专利名称：用于输送活性剂的泪点塞的制作方法
用于输送活性剂的泪点塞发明领域本发明涉及适于给一个或多个眼、鼻和咽喉输送物质的设备，特别是，本 发明涉及用于输送至少一种活性齐啲泪点廛。 相关申请本申请要求于2006年6月21日提交的美国临时申请系列号为60/805,378 的优先权。 发明背景人的眼泪被泪腺分泌并流过眼睛的表面至'股于眼睑内端汇集处的被称为泪 湖的浅zK池中。/Aitk处，眼泪分别M被叫做上泪点和下泪点的針上下眼睑 内小的开口排出。从上下泪点开始，眼泪分另輕过作为管道状的通向泪囊的通 路的上下泪小管。泪囊是鼻泪管的上部扩张部分，它将鹏目排入鼻系统中。这 样可将活性剂通过泪小管输送到鼻和咽喉，该泪小管通向鼻泪管。常常给目艮睛施用活性剂以治疗眼睛的疾病或不适。用于给眼睛输送活性剂 的常规手段包括给眼睛的表面进行点滴。眼睛是唯一适于点滴的，因为当构建 适当时，点滴活性齐阿渗透角膜并提高眼内的治疗浓度水平。用于眼睛疾病或 不适的活性剂也可口服或M注射，但是这些给药路径是不利的，因为在口服给药中，會劉达眼睛的活性剂浓度太低以至于没有所需的药效并且它们的使用 受显著的系统副作用影响而变得复杂，而注射带来了感染的风险。大部分咖艮活性剂目前〗顿滴眼剂进行输送，虽然对于一些应用滴眼剂是 有效的，但是其效率低下。当将液体的滴眼齐咖入眼睛中，它会溢出结膜囊， 眼睛和眼睑之间的囊袋，造成很大一部分的滴眼液由于溢出眼睑边缘流到脸颊 上而损失掉。另外，在眼表面上保留糊艮大一部分滴眼液被排入泪点中，稀释 药的浓度。
图1是泪点塞的剖面图，其具有主体10和在主体10内的贮存器15，该 主体10具有扩大的部分12，该贮存器15含有含活性剂18的聚合材料11。该贮存器15具有开口 13， ffil该开口 13释放活性剂18。图2愚目点塞的剖面图，其具有主体20和在主体20内的IC存器25，该 主体20具有扩大的部分22，该贮存器25含有含活性剂28的聚合材料21 。该 t存器25具有开口 23 ， ffiil该开口 23释放活性剂28 。图3是泪点塞的剖面图，其具有主体30和在主体30内的贮存器35，该 主体30具有扩大的部分32，该贮存器35含有含话性剂38的聚合材料31。该 JT:存器35具有两个开口33和33，，通^±述开口33和33，释放活性剂38。图4是泪点塞的剖面图，其具有主体40、在主体40内的贮存器45和领 圈44，主体40具有扩大的部分42，该]C存器45含有含活性剂48的聚合材料 41。该贮存器45具有开口43， S31该开口43释放活性剂48。图5是泪点塞的剖面图，其具有主体50禾口在主体50内的贮存器55，主 体50具有扩大的部分52，该E:存器55含有含活性剂58的聚合材料51 。 i歡 存器55具有开口 53 ，通过该开口 53释放活性剂58 。图6愚目点塞的剖面图，其具有主体60、在主体60内的C:存器65和领 圈64，主体60具有扩大的部分62，该贮存器65含有含活性剂68的聚合材料 61。，存器65具有两个开口 63和63，，通ili:述开口 63和63，释放活性 剂68。图7是泪点塞的剖面图，其具有由挠性聚合材料制成的主体70、与主体70 相连并在主体70内的贮存器75和领圈74。该贮存器75含有含活性剂78的聚 合材料71，并且该C:存器75具有开口73，通过该开口释放活性剂78。图8愚目点塞的剖面图，其具有由挠性聚合材料制成的主体80、与主体80 相连并在主体80内的贮存器85和领圈84。
存器85含有含活性剂88的聚 合材料81，并且该贮存器85具有两个开口 83和83，，通过这两个开口释放活 性剂88。图9是图4中二维描绘的泪点塞的三维视图，其具有主体90、含有聚合 材料91并在主体90内的JT:存器95以及领圈94，该主体90带有扩大的部分92， 该聚合材料含有活性剂98，该j)C存器95具有开口93， ffiil该开口释放活性剂 98。图10是泪点塞的剖面图，其具有主体100、在主体100内的贮存器105、 在领圈104和一，形圆端103，该主体100具有扩大的部分102。贮存器105包含一^有活性剂108的聚合材料101， i亥贮存器105具有开口 103， M该开口103释放活性剂亂图11是描绘了实施例2的泪点塞活性齐,放曲线的图表。 图12是描绘了实施例3的泪点塞活性剂释放曲线的图表。
具体实施方式
本发明提供了會調于将活性剂输澄合一个或两个鼻泪管和目艮睛泪液的泪点 塞。在一个实施例中，本发明提供了泪点塞，它包含以下、基本上由下面构成 以及由下面构成具有第一端、第二端的主体；在两端之间延伸的侧表面；包含在主体内的贮存器，其中所述r:存器包含以下、基本由下面以及由下面至少一个开口构成，并且含有包含以下、基本由下面以及由下面至少一种活性剂构 成的材料；并且其中所iii体对活性剂是不可渗透的。参考图i，泪点塞主体io具有r:存器i5，其含有至少一个开口 13并且活 性剂18可通过开口13被释放，例如，当含有活性齐啲材料ll，雌为聚合材 料，溶于7jC，糊军，或者活性剂18仅从材料11扩散出棘释放出来时，这取 决于材料的本性。M其使活性剂从塞中释放的开口可位于例如图1中所示的 第一端，例如图2中的第二端，或例如图3中所示的塞主体的第一和第二两端， 或者沿其侧表面。j腿i也，该开口定位在第一和第二端的一鹏两处。在本发 明特定的实施例中，例如图3中所示，泪点塞含有主体30的扩大部分32，其 大小和形状适于将銜目点塞固定在泪小管中。为了将活性剂输送到眼睛的泪液中，衛目点塞插入到泪小管中并且将活性 剂释放到眼睛的泪液中。参考图4，为了输超嗨液中，雌将领圈44设置在 泪点塞的主体40上，并且当将泪点塞插入到该泪小管中时，领圈44 |在泪 小管的外部。为了将活性齐嚇送到鼻泪管中，将泪点塞插入， 深深地插入 到泪小管中，并且将活性剂释放到鼻泪管中。如此处所用的，术语"泪点塞"是指大小和开mM于fflil下或上泪点插入 到眼睛的下或上泪小管中的设备。如此处所用的，术语"活性剂"指代能治疗、抑制或预防疾病或不适的制 剂。4樣性的活性齐抱括但不限于药物和营养物。雌的活性齐脂g够治疗、抑 制或预防一种或多种眼、鼻和咽喉的疾病或不适。如此处所用的，术语"至少部分水溶性的材料"指代在水中展现出一定的足够水平的溶解性从而导致一旦暴露在水环境中可察觉至附料解体的材料。如此处所用的，术语"生物可,科才料"指代一旦暴 通常存在于哺乳 动物体内的生物活性物质中时陶军到可察觉程度的材料。如此处所用的，术语"不溶于水的材料"指代一旦暴 水中不会溶解达 到实质性程度的材料。如此处所用的，术语"不可生物糊军的材料"指代一旦暴露在通常存在于 哺孚L动物体内的生物活性物质中时不会大量劂早的材料。如此处所用的，术语"Xt活性剂是不可渗透的主体"指代仅无实质性的量 的活性剂可M的主体。如此处所用的，术语"聚合材料"指代由一种或多种魏的聚合物审喊的 材料，这些聚合物會,含有至少一种活性剂并释放该活性剂，例如在聚合物溶 解或劂军时，在活性剂从该聚合物中散出时，或在4顿药物前体时其中将活性 剂附自驟合物接着通过从材料中劈裂将其释放。如此处所用的，术语"开口"指代活性剂可通过的具有一定大小和皿的 泪点塞主体上的开口。
地，仅活性齐'何通过该开口。该开口，例如可以是 用膜、网眼、栅格覆盖的 L或者它可以不被覆盖。该膜、网眼、栅格可以是多 孔的、半多孔的、可渗透的、半渗透的和可生物陶军的中的一种或多种。如此处所用的，"柔性材料"指代不坚硬的并基本上顺应材料接触的对象 表面的材料。如此处所用的，"贮存器和主体是相连的"指< 存器实质上是该主体的 全部。当该贮存器和主体相连时可将领圈连接到该主体上，但是该领圈将不被 认为是该主体的一部分。如此处所用的，"用活性齐展次填充"指代将任何可察觉量的活性齐咖入到銜目点塞的De存器中。本发明包含众多用于将活性剂输送到眼睛的泪液或鼻泪管的一个或两个中 的泪点塞。雌地将该泪点荖插入到下泪小管中、上泪小管中社下泪小管中。 如果该泪点塞用于将活性剂输送到眼睛的泪液中，该泪点塞 在主体的一端 具有领圈。该领圈慰目点塞的一部分，其从主体的一端径向向外延伸到充分的 程度，并具有一定的形状和大小，使得至少一部^H页圈延伸超出并且在泪点塞插入至鹏小管后位于泪点的外部。通常，该领圈将延伸舰i縫体大约0.2到大约lmm。将不带领圈的泪点塞部分插入到下泪点或上泪点的其中之一中。 参考图6，将扩大的部分62和主体60插入到其中一个泪点，并且领圈64 Jtt 在泪点的外部且防止泪点塞从泪小管上滑落，从而维持泪点塞和眼睛泪液间的 接触。如果该泪点塞用于将活性齐」输送到鼻泪管，则该泪点塞可没有领圈，使得 可将它们插入到一个或两个泪小管的充分深度，从而将活性齐條放至i媚囊中。 在图1到3中描绘了用于将活性剂输送到鼻泪管的泪点塞的示例。本发明众多泪点塞中的每一个具有各种特征和优势。例如，某些泪点塞具 有带有第一端和第二端以及在这两端之间延伸的侧表面的主体。该侧表面雌具有形状上基本上为圆形的外径，从而该主体im地具有柱状形状。某泪点塞的侧表面的一部分具有比侧表面的剩余部分的外径更大的外径。参考图2，侧 表面的扩大部分22将泪点塞锚固或固定在泪小管中。该扩大的部分可以是任 何大小或开沐的，并可存在于侧表面的任何部分上，只要该扩大部分将泪点塞 至少部分锚固在泪小管中。优选地，该扩大部分在该塞的一端。方便地，该扩 大部分可采取具有扁平顶点的倒三角形开沐，如图1所示，可具有截平、圆体 的一端，或具有如图10所示的在一端带圆尖的锥形。本领域的技术人员将会 意识至胜何广泛改变的照犬都是可能的。本发明泪点塞的主体可采取^M微和大小。imt也，该主体是狭长圆柱状。该主体长大约0.8到大约5mm， 长大约1.2到大约2.5mm。主体宽大 纟勺0.2至U大约3 ， ■ 0.3至lj大约1.5 mm。该塞的主体可以整体或是部分透明或不透明的。任选地，该主体可包括色 彩，料，使得当将塞放在泪点处时更易观看。泪点塞的主体可由任何适当的生物相容性材料制成，包括但不限于硅树 脂、硅树脂混合物、硅树脂共聚物，诸如像聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)、 聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙三醇的亲水单体，及硅树脂7jai胶聚合物，诸 如像美国专利号5,962,548、 6,020,445、 6，099,852、 6,367，929和6,822,016中所 描述的那些材料，这些专利作为参考全部结合于此。其他合适的生物相容性材 料包括，例如聚氨酯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚(乙二醇);聚(氧化乙烯)； 聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(异丁烯酸羟乙基酯)；聚(乙烯吡咯烷酮) ("PVP");聚丙烯酸；聚(乙基嚙唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；磷脂，诸如像磷酰胆碱衍生物；聚磺基甜菜碱；丙烯酸S旨、多糖和碳水化合物，诸如像 透明质酸、右旋糖苷、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、胶凝糖胶、瓜尔豆胶、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝素和藻ftSs:;蛋白质诸如像白明胶、胶原质、 白蛋白和卵白蛋白；聚氨基酸；氟聚合物，诸如像聚四氟乙烯("PTFE")、聚 偏二氟乙烯("PVDF")和特氟纶；聚丙烯；聚乙烯；尼龙；和聚乙烯乙烯醇("EVA")。塞主体的表面可以被整个或部分涂覆。该涂层可掛共一种或多种帮助插入 的光滑剂、提供组织相容性的粘液黏合剂以及帮助将塞锚固在泪点处的纹理。合适凃层的示例包括但不限于白明胶、胶原质、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、PW、 PEG、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、合成或天然蛋白质和多醣，thiomers、 聚丙烯酸和壳聚糖的硫醇衍生物、聚丙烯酸、羧甲基纤维素等及其组合。本发明泪点塞的某些实施例具有由挠性材料制成的主体，该挠性材料顺应 其接触的开别犬。任淑也，i纏可具有由比主体材料挠性差的挠性材料或者非常 顺应其接触形状的材料制成。当将具有挠性主体和更差挠性的领圈的泪点塞插 入到该泪小管中时，该领圈抵靠在泪点的外部，并且泪点塞的主体顺应泪小管 的形状。 地这种泪点塞的贮存器和主体相连。艮P，这种泪点塞的贮存器优 选地除了领圈外，构成了该主体的全部。在4顿一个或两个挠性主体和领圈的实施例中，该挠t性体和挠性领圈由 下列材料制成，所述材料包括但不限于尼龙、飘苯二甲酸乙二醇酯("PET")、 聚对苯二甲酸丁二醇酯("PBT")、聚乙烯、聚氨酯、硅树脂、PTFE、 PVDF 和聚烯烃。由尼龙、PET、 PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烃制成的泪点塞通常 舰例如但不限于挤压、注模或热力塑型来制造。由乳胶、聚氨酯、硅树脂或 PTFE制成的泪点塞通常利用溶液熔铸的处棘制造。本发明的泪点塞在主体内含有贮存器，并且该C:存器含有含活性剂的材 料。该材料可以是与被塞塞输送的活性齐蜮多种活性齐湘容并能够以所需的方 式，例如通51材料的溶解或降解或者活性剂从该禾才料中散出的方式来释放活性 剂的任何材料。很多材料可用作该含活性齐啲材料，包括但不限于天然形成或 AI合成的聚合材料、非聚合材料，包括但不限于玻璃和粘土、有机材料、无 机材料，包括但不限于多孔陶瓷、脂类、蜡等及其组合。优选地，含活性剂的 材料是聚合材料，其中布置、遍及散布或以其他方式含有至少一种活性剂。该主体t优选地对活性剂是可渗透的，并且该贮存器具有至少一个开口， 通过该开口可释放活性剂。该主体具有在如图4所示的第一端、如图5所示的第二端以及如图6所示的主体第一和第二端处，或在该主体上的另一位置处具有与C:存器魏的一个或多个开口。在本发明特定的实施例中，当将这种泪点塞插入到泪小管中并使 主体一端的开口面对眼睛时，将该活性齐條放到眼睛的泪液中。可选地，如果i縫在面对鼻泪管的主体一端处具有开口，则将活性齐條放到该鼻泪管中。在 那些塞塞在面对眼睛一端处和在面对鼻泪管的主体另一端处具有开口的实施例 中，将活性剂释放至鹏睛的泪液和鼻泪管两者中。对于具有领圈的那些泪点塞， tM将这种泪点塞的开口定位在领圈内， 在领圈的中央部分处。当将这种 泪点塞插入到泪小管中时，开口面对眼睛，荆每活性齐解放到眼睛的泪液中。开口的大小可从大约lnm到大约2.5mm，并优选大约0.15mm到大约 0.8mm。代替在ftf可一个位置处的一个大开口，可^(OT多个小的开口。制造用于本发明的泪点塞的方法是公知的。通常，通过注模、铸模、传递 模塑法等来制造该塞。 地，在生产所述的塞之后，给贮存器填充至少一种 活性剂和含活性剂的材料中的一种或两种。另外，可将一种或多种赋形剂^^虫 或与聚合材料一起与该活性剂进行混合。依据所选的含活性齐啲材料，该活性剂可几乎立即从材料中释放，或该活 性剂可在所需的一段时间内以连续的方式进行释放。例如，可使用包含一种或 多种聚合物的聚合材料，这些聚合物至少是部分溶于水的。当将这样的聚合材 料暴te泪小管或泪液的7乂环境中时，它雌地将会溶解并在其溶解时释放活 性剂。由其制成主体的一种或多种聚合物的水溶解性通常将会与其溶解速率成 正比。至少部分溶于水的合适的聚合物包括但不限于聚(乙二醇)；聚(氧化 乙烯)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(异丁烯酸羟乙基酯)；聚(乙烯吡咯 烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基哺唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；磷脂，诸如像 磷酉划旦碱衍生物；聚磺基甜 ;多糖和^7乂化合物，包括但不限于透明质酸、 右旋糖苷、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、胶凝糖胶、瓜尔豆胶、硫酸乙酰肝 素、硫酸软骨素、肝素和藻酸盐；蛋白质诸如像白明胶、胶原质、白蛋白、和 卵白蛋白；以及聚氨基酸。这一列表中的聚合材料通常与疏水性聚合物和单体 中的一种或两者共聚或共混。作为备选方案，非聚合材料包括但不限于^m脂类、蜡或无机才才料。合适 的非聚合材料包括但不限于羊毛脂、石蜡、山梨酸酯、卵磷脂、维他命A、 D 和E、甘油、山梨酸酯、甘露醇、硬脂麟、月旨肪酸、叶黄素、玉米黄质、牛 磺酸、谷胱甘肽等。可选地，含活性齐啲材料可以是一种或多种一旦暴露在例如通常存在于哺 乳动物体内的生物活性物质中时可部分或全部进行化学糊率的可生物糊军的聚 合物。该可生物降解的聚合材料，在活的的有机体内的条件下7jC解。生物降 解会比溶解发生得更慢，从而如果需要更侵或更持续释放地该活性剂，贝IJ该材 料可包含一种或多种可生物鹏 的聚合物。合适的可生物,牟的聚合物包括但不限于醣脂类、丙交酯、内酯和其他羟 基酸的聚合物和寡聚物以及产生无毒或作为正常代谢物存在于体内的材料的其他生物可,军聚合物。 的聚(oc-羟基酸)是聚(乙醇酸)、聚(2-对二氧杂环己烷酮)；聚(DL-乳酸)和聚(匸乳酸)。其他可用的材料包括聚(氨基酸)、 聚碳酸酯、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)。包括但不限于聚(s-己内酯)、聚(S-戊内酯)、聚(S-己内酯)和聚(Y-丁内酯)的聚内酯， 例如像壳聚糖、藻麟、胶原质和白明胶也是有用的。在本发明特定的方面， 含活性剂的聚合材料可以由一种或多种溶解性和生物糊率性聚合物的混合物构 成c在雌的实施例中，含活性剂的材料是与至少一种活性齐啲聚合材料混合 以形成一种或多种纤维或纤维状结构的聚合材料，其尺寸基本上就是贮存器的尺寸或比C:存器的尺寸更小，并且一种或多种纤维或纤维状结构通31S主体上 的开口插入到该贮存器中。该纤维或纤维纟大结构的大小和形，于插入到开口中，并且长度为大约0.5到大约5nun，直径为大约0.05到大约2mm。如果使 用一种纤维或纤维状结构，优选地，该纤维的尺寸是这样的，使得当该塞用于 佩戴者的泪点处时，该纤维牢固地配合到该忙存器中，并保留在该贮存器中。 这样，依据C:存器的形状，该纤维可以^t称的或不对称的。该忙存器的内壁 基本上是光滑的或可包括帮助将纤维维持在贮存器中的特征，包括但不限于在 内壁上具有凹槽、压痕、粗糙或类似物的表面。可选地，可形成含有一种活性剂或多种活性剂的纤维，并且该塞围绕纤维 进行浇铸。作为又一备选方案，当融化并允许凝固时，可将纤维和活性剂定量地方M塞的Dt存器中。如另一备选方案，聚合物和活性剂可作为溶液被引入。 该溶液可含有适于经一种或多种辐射、氧化还原和热辐射聚^ift行交联而产生 的单体、预聚物等。如又一备选方案，在插入塞中之前或之后，仅将纤维浸泡 招舌性剂中。优选的纤维或纤维状结构由聚合材料构成，并更佳地聚合材料是聚己酸内酯，更优的为聚(s-己内酯)和針量在大约1,000和80,000之间的聚乙烯-醋 酸乙烯基酯。基于聚合材料的总重量，使用大约0到大约100重量百分比的聚 己酸内酯和大约100到大约0重量百分比的聚乙烯S昔酸乙烯基酯，^ 地， 使用聚己酸内酯和聚乙烯醋酸乙烯基酯各50%。所用的聚合材料tt^屯度大于 大约99%，并且活性剂 纯度大于大约97%。本领域普通技术人员将会意 识到在混合中，在进行混合的条件下需要考虑活性剂的特征以确保活性剂不会在该过程中进行離军。将聚己酸内酯和聚乙烯醋酸乙烯基酯im地与所需的一种活性齐蜮多种活性剂混合，微混合，接着挤压成纤维。接着将该纤维切割成所需的长度并通过一个或多个塞开口插入到ie存器中。本发明的塞中所用的活性剂的量将取决于所需的一种活性剂或多种活性 抓飽目点塞输送的所需齐糧、所需的释方爐率以及活性齐诉口含活性齐附料的 熔点。优选他，所用的量是疗效量，这意味着能实现所需治疗、抑制或预防效 果的有效量。通常，{顿大约0.05至IJ大约8,000微克活性剂的量。在本发明的某些方面，在基本上所有含活性剂的材料已经^l率或糊率并且 释放了该活性剂之后，可用材料再次填充该贮存器。例如，含有材料的新活性 齐阿以与在前的聚合材料相同或不同，并可以含有至少一种与在前活性剂相同 或不同的活性剂。用于特定应用中的某些泪点塞在泪点塞仍插入泪小管中时，可i^地用材料进行再次填充，而其他的泪点塞通常被从泪小管上除去，加入新的材料，然后再将泪点塞重新插入至鹏小管中。当含活性齐啲材料与活性齐u混合时，该材料还可含有不溶于水并且是不可 生物卩絲军的一种或多种材—料，但活性剂可从该t才料中散出。例如，如果该材料 是聚合材料，则该材料可由一种或多种不溶于水且是非生物降解的聚合物构 成。这一类型的合适的聚合禾才料包括，例如交联的聚合物，诸如像交联的聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(异丁烯酸羟乙基酯)； 聚(乙烯吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基喏唑啉)；聚(二甲基丙烯,安)。这些聚合物可以与疏水聚合物、单体或两者共聚或混合。另外的不溶于水且是 不可生物卩絲军的聚合物包括但不限于硅树脂、硅树脂共混物；硅树脂共聚物包括但不限于，pHEMA的亲水单体、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙三醇；以 及硅树脂7jO翻交聚合物，诸如像美国专利号5,962,548、 6,020,445、 6，099,852、 6,367,929和6,822,016中所描述的那些材料，这些专利作为参考全部结合于此; 磷脂，包括但不限于磷M碱衍生物；聚磺基甜菜碱；多聚糖和碳7K化合物， 包括但不限于透明质酸、右旋M、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、胶凝糖胶、 TIUK豆胶、硫酸乙酉划干素、硫酸软骨素肝素和藻酸盐；蛋白质包括但不限于白 明胶、胶原质、白蛋白和卵白蛋白；聚胺酸；氟聚合物，包括但不限于PTFE， PVDF和特氟纶；聚丙烯；聚乙烯；尼龙；和EVA。不溶于zK或是不可生物降解或者满足两者的M的聚合物的另外示例包括但不限于硅树脂、聚氨酯、氰基丙烯酸盐和聚丙烯酸。在此所描述的泪点塞可用于为一种或多种治疗、抑制或预防很多疾病和不 适而输送各种活性剂。每种泪点塞可用于输送至少一种活性剂并可用于输送不 同类型的活性剂。例如，泪点塞可用于输送用于治疗、抑制和预防过敏的盐酸 氮罩斯汀、依美斯汀二富马酸盐、盐酸依匹斯汀、富马酸酮替芬、盐酸左卡巴 斯汀、盐酸奥洛他定、马来酸苯吡丙胺和磷酸安他唑啉。该泪点塞可用于输送 肥大细胞稳定剂，诸如像色甘酸钠、洛草氨酸氨基丁三醇、尼多考米钠和permirolast potassium 。在用活性剂填充该塞后，禾,任何常规的方法对縫进行消毒，这些方法 包括但不限于，环氧乙垸、高压灭菌、辐射等及其组合。优选地，通过伽马射线或〗OT环氧乙^a行消毒。该泪点塞可用于输送扩瞳剂和睫柳几麻痹剂，诸如像去氧肾上腺素碱、硫酸阿托品、后马托品、东莨菪碱HBr、环喷托酯盐酸、托吡卡胺和盐酸去氧肾 上腺素。该泪点塞可用于输送眼科染料，诸如像但不限于虎红(rose begal)、 sissamine绿、B引噪著绿、钙黄绿素和荧光黄。该泪点塞可用于输送皮质类固醇，包括但不限于i爐米松磷酸钠、i縫米 松、氟米龙、氟米龙醋fr維、氯替泼诺碳酸乙酯、泼尼松龙磷醱内、甲羟孕酮、 利美索龙和氟米龙縮酮。该泪点塞可用于输送非类固醇抗炎剂，包括但不限于 氟比洛芬钠、舒洛芬、双氯芬,内、酮咯酸氨丁三醇、环胞素、雷帕霉素氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和溴麦角环肽。该泪点塞可用于输送抗感染制剂，包括但不限于妥布拉霉素、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、艮他霉素、sulfisoxazolone 二乙醇胺、乙酰 磺胺钠、万古霉素、多粘菌素B、阿米卡星、琥诺沙星、左氧氟沙星、磺胺异 喝唑二乙醇胺、乙酰磺胺钠四环素、强力霉素、双氯西林钠、头孢菌素IV、 阿莫西彬克拉维酸、头孢曲松、世福素、红霉素、氧氟沙星、阿奇霉素、艮他 霉素、磺胺嘧啶和乙胺啶啶。该泪点違可用于输送适于一种或多种治疗、抑制和预防青光眼的制剂，包 括但不限于肾上腺素，包括傲双特戊酰肾上腺素，a-2肾上腺素能受体，包 括像阿可乐定和溴莫尼定；卩-受体阻滞剂，包括像倍他洛尔、卡替洛尔、左布 诺洛尔，美替洛尔和噻吗洛尔；直接縮瞳药，包括像多里耳和匹罗卡品；乙酰 胆碱酯WP制剂，包括像毒扁豆碱和二乙氧膦酰硫胆碱；碳酸酐W蹄厠，包 括像乙酰幽安，布林唑胺，多魁安和醋甲幽安；前列腺素和prostamides，包括 像拉坦前列素、比马前列素、uravoprost和乌诺前列酮西多福韦。该泪点塞可用于输送抗病毒制剂，包括但不限于福米韦生钠、膦甲勝内、 丙氧鸟苷钠、盐酸缬更昔、，、三氟胸苷、阿昔洛韦和泛昔洛韦。该泪点塞可 用于输送局部麻醉剂，包括但不限于盐酸丁卡因、盐酸丙美卡因、盐酸丙美卡 因和荧光素钠、奥布卡因和荧光素钠(benoxinate and fluorescein sodium)、奥布 卡因和钙黄绿素二钠(benoxnate and fluorexon disodium)。该泪点塞可用于输送 抗真菌制剂，例如包括氟康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、伊曲康唑和 ketocaonazole。该泪点塞可用于输送镇痛药，包括但不限于扑热息痛和可待因、扑瓶1、痛 和氢可酮、扑热息痛、酮咯酸氨丁三醇、布洛芬铝和曲蚂多。该泪点塞可用于 输送血管收縮药，包括但不限于盐酸麻黄素、盐酸萘甲唑啉、盐酸脱羟肾上腺 素、盐酸四氢唑啉和羟甲唑啉。最后该泪点塞可用于输送维他命、抗氧化剂和 营养制品，包括但不限于维他命A、 D和E、叶黄素、牛磺酸、谷胱甘肽、玉 米黄素、脂肪酸等。可将该泪点塞输送的活性剂配制成含有赋形剂，包括但不限于合成和天然 聚合物，例如包括聚乙烯醇、聚乙二醇、PAA (聚丙烯酸)、羟甲基纤维素、 甘油、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波泊尔、丙二醇、羟丙基瓜尔、glucam-20、羟丙基纤维素、山梨糖醇、葡萄糖、聚山梨醇酯、甘露醇、葡聚糖、改良的多糖和胶、磷脂和丙基吡啶。iffil考虑下面非限定实施例，本发明将变得更加清晰。实施例ffii!GPC (可从奥德利驰(Aldrich)获得)将1.50g量的具有近似14,000 的平均Mw和近似10,000的平均Mn的s-聚己内酯与旨纯度大于大约97%的 1.50g的EVA (EVATANE , Arkema)及l.OOg的比马前列素(cayman Chemical) 混合。接着将该混合物方文tt自DACA工业公司的型号为No.20000的双螺旋 微混合器中，该混合器装配有0.25mm的模头并在120rpm和67°C下混合15 併中。混合后，将该混合物在75。C，齐压到纤维中。将该纤维切割成1.5mm长的部分并插入可从Surgical Specialties获得的 Sharpoint ULTRA 塞的开口中，制成每0.6mm长具有药和30种安慰剂的70 个塞，并制成每0.8mm长具有药和50种安慰剂的70个塞。为了插入纤维， 在立体显微镜下将齡塞定位并用镊子将纤维插入到每个塞的开口 。接着将每 个塞放在玻璃瓶中并包裹機中。接着用总剂量15Kgy以大约0.2Kgy/min执 行伽马射线的消毒。实施例2根据实施例1的方法制成的塞长度为0.6mm并将具有直，S5:似0.2mm和 含有25%w/w的纤维放在具有带pH值为7.4的磷Kk缓冲的生理盐水的lcc 的玻璃瓶中。将该瓶放在37°C的保温箱中并轻轻摇动。然后以3、 8和24个 小时的间隔每周间隔收集lcc的液体并经HPLC分析药物含量。图11是描绘 了分析结果的图示。实施例3根据实施例1的方法制成的塞长度为0.9mm并将具有直@￡似0.6mm和 含有25%的纤维放在具有带pH值为7.4的磷齊雄缓冲的生理盐水的lcc的玻 璃瓶中。将该瓶放在37。C的保温箱中并轻轻摇动。以实施例2所设定间隔收 集lcc的液体并经HPLC分析药物含量。图12是描绘了分析结果的图示。
权利要求
1、一种泪点塞，包含具有第一端、第二端以及在两端之间延伸的侧表面的主体；包含在主体内的贮存器，其中所述贮存器包含至少一个开口，并且含有包含至少一种活性剂的含活性剂的材料；并且其中所述主体对该活性剂是不可渗透的。
2、 一种泪点塞，包含具有第一端、第二端以及在两端之间延伸的侧表面的主体；包含在主体内的贮存器，其中所述C:存器在主体的第一端、第二端或第一 和第二两端处包含开口，并且含有包含至少一种活性剂的含活性剂的桐—料；并 且其中戶;f述主体对该活性剂是不可渗透的。
3、 如权利要求1的泪点塞，其中主体的侧表面具有形状基本上为圆形的外径，并且侧表面的一部分具有比侧表面的剩余部分的外径更大的夕卜径。
4、 如权利要求2的泪点塞，其中主体的侦l康面具有形状基本上为圆形的 外径，并且侧表面的一部分具有比侧表面的剩余部分的外径更大的外径。
5、 如权利要求1、 2、 3或4的泪点塞，其中所述含活性齐啲材料至少是 部分7jC溶性的，随时间溶解，并在其溶解时通过Jt存器上的开口释放所述的活 性剂。
6、 如禾又利要求1、 2、 3或4的泪点廛，其中所述含活性剂的材料是生物 可P絲军的，随时间糊军，并在其卩輔军时ffi31开口释放该活性剂。
7、 如权利要求1， 2， 3或4的泪点塞，其中所述含活性齐啲材料是不溶于水并是非生物,军的，并且活性剂通过]T:存器上的开口从j5;f述禾才茅斗中被动地扩散出来。
8、 如权利要求3或4的泪点塞，其中当将泪点廛插入泪小管中时，外径 大于侧表面的剩余部分的外径的侧表面的那部分将泪点塞固定在泪小管中。
9、 如木又利要求1、 2、 3或4的泪点塞，其中当将泪点塞插入到目艮睛的泪 小管中时，贮存器上的开口面对眼睛并将活性齐,放到眼睛的泪液中。
10、 如权利要求l、 2、 3或4的泪点塞，其中当将泪点塞插入到目艮睛的泪小管中时，贮存器上的开口面对鼻泪管并将活性剂释放到鼻泪管中。
11、 如权利要求l、 2、 3或4的泪点塞，其中当将泪点塞插入至鹏睛的泪 小管中时，贮存器上的一个开口面对眼睛并将活性齐鹏放到目艮睛的泪液中，而 贮存器上另一开口面对鼻泪管并将活性剂释放到鼻泪管中。
12、 一种用于将活性剂输送到目艮睛的泪液和鼻泪管中的泪点塞，包含 由挠性聚合材料构成的主体，当将该泪点塞插入到泪小管中时，该挠性聚合材糊顿应泪小管的形状；包含在主体内的贮存器，其中所述贮存器包含至少一个开口，并含有包含至少一种活性剂的含活性剂的材料，并且该主体对该活性剂是不可渗透的；以 及领圈，当将泪点塞插入至'媚小管中时，该领圈麟在泪点塞的外部。
13、 如权利要求12的泪点塞，其中含活性剂的材料至少是部分溶于水的， 随时间溶解，并在其溶解时通过贮存器上的开口释放所述的活性剂。
14、 如权利要求13的泪点塞，其中用包含至少一种活性剂的含活性剂材 料填充所述的贮存器，所述的活性剂与在基本所有在前的含活性剂的材料溶解 之后的在前活性齐湘同或不同。
15、 如权利要求19的泪点塞，其中所述含活性剂的材料是生物可糊军的， 随时间卩絲军，并在其卩絲军时通过贮存器上的开口释放所述的活性剂。
16、 如禾又利要求13的泪点塞，其中用包含至少一种活性剂的含活性剂材 料填充所述的E存器，所述的活性剂与在基本所有在前的含活性剂的材料溶解 之后的在前活性齐湘同或不同。
17、 如权利要求12的泪点塞，其中所述含活性齐啲材料是不溶于水的并 且是不可生物糊率的，并且活性剂通过贮存器上的开口从材料中被动地扩散出 来。
18、 如权利要求12的泪点塞，其中所述的贮存器和主体是相连的。
19、 如权利要求12的泪点塞，其中当将该泪点塞插入到泪小管中时，贮 存器上的开口面对眼睛荆各活性齐解放到眼睛的泪液中。
20、 如权利要求12的泪点塞，其中当将该泪点塞插入到泪小管中时，贮 存器上的开口面对鼻泪管并将活性剂释放到鼻泪管中。
21、 如权利要求12的泪点塞，其中当将该泪点塞插入到泪小管中时，贮存器上的一个开口面对眼睛并将活性剂释放到眼睛的泪液中，而贮存器上的另 一开口面对鼻泪管并将活性剂释放到鼻泪管中。
22、 一种泪点塞，包含具有第一端、第二端以及在两端之间延伸的侧表面的主体； 包含在主体内的贮存器，其中所述贮存器包含至少一个开口，并且含有具 有纤维结构或纤维状结构的包含至少一种活性剂的含活性剂材料；并且 其中所述主体对活性剂是不可渗透的。
23、 如权利要求22的泪点塞，其中主体的侧表面具有形^:基本上为圆形的夕卜径，并且侧表面的一部分具有比侧表面的剩余部分的外径更大的外径。
24、 如权禾腰求22的泪点塞其中所述贮存器含有包含大约0到大约100 重量百分比的聚己内酯和大约100到大约0重量百分比的乙烯-醋酸乙烯基酯的 纤维。
25、 如权利要求22的泪点塞其中所述Jfc存齢有包含大约50重量百分 比的聚己内酯和大约50重量百分比的乙烯-醋酸乙烯基酯的纤维。
全文摘要
本发明提供用于将活性剂输送到眼睛的泪液和鼻泪管中的一个或两个中的泪点塞。本发明的泪点塞具有主体、包含在该主体内的贮存器以及任选的领圈。该贮存器具有至少一个开口并含有聚合材料和至少一种活性剂。
文档编号A61K9/00GK101327356SQ200710129269
公开日2008年12月24日 申请日期2007年6月21日 优先权日2007年6月21日
发明者A·纳坦, H·崔, H·朝, M·J·博尔吉亚, M·J·特雷扎, W·R·拉尔多, Z·李 申请人:庄臣及庄臣视力保护公司