炎症。
5.根据权利要求3的化合物，其中；-R1-R2-是式(a-5)的原子团；R3是氢；R4是甲基；R5是氢；及 L是式(b-2)的原子团，其中X是0，Alk是Ch亚烷基和R7是C1^6烷基； 用于治疗和/或预防哮喘气道炎症。
6.(3S-反式)-8-甲基-3，4-二氢-3H-苯并[b] [1,4] 二氧杂环庚三烯_6_羧酸[3-羟基-1-(3-甲氧基丙基)_哌啶-4-基甲基]-酰胺；用于治疗和/或预防气道疾病；特别是用于治疗和/或预防哮喘气道炎症和慢性阻塞性肺部疾病。
全文摘要
本发明通常涉及呼吸道系统疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的治疗。更具体的说，本发明涉及治疗和预防哮喘气道炎症的方法。该治疗将向有需要的患者施用5-HT4受体拮抗剂；尤其是这里定义的芳酰基化4-氨甲基哌啶。本发明的其他方面涉及治疗或预防呼吸系统疾病的组合物，包括药物组合物。
文档编号A61K31/4523GK102300572SQ201080006151
公开日2011年12月28日 申请日期2010年1月28日 优先权日2009年1月30日
发明者A·莫勒曼斯, J·德梅耶尔, J·舒尔克斯, L·泽勒曼斯 申请人:希里-莫韦蒂斯有限公司