用于将药剂分配到泪点塞中的方法和设备的制作方法

专利名称：用于将药剂分配到泪点塞中的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明描述了用于将一种或多种材料，例如药剂，分配到泪点塞贮存器中的方法和设备，更具体的说，在一些实施例中，将包括赋形剂的药物组分分配到泪点塞腔中的方法和设备。
背景技术：
药剂常常被施用到眼部以治疗眼病和眼疾。用于将药剂递送至眼部的常规方法涉及局部施用到眼部表面。在正确配制的情况下，局部施用的药剂可穿透角膜并在眼内升高至治疗浓度，因此眼部特别适合进行局部施用。用于眼病和眼疾的药剂可口服或通过注射， 但是这些给药途径的不利之处在于就口服而言，到达眼的活性剂的浓度太低以致于不能获得理想的药理效果，并且它们的使用并发有大量、全身性副作用，并且注射形成感染的风险。大多数眼部药剂通常使用眼药水局部递送，而眼药水虽然在一些应用中有效，但却效率低下。当一滴眼药水滴入眼部时，会充满结膜囊(眼部与眼睑之间的囊)，使得由于眼药水从眼睑边缘溢出到脸颊而损失很大一部分药水。此外，保留在眼表面的很大一部分眼药水会进入泪点，从而稀释药物浓度。因此，用于将药剂递送到眼区域中的其他方法和装置可以是有益的。

发明内容
本发明涉及经泪点塞施用药剂的装置，并包括用于将药剂沉积在泪点塞腔中的方法和设备，其中所述药剂可随后通过插入泪点中的泪点塞递送到患者。


图1A-1C示出了根据本发明的一些实施例的泪点塞和用于沉积到泪点塞中的方法。图2示出了根据本发明的一些实施例的用于泪点塞沉积的设备。图3示出了根据本发明的一些实施例的用于泪点塞沉积的设备的另外方面。
具体实施例方式本发明包括形成泪点塞的设备和方法，所述泪点塞可用于将活性剂递送到眼的鼻泪管和泪液(tear fluid)之一或二者。在一些实施例中，活性剂扩散的位置被定位为将活性剂释放到泪液中，并优选地最少量地释放到鼻泪管中。一些实施例包括用于形成泪点塞的设备和方法，所述泪点塞包括下列部分、由下列部分组成或基本上由下列部分组成具有第一末端和第二末端的泪点塞主体；在两末端间延伸的表面；包含在泪点塞主体内的贮存器，其中贮存器包括一种含活性剂材料和一种活性剂，或者由它们组成或基本上由它们组成，其中活性剂以连续或不连续的浓度梯度存在于含活性剂材料中。泪点塞可另外包括限定区域，例如，泪点塞内的开口，其更加有利于将活性剂从泪点塞腔洗脱或扩散到泪点塞附近的区域。一些优选的实施例包括有利于扩散活性剂的区域，其包括直径小于含活性成分的腔的直径的开口。本发明还提供针对它们的用途和制造的装置和方法，其可用于将活性剂以可控的方式递送到泪点塞中的腔中。已知通过插入杆或其它刚性或半刚性制品填充泪点塞中的腔。所述杆可包括药物或其它药剂。然而，泪点的物理条件可包括物理操纵(physical manipulation)和水分的存在。药剂杆插入到塞中可能是困难的。定义如本文所用，术语“活性剂”是指能够治疗、抑制或预防疾病的试剂。示例性活性剂包括但不限于药物和营养药。优选的活性剂能够治疗、抑制或预防眼部、鼻部和喉部中的一者或多者的疾病。如本文所用，术语“泪点塞”是指这样的装置其具有合适的尺寸和形状，能够分别经下泪点或上泪点插入眼睛的下泪小管或上泪小管。如本文所用，术语“开口”是指本发明装置的泪点塞主体内的开口，该开口具有能通过活性剂的尺寸和形状。优选地，只有活性剂可通过开口。开口可以被膜、网片、格栅覆盖，也可以不进行覆盖。膜、网片或格栅可以具有如下特点中的一个或多个多孔的、半多孔的、可渗透的、半渗透的和可生物降解的。现在参见图1，在图IA中，泪点塞装置101被示出为具有开口 102，所述开口与形成在泪点塞主体中的腔105流体连通。在图IB中，分配器顶端103被布置在开口 102附近， 并且通过开口 102将材料104分配到腔105中。在图IC中，腔105被显示为通过分配器顶端103填充含活性剂材料104。活性剂的实例可包括以下一者或多者比马前列素；具有大于0且小于25%的量的乙烯醋酸乙烯酯(“EVA”)的比马前列素。在本发明的各实施例中，材料104含有一种或多种活性剂，并且其中的活性剂以小剂量和高粘度沉积在泪点塞装置的腔105中。例如，在一些实施例中，材料104的粘度可在1厘泊至超过1，000，000 ( 一百万)厘泊之间。此外，一些实施例包括小剂量材料104的沉积，例如，10微微升(picoliter)和10，000(—万)微微升之间剂量的材料的沉积。材料 104还可包括一种或多种赋形剂。赋形剂可以是材料104的一部分，其提供高粘性。所述腔可以是泪点塞设计可支持的任何尺寸和/或形状。在一些实施例中，腔105 的容积将为约10和100纳升之间。一些特定实施例包括约40纳升和50纳升之间的腔容积。分配器顶端可通过其插入腔中的开口 102可，例如，包括约0. Imm至0. 4mm之间的直径， 并且腔105可包括约0. 5mm至约2. Omm之间的深度。在一些优选的实施例中，开口 102将为约0. 2mm并且腔的深度将为约1. 5mm。实施例的其它优选的方面可包括这样的设计，腔容积为175nL时，直径为0. 385并且长度为1. 5mm。活性剂可在整个含活性剂材料104中分配，或溶解在所述材料104中。作为另外一种选择，可以在材料104中以内含物、颗粒、小滴或微胶囊的形式包含活性剂。作为另一替代形式，活性剂可以共价键合到材料104中，并通过水解、酶降解等方式释放。作为另外一种选择，活性剂可以在材料104内存在于贮存器中。根据本发明的一些实施例，通过利用含活性剂材料104，使得活性剂在整个所述材料104中以连续的浓度梯度存在或通过不连续的浓度梯度，活性剂可以受控的方式(即在一定时间段内)从泪点塞装置101中释放。另外的实施例包括一种装置，其在加入一定量的活性剂之后，表现出高于随时间平均释放速率的“爆发”释放或立即释放特点。现在参照图2，本发明的一些实施例的实例包括泪点塞活性剂泵200，其用于将含有活性成分的材料104沉积在泪点塞装置101(示于图1)的腔105中。一般来讲，泵200包括贮存器，例如药筒201，其安装在泵主体207中并附着于其以流体连通至分配器顶端203。 例如，药筒201可包括可拆除的注射器。药筒201可由聚碳酸酯、不锈钢或其它刚性或半刚性的材料形成。在一些优选的实施例中，药筒由能够被消毒的材料形成，并且还在沉积处理中经受加热。另外，在一些实施例中，药筒201将具有邻近分配器顶端203的端部和远离分配器顶端的端部，其中邻近分配器顶端的端部可包括用于将药筒201固定到分配器主体202的鲁尔锁定机构。其它锁定或紧固机构也可用于将药筒201锁定在分配器顶端203附近和与分配器顶端流体连通的位置。因此，一些实施例可包括聚碳酸酯或不锈钢注射器的设计。一些实施例可包括“智能泵”，例如具有计算机控制针头阀的正压泵，其控制开始和停止以及一定范围内粘度的材料流动。计算机控制的针头阀提供活性阀调(active valving)以控制流动特性，例如，与含活性剂材料104的泵吸相关的打开、关闭和回吸。泵内的闭死容积在一些实施例中可在约0. 025cc至0. 3cc的范围内。这种程度的控制允许本发明分配非常小的体积的含活性剂材料104。一些实施例可包括分配50微微升或更少的体积，在一些优选的实施例中，分配20微微升至60微微升之间的体积。在另一方面，含活性剂材料104的粘度的范围为从1厘泊至超过1，000，000厘泊。其他实施例包括500，000厘泊至3，500, 000厘泊之间的范围的粘度。一个示例性泵机构可包括高压正位移泵，例如，由 nScript, Inc.提供用于商业用途的那些。一些优选实施例将包括当具有活性成分104的材料位于a)药筒201 ；b)分配器主体202 ；和c)分配器顶端203中的一个或多个中时用于加热所述材料的一个或多个加热源204-206。热源可包括(例如)电动电阻元件；热电装置和加热的流体通路中的一个或多个。如图所示，在一些实施例中，加热源205可沿着药筒201布置，并允许具有活性成分 104的材料在药筒201中时被保持在高温。一些实施例可还包括泵主体207中或附近的加热器元件204。一些实施例还可包括温度需求，其可根据将被沉积的材料特性(赋形剂)进行调节。在另一方面，本发明的一些实施例包括温度探针206。所述温度探针可包括用于提供数字或模拟输出的换能器，所述输出指示泪点塞活性剂泵200的指定部分的温度。实施例可包括电子反馈电路(未示出)，其允许控制施加到活性成分104的热的量。在一些实施例中，所述反馈电路包括闭环反馈设计。另外，在一些实施例中，施加到含有活性成分的材料104的热的量可用于控制含有活性成分的材料104的粘度。通常，施加的更高的热量将降低含有活性成分104的材料的粘度，并允许施加较低的压力以使含有活性成分的材料104移动通过泪点塞活性剂泵200。以举例的方式，含有活性成分的材料104可通过分配器顶端203在40°C和80°C之间的温度下进行分配，并且在一些优选实施例中，在60°C和70°C之间的温度下进行分配。在一些特定实施例中，含有活性材料104的材料被分配到其中的泪点塞101还加热到40°C和80°C之间的温度。在一些实施例中，将热施加到泪点塞101可在沉积期间为所述塞提供额外的弹性，从而允许腔105扩张并且更易于接受含有活性成分104的材料。在各实施例中，优选温度可基于以下的一个或多个使用的活性成分；包括在含有活性成分104的材料中的赋形剂；以及现在参照图3，其是示出具有分配器顶端301和快速调换顶部基座302的泵200 的透视图。快速调换顶部基座有利于操作员去除/更换顶端。如图3所示，在一些实施例中，泵主体304可安装在允许一维、二维或三维运动的轨道304或其它机械或机器人装置上。在一些实施例中可控制所述运动，通过自动方式控制所述运动，并允许分配器顶端301 和泪点塞(在图3中未示出)对齐。在另一方面，一些实施例可包括有利于塞的自动对齐和填充的自动视觉系统。不受任何具体理论的约束，据信，在释放活性剂所需时间内不发生明显化学降解的含活性剂材料104将通过经基质扩散到装置的释放表面(即接触人的体液的含活性剂材料104的表面)来释放活性剂。根据菲克定律，在每一点和每一时间，活性剂在含活性剂材料104中的扩散传递或扩散通量J取决于局部浓度梯度、活性剂在材料中的扩散率D和装置横截面几何形状的空间变化。一些示例性实施例可包括具有赋形剂和活性剂的混合物的材料。预混合设备和工艺可包括双螺杆混合、混沌混合、溶剂混合或喷雾干燥或其它混合机制。示例性化合物可包括25%的作为活性剂的比马前列素；37. 5%的作为第一赋形剂的乙烯-醋酸乙烯(EVA) 和37. 5%的作为第二赋形剂的聚己内酯(PCL)。预混的材料可作为球剂装载到被加热或未被加热的注射器200中。球剂不是必须的，材料104可采取以下一种或多种形式粉末、绒毛(fluff)和其它介质。另外，在一些实施例中，例如在期望避免活性剂的多个热循环暴露和/或最小化气泡的那些实施例中，被加热的注射器可直接附着到微型混合器，使得预混合的材料直接供应到例如上述的那些纳米加液(nano-dosing)分配系统，而不用必须将其冷却到室温或更低的温度。这样，在一些实施例中，含活性剂的材料可以熔融形式被供应到所述纳米加液分配系统。在本发明的另一方面，活性剂的浓度的局部梯度可通过相对含活性剂材料中的另一位置将更多的活性剂布置在含活性剂104的材料中的一个位置上来进行控制。作为另外一种选择，基质可具有梯度，即材料104的一个区域具有第一浓度，并且在所述基质的相邻区域所述浓度突然变化至不同的第二浓度。通过改变含活性剂材料104的化学组成、孔隙度和结晶度中的一者或多者，也可以在空间上控制活性剂的扩散率。另外，可以利用材料横截面几何形状的空间变化来控制扩散率。例如，如果材料 104采用具有均勻活性剂浓度的直杆形式，则当材料104开口端的面积显著小于整个材料 104的平均值时扩散率将减小。优选地，装置开口端的材料104面积不超过材料平均横截面积(即垂直于活性剂传递所用第一维度所确定的横截面积)的二分之一。本领域的普通技术人员将认识到，根椐局部浓度梯度、活性剂从材料的扩散率D 和装置横截面几何形状的空间变化中的一者或多者的变化方式，可以获得多种释放分布，包括但不限于一阶式、二阶式、两相式、脉冲式等。例如，活性剂浓度和扩散率中的一者或两者可以从含活性剂材料的表面向中心增加，以实现更多的初始释放。作为另外一种选择，上述一者或两者可以增大或减小，然后在材料内再次增大，以实现脉冲释放分布。通过改变局部浓度梯度、活性剂从材料的扩散率D和装置横截面几何形状的空间变化实现多种释放分布的能力使得不必要在装置中设置限速隔膜。根据本发明形成的装置可在泪点塞主体中含有贮存器或腔104，并且所述腔104 具有沉积在其中的至少一种含活性剂材料。在一些实施例中，泪点塞主体优选地不可被活性剂渗透，即仅少量的活性剂可从中通过，并且泪点塞主体具有通过其可释放活性剂的至少一个开口。所述开口具有膜或可渗透材料覆盖物，活性剂材料可以治疗剂的量通过所述膜或可渗透材料覆盖物。本发明装置中可用的含活性剂材料为能够包含活性剂的任何材料，该材料不会改变活性剂的化学特性，并且在设置为接触眼药水时不会明显化学降解或物理溶解。优选地， 含活性剂材料为不可生物降解的，也就是说，该材料在接触哺乳动物体内通常存在的生物活性物质时不会显著降解。另外，含活性剂材料能够通过扩散、降解或水解中的一种或多种方式释放活性剂。优选地，含活性剂材料为聚合材料，即由一种或多种聚合物制成的材料。当含活性剂材料与活性剂组合时，该材料还可以包含不溶于水、不可生物降解、但可扩散活性剂的一种或多种材料。例如，当含活性剂材料为聚合材料时，该材料可以由不溶于水且不可生物降解的一种或多种聚合物组成。用于含活性剂材料的合适聚合材料包括但不限于疏水和亲水性可吸收和不可吸收聚合物。合适的疏水性不可吸收聚合物包括但不限于乙烯-乙烯醇(“EVA”)、氟化聚合物(包括但不限于聚四氟乙烯(“PIPE”)和聚偏氟乙烯(“PVDF”))、聚丙烯、聚乙烯、聚异丁烯、尼龙、聚氨酯、聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚乙烯棕榈酸酯、聚乙烯硬脂酸酯、聚乙烯肉豆蔻酸酯、氰基丙烯酸酯、环氧树脂、硅树脂、它们与疏水或亲水性单体的共聚物、以及它们与疏水或亲水性聚合物和赋形剂的共混物。可用于本发明的亲水性不可吸收聚合物包括但不限于交联聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(羟基乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基唑啉)、和聚(二甲基丙烯酰胺)、它们与疏水或亲水性单体的共聚物、以及它们与亲水或疏水性聚合物和赋形剂的共混物。可用的疏水性可吸收聚合物包括但不限于脂族聚酯、衍生自脂肪酸的聚酯、聚 (氨基酸)、聚醚酯、聚酯酰胺、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、聚(亚胺基碳酸酯)、聚碳酸酯、聚正酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含聚氧杂酯胺基、磷酸酯、聚(酸酐)、聚丙烯延胡索酸酯、聚磷腈、以及它们的共混物。可用的亲水性可吸收聚合物的实例包括但不限于多糖和碳水化合物(包括但不限于交联海藻酸盐、透明质酸、葡聚糖、果胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 结冷胶、瓜耳胶、硫酸角质素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素)、蛋白质(包括但不限于胶原、明胶、纤维蛋白、白蛋白和卵白蛋白)和磷脂(包括但不限于磷酸胆碱衍生物和聚磺酸甜菜碱)。更优选地，含活性剂材料为聚合材料聚己内酯。更加优选地，所述材料是ε -聚己内酯和分子量在约10，000和80，0000之间的的乙烯-醋酸乙烯。基于聚合物材料总重量，
使用约0重量％至约100重量％的聚己内酯和约100重量％至约0重量％的乙烯-醋酸乙
8烯，并且优选地，使用各50%的聚己内酯和乙烯-醋酸乙烯。所用聚合材料的纯度优选地大于约99 %，活性剂的纯度优选地大于约97 %。本领域普通技术人员将认识到，混合过程中，进行混合的条件需要考虑活性剂的特性，以确保该方法不会使活性剂降解。聚己内酯和乙烯-醋酸乙烯优选地与所需活性剂或试剂组合、微混合，然后共挤出。在一个优选的实施例中，含活性剂材料是与至少一种活性剂混合的聚合材料，以形成高粘度材料，例如，具有500，OOOcP和4，000, OOOcP之间的粘度。优选地，根据本发明， 在含活性剂材料容纳在或经过分配泵的同时，可通过加热所述含活性剂材料减小含活性剂材料的粘度。Mrk如上所述以及如以下权利要求书所进一步限定，本发明提供了加工泪点塞的方法和实施这种方法的设备，以及通过这些方法和设备形成的泪点塞。
权利要求
1.一种用于形成眼科装置的设备，所述设备包括用于接纳所述眼科装置的安装座，其中所述眼科装置包括用于容纳含活性剂材料的腔；喷嘴，赋形剂和活性剂通过所述喷嘴被分配到所述眼科装置的所述腔中；以及泵，其用于将所述赋形剂经所述喷嘴分配到所述眼科装置的所述腔中。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述装置为泪点塞。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述含活性剂材料包含ε-聚己内酯和乙烯-醋酸乙烯。
4.根据权利要求3所述的设备，其中所述聚己内酯和乙烯-醋酸乙烯均以约50重量％的含量存在。
5.根据权利要求1或3所述的设备，其中所述含活性剂材料包括一个或多个纤维或纤维状结构。
6.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述装置还包括调释元件，所述调释元件选自可生物降解的半渗透膜、不可生物降解的半渗透膜、孔以及它们的组合。
7.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述含活性剂材料还包括外段和内段，所述外段包括具有含较低浓度活性剂的第一材料，所述内段包括具有含较高浓度活性剂的第二材料，其中所述第一材料至活性剂的渗透性小于所述第二材料的渗透性。
8.根据权利要求2所述的设备，其中所述含活性剂材料还包含相分离内含物、破稳内含物或稳定内含物中的一者或多者。
9.根据权利要求2所述的设备，其中所述泵包括正位移泵。
10.根据权利要求2所述的设备，其中所述泪点塞包括具有第一末端和第二末端的主体；在所述两个末端间延伸的表面；包含在所述主体内的贮存器，其中所述贮存器包括至少一个开口、一种含活性剂材料和一种活性剂，其中所述活性剂以连续或不连续的浓度梯度存在于所述含活性剂材料中。
11.根据权利要求2所述的设备，另外还包括用于容纳将被分配的一定体积的含活性剂材料的贮存器。
12.根据权利要求11所述的设备，其中所述贮存器包括注射器药筒。
13.根据权利要求12所述的设备，其中所述注射器包括聚碳酸酯。
14.根据权利要求11所述的设备，另外还包括被布置为用于加热容纳在所述贮存器中的一定体积的含活性剂材料的加热器装置。
15.根据权利要求2所述的设备，另外还包括被布置为用于加热在所述喷嘴中的含活性剂材料的加热器装置。
16.根据权利要求2所述的设备，其中用于将所述含活性剂材料经喷嘴分配到所述泪点塞的所述腔中的泵能够分配50微微升或更少的体积的材料。
17.根据权利要求2所述的设备，其中用于将所述含活性剂材料经喷嘴分配到所述泪点塞的所述腔中的泵能够分配包括1厘泊至1，000，000厘泊之间的粘度的一定体积的材料。
18.根据权利要求2所述的设备，其中用于将所述含活性剂材料经喷嘴分配到所述泪点塞的所述腔中的泵能够分配包括500，000厘泊至3，500, 000厘泊之间的粘度的一定体积的材料。
全文摘要
本发明公开了用于将含活性剂材料分配到眼科装置中的方法和设备。一些实施例包括将高粘度材料分配到泪点塞中。
文档编号A61F9/00GK102378619SQ201080015743
公开日2012年3月14日 申请日期2010年3月29日 优先权日2009年3月31日
发明者A·纳桑, H·曹乌克, J·M·托卡斯基, K·丘奇, M·J·特雷扎二世, P·K·帕内尔 申请人:庄臣及庄臣视力保护公司