专利名称：用于儿科应用的药物递送系统(糯米纸囊剂)的制作方法
技术领域：
本发明涉及水溶性薄膜(糯米纸囊剂(wafer))形式的药物递送组合物，其包含含有至少一种活性成分(其不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6 -四氢叶酸 (5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate)的碱土金属盐)和至少一种保护剂的颗粒。由于所述活性成分在口中的有限释放，所述保护剂提供对所述活性成分的有效味道掩盖。因此所述活性成分不通过含服途径，而是通过肠(口服)途径吸收。本发明提供的糯米纸囊剂中包含的颗粒的粒度小于40 μ m，因而导致在溶出时可接受的口中感觉。这样的糯米纸囊剂特别适合于儿科应用。
背景技术：
虽然市场上可获得许多不同剂型的含有许多不同活性成分(药物)的各种药剂 (药品)，但这些药物往往既不被批准更不适合用于儿童。因此，儿科医生和愿意治疗儿童疾病的医生不能依赖卫生当局所授予的通常在治疗成人的情况下保证这些药物的效力、安全和质量的药品上市许可。部分原因是治疗儿童疾病所需的剂量与用以治疗成人的药物不同这一事实。一般而言，治疗儿童所需的药物剂量在大多数情况下低于成人剂量。在许多情况下，药物的剂量或多或少地与人的体表面积或体重相关，这样可以容易地计算剂量。不幸的是，这不是普遍适用的规则。在许多情况下，药物的药代动力学(即吸收、分布、代谢和排泄)在儿童和成人之间存在巨大的不同。这些不同可导致显著偏离上述规则。另一原因是儿童通常不与成人患有相同的疾病，因此他们需要完全不同的药物。此外，尤其是年幼的儿童不能吞咽大的片剂、胶囊剂或丸剂。类似地，其它剂型也不易向儿童给药。尤其是在给药药品时需要患者的主动配合(例如吸入(鼻或肺喷雾剂)、 保持静止(滴眼剂)、吞咽某物(片剂等)等)的情况下更是如此。一方面，对伴随给药时的一些不适的治疗的必要性理解通常使得主动配合变得容易。这在年幼的儿童中当然是困难的。另一方面，用于儿童的令人不快的药物不仅在该药物的下次给药时降低配合的意愿， 而且有时甚至导致相反结果主动拒绝任何进一步的药物治疗。为了促进适合治疗儿童的药品的开发和批准，欧洲健康署(European Health Authorities)要求申请新药批准的制药公司提供所谓的“儿科研究计划”(参见 Regulation(EC)No. 1901/2006 of European Parliament and of the Council of 12 December 2006)。该儿科研究计划应包括在儿科人群的所有亚群(早产新生儿、足月新生儿、婴幼儿、学龄前儿童、学龄儿童和青少年)中的剂型开发和临床研究。开发用于儿童的药物剂型的挑战是巨大的该剂型必须保障所有的质量方面(例如剂量均一性、纯度、稳定性等)和药物的适合的生物利用度。此外，该剂型必须容易向儿童给药，所述给药不仅是由受过医学培训的人员，还由他们的父母进行。优选地，该药品应灵活地允许改变剂量以适应例如个体体重。此外，所用的赋形剂当然必须是对儿童安全和无毒的。不幸的是，不是所有在成人中被认为安全的赋形剂(例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、 一些表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂)可等量地用于儿童，至少不能以相近的量用于儿童。此外，必须考虑社会文化方面。例如为了避免蒙羞，应优选每天一次或两次在家对学龄儿童给药药品。有时这要求药品具有药物控释特征。如果每天多次施用是不可避免的，给药应尽可能离散。最重要的是感官特性必须适口或可接受。在例如以下文献中详尽记载了这些挑战和可能解决方案的一些建议J. Breitkreutz 等人，Exp Opin Drug Deliv 4:37-45(2007)；A Cram 等人，Int J Pharm 365 :1-3(2009)；EMEA 心得 艮告"Formulation of choice for the paediatric population” (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005, 2006 年 7 月 28 日出版)。制药工业试图通过开发许多不同的药物递送系统来应对这一挑战，所述药物递送系统包括口腔内快速崩解片剂、摄入前在液体中崩解的片剂、液体剂和糖浆剂、口胶剂 (gum)、栓剂甚至是透皮贴剂。尽管如此，这些药物递送系统中的每一种均可能具有它们自身的问题。透皮贴剂可能不方便也不舒服，并且生产相当昂贵。此外，通过皮肤的药物通量 (drug flux)还可能引起十分复杂的剂量问题。栓剂通常表现生物利用度的高度变动。液体剂被认为对于儿童特别有用。但是液体剂的配制、包装和运输则可能相对昂贵。液体剂型的药物的味道掩盖是现实的挑战，因为即使是包囊的药物也可通过向液相中扩散而早已在剂型中释放。因此通常以供复原(reconstitution)的掩味粉末形式提供液体剂型。然而，虽然这样的液体剂型的味道掩盖在刚刚复原后非常有效，但在药品的使用时间内(例如一至两周内)令人不快的味道通常增加。此外，父母通常不能精确地计量在复原药品时所需的水量。因此，这样的剂型的剂量准确性值得商榷。可在摄入前溶解于液体中的片剂也可以是有用的。但是，由于它们需要提供液体和饮用容器，因此它们也可能非常不便。此外，即使在使用泡腾片剂时，也需要时间来崩解和/或溶出。最后，因为这些药物递送系统通常在玻璃杯中留下颗粒和/或浮渣，它们可能十分麻烦。诸如咀嚼片剂或自崩解片剂的口腔内快速崩解片剂提供了极大的方便。尽管如此，咀嚼片剂或自崩解片剂通常存在实际味道掩盖的问题，因为咀嚼动作能够破坏保护性包衣。此外，咀嚼片剂或自崩解片剂通常伴有令人不快的口感。而且，对于这样的固体形状物体的吞咽、咀嚼或哽塞的畏惧仍然为某些人群所担忧。此外，这样的多孔且低压模制片剂的脆性/易碎性使得它们难以携带、储存、处理以及向患者特别是儿童和老年患者给药。开发溶出时在口中具有可接受的感觉的药品是主要的挑战。因此质地以及味道很重要。质地是由多种因素决定的颗粒性(graininess)和粘度(viscosity)和硬度和粘性 (stickiness)。此外，在咀嚼过程中这些机械性能的改变决定在口中感觉的可接受性。从文献(J. Prescott 等人，Cross-cultural comparisons of Japanese and Australian responses to manipulation of sweetness in foods, Food Quality and Preference，第8卷，第1期，1997,45-55)中得知，口中可接受的或令人愉快的感觉存在文化差异。颚肌的强度和牙齿的出现及数量也起到重要作用，特别是在老年人和各个年龄的儿童中。没有牙齿且颚肌弱的婴儿与成人具有不同的质地感。因此婴儿食物通常是半固体。饮用酸奶制造商Danisco测试了其产品质地(包括颗粒性)的可接受性。结果(Tracy Μ. Mosteller, Drinkable Yogurts and Smoothies, Danisco USA Inc.)表明，艮fH吏是小至Ll 40-60 μ m的酪蛋白颗粒也是被感觉为“颗粒性的”和令人不快的。
另一关于口中的质地、粒度和颗粒性阈值的相关研究表明不同物质的咀嚼感是不同的(E. Imai, K. Saito 等人，Effect of Physical Properties of Food Particles on the Degree of Graininess perceived in the Mouth ；Journal of Texture Studies 30 ； 1999 ；59-88)。这些在感觉阈值上的差异取决于颗粒的硬度、形式和咀嚼时的变化。如果该颗粒容易吸水或如果其溶解在唾液中，则其感觉阈值通常高于那些保持机械性能的颗粒。 对于颗粒的选择，据发现该阈值在23μπι(纤维素)和50μπι(酪蛋白)之间。这是表明所有测试颗粒的最低感觉阈值的实例。令人信服地，这些结果与Danisco对饮用酸奶的测试相关。因此，在咀嚼过程中不改变其机械性能的粒度为40-60 μ m或以上的颗粒可在口中感觉到。任何用于味道掩盖的包囊过程必然产生在咀嚼过程中不改变其性质的颗粒。无法最终确定儿童是否喜欢颗粒性。为了确保对儿童的安全用药，保持在感觉阈值以下是重要的。尤其是在没有牙齿或强颚肌的情况下更是如此，因为这影响感官知觉。发明目的因此任务是创造具有改善的顺应性的可靠的递送系统，即给药容易，且能够在需要的任何地方任何时间离散地给药。应有效地掩盖药物的任何令人不快的味道，且在其施用时不应表现出颗粒感。因此，需要具有改善的顺应性的可靠的递送系统，并且药物递送应表现出适口的口感，即在施用时不应表现出颗粒感。此外，药物递送应允许改变剂量以适应个体患者。这样的递送系统应特别适合于儿科应用，即用于最大为18岁的年龄组(0-18岁) 的青少年。总之，需要其中活性成分的令人不快的味道被有效掩盖的药物递送系统。此外或备选地，需要生物等效于标准顶口服片剂或胶囊剂但同时不具有这样的标准口服顶片剂或胶囊剂的缺点的药物递送系统。发明_既述本发明的发明人提供了药物递送系统，其一方面利用糯米纸囊剂的有利性质的优点，而另一方面确保一种或多种活性成分的令人不快的味道被有效掩盖。这是通过确保一旦糯米纸囊剂的基质(快速)溶解于唾液中，由于合适的保护剂的存在，活性成分并不在口中溶出(并因此不通过含服途径给药)，而是通过正常的吞咽、运送至该活性成分被有效释放的胃和/或肠而实现的。本发明的药物递送系统就此意义而言是灵活的，其可容易地适应生物等效于标准顶口服片剂或胶囊剂参比产品的系统。US 4，800, 087中记载了掩味咀嚼药物组合物。US 2006/0105038中记载了掩味口腔崩解片剂(ODT)。WO 00/30617中记载了掩味包衣系统。WO 03/030883中记载了掩味糯米纸囊剂。EP 1 787 640中记载了掩味散剂和颗粒剂。US 2007/0148230中记载了包含药物的颗粒以及包含所述颗粒的固体制剂。WO 2008/040534中记载了非粘膜粘着薄膜剂型以及用于阻碍通过口腔黏膜从口腔崩解薄膜中吸收药物的技术和方法。基于此文献，多奈哌齐与EUdragit EP0的混合得
6到该活性化合物的速释特征。WO 2007/109057中记载了包含食用碱性试剂作为掩味剂的固体剂型。WO 00/42992中记载了用于粘膜递送的组合物和方法。该文献还公开了其中活性剂被包囊在聚合物中的单位剂型。WO 2006/055142中记载了通过凝聚制备的掩味药物组合物。US 7，255，876中记载了包含缓释颗粒的组合物。WO 2007/074472中教导了当以口腔溶解片剂形式摄入时，填料颗粒(例如粒度大于100 μ m的填料颗粒)引起粗糙的、砂样的(gritty)或砂质的(sandy) 口感。此外，该文献还公开了改善口感的方法。Xu等人，ht J Pharm 2008 ；359 ；63中记载了用于口腔崩解片剂的掩味微球。然而，活性成分较快地从这些颗粒中释放，且并未实现完全的味道掩盖。US 2007/0292479中记载了用于经粘膜含服施用的薄膜形系统。此外US 2007/0292479中记载的薄膜形系统包含大量的环糊精。SI Pather,MJ Rathbone 禾口 S Senel,Expert Opin Drug Deliv 2008 ;5 ;531 中综述了含服药物递送系统的现状和将来，并提出了对开发含服剂型的困难和挑战的理解。鉴于这些现有技术文献，本发明所要解决的问题包括但不限于配制其粒度使其适合于薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系统的掩味颗粒；以使其在从药物递送系统向口中释放时不产生任何粗糙的、砂样的或砂质的口感的方式配制掩味颗粒；将掩味颗粒均勻地掺入薄膜(糯米纸囊剂)形式的单位剂型中；将掩味颗粒掺入包含水溶性基质聚合物而不在制备和/或储存过程中溶解或提取所述掩味颗粒的水溶性薄膜中。第一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种活性成分和至少一种保护齐U，并且其中所述颗粒的d9(l粒度彡40 μ m ；且c)所述膜基质的厚度彡300 μ m，条件是所述活性成分不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6 -四氢叶酸的碱土金属盐。小于40 μ m的粒度使得能够对儿童安全施用。由此确保施用该剂型时不表现出颗粒感。已在PCT/EP2009/06(^98中记载了包含孕激素或包含孕激素和雌激素的此类单位剂型，其不在本发明的范围内，且在EP 09167733. 6中记载了仅包含5-甲基-(6S)-四氢叶酸的碱土金属盐或包含其与孕激素和/或雌激素的此类单位剂型，其不在本发明的范围内。通过以下说明和所附权利要求，会清楚本发明的其它方面。发明详述本发明的术语“活性成分”旨在表示各种药学活性物质、药物和生物活性物质中的任一种，条件是该活性成分不指雌激素和/或孕激素。作为“活性成分”的碱性药物的实例包括但不限于盐酸左倍他洛尔、罗红霉素、盐酸双环胺、孟鲁司特钠、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、奥比沙星、环丙沙星、依诺沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、萘啶酸、阿昔洛韦、替硝唑、去铁酮、西咪替丁、羟考酮、瑞马西胺、尼古丁、吗啡、氢可酮、卡巴拉汀、普萘洛尔、倍他洛尔、氯苯那敏和帕罗西汀。作为“活性成分”的酸性药物的实例包括但不限于烟酸、甲芬那酸、喷哚美辛、双氯芬酸、瑞格列奈、酮洛芬、布洛芬、丙戊酸、兰索拉唑、氨溴索、奥美拉唑、对乙酰氨基酚、托吡酯、两性霉素B和卡马西平。除了以上具体提供的药物，各种药学活性物质、药物和生物活性物质中的任一种可用于形成复合物(complexate)。以下是示例性活性物质的非穷尽列举。有用的药物的实例包括ACE抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、降血胆固醇药、镇痛药、麻醉药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻制剂、解毒药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗脂质药(anti-lipid agent)、抗躁狂药、止恶心药、抗中风药、 抗甲状腺制剂、抗肿瘤药物、抗病毒药、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗尿酸症药 (anti-uricemic drug)、抗病毒药物、同化制剂(anabolic pr印aration)、全身性和非全身性的抗感染药、抗肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激药、生物应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管用药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、减充血齐U、营养补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症调理剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育药、胃肠病用药、顺势治疗剂、激素、高钙血症和低钙血症调理剂、免疫调节剂、免疫抑制齐U、偏头痛用制剂、晕动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖调理剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经阻滞剂、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗药物、呼吸道用药物、镇静药、戒烟辅助剂、交感神经阻滞剂、震颤用制剂(tremor pr印aration)、泌尿道用药、血管扩张剂、泻药、抗酸药、离子交换树脂、退热剂、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡剂、抗炎物质、冠状动脉扩张剂、脑血管扩张剂(cerebral dilator)、周围血管扩张剂、精神药物、兴奋剂、 抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药物、抗凝血齐U、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉用药、升糖药和降糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿剂、镇痉剂、子宫松弛剂(terine relaxants)、抗肥胖药物、红细胞生成药物、抗哮喘药、止咳药、粘液溶解剂、DNA和遗传修饰药物，以及它们的组合。拟在本发明中使用的药物活性成分(medicating active ingredient)的实例包括抗酸剂、 H2-拮抗剂和镇痛药。例如，可单独使用碳酸钙成分或使用碳酸钙与氢氧化镁和/或氢氧化铝的组合制备抗酸剂制剂。此外，抗酸剂可与H2-拮抗剂组合使用。镇痛药包括阿片类药物和阿片衍生物，例如羟考酮、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚及它们的组合，其可任选地包括咖啡因。用于本发明的其它优选活性成分的其它优选药物包括止泻药如洛哌丁胺 (immodium AD)、抗组胺剂、镇咳药、减充血剂、维生素和呼吸清新剂。本发明的膜组合物可包含单独或联合用于感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流鼻涕和变态反应的常用药，例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明。用于本文的药物还包括抗焦虑药如阿普唑仑；抗精神病药如氯氮平(clozopin) 和氟哌啶醇；非留体抗炎药物(NSAID)如双氯芬酸(dicyclofenac)和依托度酸；抗组胺药如氯雷他定、阿司咪唑、萘丁美酮和氯马斯汀；止吐药如盐酸格拉司琼和大麻隆；支气管扩张剂如Bentolin(R)、硫酸沙丁胺醇；抗抑郁药如盐酸氟西汀、盐酸舍曲林和盐酸帕罗西汀；抗偏头痛药如Imigra(R),ACE抑制剂如依那普利拉、卡托普利和赖诺普利；抗阿尔茨海默药如尼麦角林；以及钙拮抗剂如硝苯地平和盐酸维拉帕米。拟在本发明中使用的常用H2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、nizatidien,乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、pisatidine和醋酸罗沙替丁 (aceroxatidine)。活性抗酸剂成分包括但不限于以下氢氧化铝、二羟铝氨乙酸盐、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、硫酸铝镁水合物 (hydrate magnesium aluminate sulfate)、氢氧化镁铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、磷酸二氢钙铝或磷酸氢钙铝(aluminum mono-or dibasic calcium phosphate)、磷酸三钙(iricalcium phosphate)、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、 铝硅酸镁、酒石酸和盐。该活性成分可以其游离形式包含于颗粒中，或者可以其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物形式(例如以其醚、酯或复合物(如环糊精复合物)的形式)被包含。术语“环糊精复合物”或“与环糊精复合的活性成分”旨在表示活性成分与环糊精的复合物，其中所述活性成分分子至少部分地嵌入到环糊精分子的空腔中。该活性成分与环糊精的摩尔比可被调节至任意期望值。在本发明一令人感兴趣的实施方案中，该活性成分与环糊精的摩尔比为约2 1至1 10，优选为约1 1至1 5，最优选为约1 1 至1 3，例如1 1或1 2。此外，该活性成分分子可至少部分地嵌入到两个或更多个环糊精分子的空腔中，例如单个活性成分分子可嵌入到两个环糊精分子中以得到1 2的活性成分与环糊精之比。类似地，该复合物可包含超过一个至少部分地嵌入单个环糊精分子中的活性成分分子，例如两个活性成分分子可至少部分地嵌入单个环糊精分子中以得到 2 1的活性成分与环糊精之比。可通过本领域已知的方法得到活性成分与环糊精的复合物。术语“环糊精”旨在表示环糊精或其衍生物以及各种环糊精的混合物、各种环糊精衍生物的混合物和各种环糊精及其衍生物的混合物。所述环糊精可选自α-环糊精，β-环糊精，Y -环糊精及它们的衍生物。可修饰环糊精使得大环的一些或全部伯羟基或仲羟基被烷基化或酰化。修饰这些羟基的方法为本领域技术人员熟知，并且许多这样的修饰的环糊精是可商购的。因此，环糊精的一些或全部羟基可被O-R基团或O-C(O)-R基团取代，其中 R是任选地被取代的Cu-烷基、任选地被取代的C2_6_烯基、任选地被取代的C2_6_炔基、任选地被取代的芳基或杂芳基。因此，R可为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，即O-C(O)-R 可为乙酸酯。此外，所述羟基可被全苄基化、全苯甲酰化、仅在大环的一面被苄基化或苯甲酰化(即仅1、2、3、4、5或6个羟基被苄基化或苯甲酰化)。自然，所述羟基还可被全烷基化或全酰化(例如全甲基化或全乙酰化)、仅在大环的一面被烷基化或酰化(例如甲基化或乙酰化)(即仅1、2、3、4、5或6个羟基被烷基化或酰化(例如甲基化或乙酰化))。常用的环糊精是羟丙基-β -环糊精，DIMEB, RAMEB和磺烷基醚环糊精，如磺丁基醚环糊精(可以商标名Captisol 获得)。尽管确实拟使用环糊精复合的活性成分，但本发明一实施方案中的组合物不包含任何环糊精。在本文的上下文中，术语“Cu-烷基”旨在表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，例如甲基；乙基；丙基(例如正丙基和异丙基)；丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)；戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)；和己基(例如正己基和异己基)。类似地，术语“Cu-烷基”旨在表示具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃链，例如甲基；乙基； 丙基(例如正丙基和异丙基)；和丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。在一优选实施方案中，本发明的单位剂型不包含环糊精。如上文所示，应以使得尽可能少的活性成分在口中释放，而尽可能多的活性成分在胃或任选地在小肠中释放的方式制备包含所述活性成分的颗粒。如会在下文中所述，这可通过将该活性成分与保护剂组合得以实现。如果活性成分(在口中)具有令人不快的(例如苦的)味道，和/或如果活性成分必须被保护(例如因为如果不被保护的话，其是不稳定的且易于降解)，则尤其需要上述实施方案。在活性成分不是必须要被保护的情况下，其可以分散的(优选分子分散的)形式或以无定形形式或以小晶体形式存在于剂量单位的基质中。如本领域技术人员所知，崩解剂型在口中的通常停留时间少于3分钟。在颗粒(微粒)从这样的剂型在口中释放出来的情况下，其同样适用于这些颗粒(微粒)。因此，这些颗粒(微粒)在口中的通常停留时间为约3分钟(这意味着包括该剂型从摄入到崩解的时间)。因此，可通过在小体积的模拟唾液的液体中进行体外溶出试验来研究有效味道掩盖， 并且当在0-3分钟的早期时间点内无法测得IOml溶出介质(通常是pH 6的水溶液)中的药物或者检测量低于用于鉴定其味道的阈值时，可以合理地假定实现了有效的味道掩盖。 显然用于鉴定药物味道的绝对阈值取决于该药物的性质和剂量。因此，为了有效地掩盖活性成分的令人不快的味道，在模拟口中主要条件的条件下，所述保护剂必须确保没有活性成分被溶出或仅有非常有限量的活性成分被溶出。更特别地，如在表现口中条件的体外溶出实验中所测定的，优选少于25重量％ (例如少于20重量％ )，更优选少于15重量％ (例如少于10重量％)，最优选少于5重量％的活性成分在 3分钟内从所述单位剂型中溶出。基本上，所述单位剂型被置于玻璃烧杯的底部。然后将 IOml作为溶出介质的37°C、pH 6. 0的模拟唾液(组成将1. 436g磷酸氢二钠二水合物、 7. 98g磷酸二氢钾和8. Og氯化钠溶解在950ml水中，调节至pH 6. 0并补足至1000ml)加入该烧杯。通常，实验的进行无需任何搅拌或振摇(除了在实验的前5秒内轻轻摇晃以保证剂型的完全润湿)，条件是以按照该操作所述剂型在3分钟内完全崩解的方式配制该剂型。 如果不是以这样的方式配制该剂型，则可以确保该剂型在3分钟内完全崩解的方式进行搅拌或摇晃。3分钟后，肉眼检查烧杯的内容物，并提取、过滤和分析液体样品以确定药物的含量。为了在掺入本发明的单位剂型前研究和评价该受保护颗粒的味道掩盖性质，可实施Xu等人，Int J Pharm 2008 ;359 ;63中记载的溶出试验。在本发明的一优选实施方案中， 如通过使用37°C的蒸馏水作为溶出介质，在IOOrpm的搅拌速率下的II型溶出装置所测定的，少于20重量％，更优选少于15重量％，最优选少于10重量％的活性成分在5分钟内从该受保护颗粒中溶出。如上文所示，极为重要的是该活性成分在胃和/或肠中被快速且有效地释放。本领域技术人员应理解，也可通过体外溶出试验模拟该效果，并且如通过使用900-1000ml37 °C的适合的溶出介质，在50-100rpm、优选50rpm、75rpm或IOOrpm的搅拌速率下的美国药典(USP)XXXI桨法(装置2~)所测定的，如果至少70重量％，更优选至少80重量％，最优选至少90重量％的活性成分在30分钟内从所述单位剂型中溶出，则可合理假定实现了所述活性成分在胃和/或肠中的有效释放。或者，可在相似的条件下测试该单位剂型更短的时间。在这样的情况下，如通过使用900-1000ml 37°C的适合的溶出介质，在50_100rpm、优选 50rpm、75rpm或IOOrpm的搅拌速率下的USP XXXI桨法(装置2)所测定的，优选至少70重量％，更优选至少80重量％，最优选至少90重量％的活性成分在20分钟内，更优选在15 分钟内从所述单位剂型中溶出。可选择适合的溶出介质，使得其反映在胃和/或肠中的生理条件以及单位剂型的具体性质。因此，适合的溶出介质可选自例如水、PH 1-8(例如pH 1.0、1.2、1.3、2.0、4. 5、 6.0和6. 8)的缓冲水溶液、加入0. 1-3% (w/v)的十二烷基硫酸钠的pH 1_8(例如pH 1.0、 1.2、1.3、2.0、4.5、6.0和6.8)的缓冲水溶液、模拟胃液、模拟肠液(空腹或进食状态)。在USP XXXI中记载了模拟胃液和模拟肠液的实例。然而，在该药学文献中已知其它的模拟体液组成。如上文提及的，应选择溶出介质的准确组成以使其反映在胃和/或肠中的生理条件以及单位剂型的具体性质(例如活性成分的溶解度)。可使用本领域技术人员所熟知的多种物质作为本发明的保护剂。这样的保护剂的具体实例包括阳离子聚甲基丙烯酸酯和蜡。在本发明一优选实施方案中，所述保护剂是基于二 -CV4-烷基-氨基-CV4-烷基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸(V6-烷基酯的阳离子聚甲基丙烯酸酯共聚物。在本发明一更优选的实施方案中，所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸(V4-烷基酯的共聚物，例如基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。特别优选的阳离子聚甲基丙烯酸酯是1 2 1的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。上述阳离子聚甲基丙烯酸酯的平均分子量通常为100，OOODa至500，OOODa，例如平均分子量为100，OOODa至 300，OOODa,例如平均分子量为100，OOODa至250，OOODa,优选平均分子量为100，OOODa至 200，OOODa，例如平均分子量为125，OOODa至175，OOODa，例如平均分子量为约150，OOODa0这样的阳离子聚甲基丙烯酸酯可以商标名Eudragit E购自Degussa，德国。特别优选 Eudragit E 100。在本发明的另一优选实施方案中，所述保护剂是蜡。蜡的实例包括动物蜡，如蜂蜡、中国蜡、虫胶蜡、鲸蜡和羊毛蜡；植物蜡，如巴西棕榈蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、西班牙草蜡、小冠巴西棕榈蜡(ouricury wax)、米糠蜡和大豆蜡；矿物蜡，如地蜡(ceresin wax)、褐煤蜡、地蜡(ozocerite wax)和泥煤蜡(peat wax)；石油蜡，如石蜡和微晶蜡；以及合成蜡，如聚乙烯蜡、Fischer-Tropsch蜡、酯化蜡和/或皂化蜡、取代酰胺蜡以及聚合 α-烯烃。特别优选的蜡是巴西棕榈蜡。孕激素与蜡的重量比通常为1 1至1 4，例如约1 1、约1 2、约1 3或约 1 4。如上文所讨论，所述包含活性成分和保护剂的颗粒应当在口中释放尽可能少的活性成分，而应当在胃和/或肠中溶出尽可能多的活性成分。这可通过例如将活性成分包埋在保护剂中得以实现，所述包埋例如以使得所述活性成分以固体分散体形式存在于所述保护剂中的方式来实现。当所述保护剂是阳离子聚甲基丙烯酸酯时，该实施方案是特别优选的。或者，可以用保护剂将活性成分包覆。当所述保护剂是蜡时，该实施方案是特别优选的。在本文的上下中，以其通常接受的含义使用术语“固体分散体”，例如作为分散体， 其中分散相由无定形颗粒或晶体颗粒或单独的分子(分子分散体)组成。因此，当在本文中使用时，术语“固体分散体”指其中组分A(活性成分)以小颗粒水平或甚至以分子水平 (分子分散体)分散在另一组分B(例如保护剂)中的任意固体系统。在本文中，以其通常接受的含义使用术语“分子分散的”或“分子分散体”，即作为分散体，其中分散相由单独的分子组成。因此，当在本文中使用时，术语“分子分散的”或“分子分散体”指组分A (活性成分)以分子水平分散在另一组分B (例如保护剂)中的任意固体、半固体或液体系统，使得组分A既不能以晶体形式被X-射线衍射分析检测到，也不能以颗粒形式被任意显微技术检测到。应当理解，组分A溶解于组分B中而与B的性质或物理状态无关。因此，术语“分子分散的”可与术语“分子溶解的”互换使用。如从本文所提供的实施例中可见，包含活性成分和保护剂的颗粒的粒度至少在某种程度上取决于所用的保护剂。当使用巴西棕榈蜡作为保护剂时，在一些情况下d9。 粒度测量得到令人难以置信的高数值，这可能是因为二级团聚体(aggregate)和凝聚物 (agglomerate)的形成。在制备糯米纸囊剂的过程中，这样的团聚体和凝聚物容易分离。以下的指定的粒度值指一级颗粒，而不是团聚体和凝聚物的粒度。如上文所示，所述包含活性成分和保护剂的颗粒具有彡40μπι的d9(l粒度和彡15μπι的d50粒度。当在本文中使用时，术语“d9(l粒度”旨在表示这样的粒度分布根据球形颗粒的假设，至少90%的颗粒的从体积分布曲线计算得到的粒径小于额定值。类似地，术语“d5(l粒度”旨在表示这样的粒度分布根据球形颗粒的假设，至少50%的颗粒的从体积分布曲线计算得到的粒径小于额定值。因此，重要的是注意，本文中每当使用术语“粒度”、“粒度分布”、“粒径”、“d9(1”、 “d5(l”等时，应当理解，与其一同使用的具体值或范围始终意指根据球形颗粒的假设，从体积分布曲线测定的。粒度分布可以通过多种技术例如激光衍射来测定，并且对本领域技术人员是已知的。颗粒可以是球形、基本上球形或非球形，例如不规则形状的颗粒或椭圆形颗粒。因为与球形颗粒相比，椭圆形颗粒或椭球体倾向于较小程度的沉淀，因此它们能够由于在膜形成基质中保持均勻性而合乎期望。当含有活性成分和保护剂的颗粒包含于糯米纸囊剂中时，可以通过如下步骤来测定其粒度分布将膜形成基质溶解，分离受保护颗粒，并将该受保护颗粒干燥。可以如上所述，例如通过激光衍射来测定所得颗粒的粒度分布。例如，可使用具有Sympatec Rhodos模块空气分散系统的Sympatec Helos激光衍射计(焦距 125mm，气流体积2. 5m3/h，预压力^ar,分散压力3_4bar，光学浓度0. 8_20%，测量时间2 秒，光学模型在球形颗粒假设下的Fraimhofer)。关于包含活性成分和保护剂的颗粒，这些颗粒通常占少于所述单位剂型重量的 60%，优选少于所述单位剂型重量的50%，更优选少于所述单位剂型重量的40%。应当理解，所述包含活性成分和保护剂的颗粒的量取决于所选活性成分的效力。相应地，所述包含活性成分和保护剂的颗粒一般占所述单位剂型重量的0. 1-50%，优选1-40% (例如 2-40% )，如所述单位剂型重量的5-30%。具体的数值包括所述单位剂型重量的约12%、约 15%、约 20%和约 30%。应当理解，所述包含一种或多种活性成分和保护剂的颗粒可包含另外的赋形剂。 尽管如此，在本发明的一优选实施方案中，所述颗粒基本上由一种或多种活性成分和保护剂组成。如从本文所提供的实施例中可见，包囊效率高且通常高于80%，例如高于85%， 例如高于90%。因此包囊效率通常为80-100%，例如85-100%，例如90-100%。当在本文中使用时，术语“包囊效率”指掺入受保护颗粒中的活性成分的量与用于制备该受保护颗粒的活性成分的量的比率。当在本文中使用时，术语“水溶性膜基质”是指薄膜，其包含水溶性聚合物、含有至少一种活性成分和至少一种保护剂的颗粒以及任选存在的溶解或分散于所述水溶性聚合物中的其它辅助成分，或者由它们组成。当在本文中使用时，术语“水溶性聚合物”是指至少部分溶于水，并优选完全或大部分溶于水或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被称为“水溶胀性聚合物”。用于本发明的材料在室温(约20°C和诸如超过室温的温度的其它温度下可以是水溶性或水溶胀性的。而且，在小于大气压的压力下，该材料可以是水溶性或水溶胀性的。期望地，该水溶性聚合物是水溶性的，或者是具有至少20重量％的水分吸收的水溶胀性聚合物。具有25 重量％或25重量％以上的水分吸收的水溶胀性聚合物也是可用的。从这样的水溶性聚合物形成的本发明的单位剂型期望地具有足够的水溶性，以在与体液特别是唾液接触时溶解。所述水溶性基质聚合物(通常构成所述水溶性薄膜基质的主要部分)可选自纤维素质、合成聚合物、树胶、蛋白质、淀粉、葡聚糖及其混合物。适合于本文所述目的的纤维素质的实例包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其组合。特别优选的纤维素质为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素。合成聚合物的实例包括通常用作药物的速释(IR)包衣的聚合物，例如聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物，其可以商标名1(011化0站 顶商购得到不同的等级。合成聚合物的其它实例包括聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物。对于在6-位和/或7-位未取代的甾体， 观察到上述合成聚合物特别是PVA-PEG共聚物通过限制一种或多种在6-位和/或7-位未取代的活性物质的氧化降解来对存在于所述单位剂型中的活性物质提供稳定作用。所述合成聚合物(特别是PVA-PEG共聚物)的这一有利的稳定作用也可能发生在其它活性成分上。当活性剂分散(特别是分子分散)于膜基质中时，这一作用特别明显。这样的降解是本领域熟知的，并且通常是与最终固体制剂的保质期相关的问题(参见例如T. Hurley等人，Steroids 2002 ;67 ； 165—174 禾口 Van D. Reif 等人，Pharmaceutical Research 1987 ；4 ； 54-58)。水溶性树胶的实例包括阿拉伯树胶(gum arable)、黄原胶、黄蓍胶、阿拉伯胶 (acacia)、鹿角菜胶、瓜尔胶、豆角胶、果胶、藻酸盐及其组合。
13
有用的水溶性蛋白聚合物包括明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、酪蛋白、levin、胶原蛋白及其组合。有用的淀粉的实例包括胶凝淀粉、改性淀粉或非改性淀粉。淀粉的来源可以不同， 并包括支链淀粉、木薯淀粉、稻米、玉米、马铃薯、小麦及其组合。本发明可用的其它水溶性聚合物包括糊精、葡聚糖及其组合；以及几丁质、壳聚糖 (chitosin)及其组合；聚葡萄糖和果糖低聚物。掺入本发明单位剂型中的活性成分的量当然还取决于所选活性成分的效力，但一般为基于所述单位剂型的0. 1-30重量％。通常，掺入本发明单位剂型中的活性成分的量为 0. 5-25重量％，例如1-20重量％，优选1-15重量％，例如2-10重量％，例如约6重量％或约7.5重量％。取决于该活性成分的性质，所述单位剂型中的活性成分的量(剂量)必须适于儿科应用。通常所需的以及所要向儿童给药的日剂量低于必须向成人每日给药的量。在一些情况下，例如在活性成分在儿童中具有更高的代谢更新的情况下，还可能需要向儿童给药比成人更高的日剂量。除了水溶性基质聚合物和含有活性成分和保护剂的颗粒以外，本发明的单位剂型还可包含多种辅助成分，例如掩味剂(taste-masking agent)；感官剂(organol印tic agent)，如甜味剂、矫味剂和调味剂；抗泡沫剂和去泡沫剂；增塑剂；表面活性剂；乳化剂；改善颗粒湿润性的试剂；增稠剂；粘合剂；冷却剂；唾液刺激剂(saliva-stimulating agent)，如薄荷醇；抗微生物剂；着色剂等。在本发明的一优选实施方案中，所述单位剂型不包含吸收促进剂。适合的甜味剂包括天然甜味剂和人工甜味剂二者。适合的甜味剂的具体实例包括，例如a)水溶性甜味剂，例如糖醇、单糖、二糖和多糖，如麦芽糖醇(maltit)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、 麦芽糖、转化糖(源自蔗糖的果糖与葡萄糖的混合物)、部分水解淀粉、玉米糖浆固体、二氢查耳酮、莫尼糖蛋白、蛇菊苷和甘草皂苷；b)水溶性人造甜味剂，例如可溶性糖精盐，即糖精钠盐或糖精钙盐；环氨酸盐； 3,4- 二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2- 二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐；3，4_ 二氢-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(乙酰舒泛钾)；糖精的游离酸形式等；c) 二肽系甜味剂，例如L-天冬氨酸来源的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(阿司帕坦)、L- α -天冬氨酰基-N- O，2，4，4 5四甲基_3_硫杂环丁基)-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5- 二氢苯基甘氨酸的甲酯、 L-天冬氨酰基_2，5- 二氢-L-苯丙氨酸、L-天冬氨酰基-L- (1-环己烯)-丙氨酸等；d)源自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如根据sucralose 的产品说明已知的普通糖(蔗糖)的氯化衍生物；以及e)蛋白质系甜味剂，例如 thaurnatoccous danielli (Thaurnatin I 禾口 II)。通常，使用有效量的甜味剂来提供特定的单位剂型所期望的甜度水平，并且该量会随所选的甜味剂而不同。该量通常为单位剂型重量的约0. 01%至约20%，优选为单位剂
14型重量的约0. 05%至约10%。这些量可用于实现期望的甜度水平，而与所用的任何任选的调味油所实现的风味水平无关。有用的调味剂(或风味剂)包括天然和人工调味剂。这些调味剂可选自合成调味油和调味香料，和/或源自植物、叶、花、果实等的油、油树脂和提取物，以及其组合。调味油的非限制性实例包括留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然或合成的水果调味剂也同样有用，如香草，巧克力，咖啡，可可和包括柠檬、橙、葡萄、酸橙(lime)和葡萄柚在内的柠檬油，以及包括苹果、 梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等在内的水果香精。这些调味剂可以单独使用或组合使用。无论单独使用或组合使用，常用的调味剂包括诸如胡椒薄荷(P^)Permint)的薄荷(mint)、人造香草、肉桂衍生物以及各种水果调味剂。还可以使用诸如醛和酯的调味剂， 包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、柠檬醛、乙缩醛、乙酸二氢葛缕酯(dihydrocarvyl acetate)、甲酸丁香酚酯(eugenyl formate)、对甲基茴香醚等。醛调味剂的其它实例包括但不限于乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃、杏仁)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬、酸橙)； 橙花醛，即β柠檬醛(柠檬、酸橙)；癸醛(橙、柠檬)；乙基香草醛(香草、奶油)；天芥菜精(heliotropine)，即胡椒醛(香草、奶油)；香草醛(香草、奶油)；α-戊基肉桂醛(有香味的果味调味剂)；丁醛(黄油、奶酪)；戊醛(黄油、奶酪)；香茅醛(改性的，多种类型)； 癸醛(柑桔果实)；C-8醛(柑桔果实)；C-9醛(柑桔果实)；C-12醛(柑桔果实)；2-乙基丁醛(浆果果实)；己烯醛，即反式-2(浆果果实)；甲苯醛(tolyl aldehyde)(樱桃、杏仁)；藜芦醛(香草)；12，6_ 二甲基-5-庚烯醛，即甜瓜醛(甜瓜)；2-二甲基辛醛(绿果 (greenfruit))；以及2-十二烯醛(柑桔、桔子)；樱桃；葡萄；香精油，如薄荷醇；其混合物寸。使用的调味剂的量通常取决于偏好，由诸如调味类型、个体口味和期望强度的因素确定。可以改变其量以在最终产品中获得期望的效果。这样的改变也在本领域技术人员的能力之内，而无需过多的实验。通常，使用膜基质重量的约0.01%至约10%的量。如上文所讨论的，所述单位剂型还可包含一种或多种表面活性剂，一种或多种乳化剂和/或其它有助于改善颗粒湿润性的试剂。表面活性剂的实例包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。特别优选非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括但不限于以下-天然蓖麻油或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。可使摩尔比为约1 35至约 1 60的天然蓖麻油或氢化蓖麻油与环氧乙烷反应，任选地从产物中除去PEG组分。特别适合的是以商标名Cremophor 可商购获得的PEG-氢化蓖麻油，尤其是Cremophor S9 (聚氧乙烯-400-单硬脂酸酯)和Cremophor EL (聚氧乙烯35蓖麻油)。-聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(也被称为聚山梨酯)，例如已知类型的和可以商标名Tween 商购获得的单月桂酯和三月桂酯、棕榈酸酯(palmityl ester)、硬脂酸酯 (stearyl ester)和油酸酯(oleyl ester)，包括以下产品-Tween 20 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]-Tween 40 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯]-Tween 60 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯]
-Tween 65 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]-Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]-Tween 81 [聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]-Tween 85 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]尽管PEG本身不作为表面活性剂，但各种PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。在PEG-脂肪酸单酯中，月桂酸、油酸和硬脂酸的酯最为有用。-脱水山梨醇脂肪酸酯(也被称为span)，例如脱水山梨醇单月桂酸酯(span20)、 脱水山梨醇单硬脂酸酯(span 60)和脱水山梨醇单油酸酯(span 80)。-聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知类型的和可以商标名Myrj 商购获得的聚氧乙烯
硬脂酸酯。-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知类型的和可以商标名 Pluronic 、Emkalyx 和Poloxamer 商购获得的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。-磺基琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。-磷脂，特别是卵磷脂。具体而言，适合的卵磷脂包括大豆卵磷脂。-PEG单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，例如PEG 二辛酸酯(也被称为商标名Miglyol 840且可以该商标名商购获得)、PEG 二月桂酸酯、PEG羟基硬脂酸酯、PEG异硬脂酸酯、PEG 月桂酸酯、PEG蓖麻油酸酯和PEG硬脂酸酯。-聚氧乙烯烷基醚，例如那些可以商标名Brij 商购获得的聚氧乙烯烷基醚，如 Brij 92V 禾口 Brij 35。-脂肪酸甘油单酯，例如单硬脂酸甘油酯和单月桂酸甘油酯。-蔗糖脂肪酸酯。-环糊精。-生育酚酯，例如乙酸生育酚酯和琥珀酸生育酚酯。-琥珀酸酯，例如磺基琥珀酸二辛酯或相关化合物，例如二- 乙基己基)-琥珀酸酯。阴离子表面活性剂的实例包括但不限于磺基琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐和磺酸盐。阴离子表面活性剂的具体实例是十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、硬脂酸铵、α-烯烃磺酸酯、十二烷基聚氧乙醚硫酸铵(ammonium laureth sulfate)、十二烷基聚氧乙醚硫酸铵(ammonium laureth ether sulfate)、硬脂酸铵、十二烷基聚氧乙醚硫酸钠(sodium laureth sulfate)、辛基硫酸钠、磺酸钠、磺基琥珀酸钠、十三烷基醚硫酸钠和十二烷基硫酸三乙醇胺盐。可以改变表面活性剂的量以在最终产品中获得期望的结果。这样的改变也在本领域技术人员的能力之内，而无需过多的实验。通常，使用膜基质重量的约0. 01 %至约10 % 的量，优选使用膜基质重量的约0. 05%至约5%的量。如上文所讨论的，所述单位剂型还可包含抗泡沫剂和/或去泡沫剂，如二甲基硅油(simethicone)，其为聚甲基硅氧烷与二氧化硅的组合。二甲基硅油充当抗泡沫剂或去泡沫剂，其从膜组合物中减少或消除空气。抗泡沫剂有助于防止空气进入组合物中，而去泡沫剂则有助于从组合物中除去空气。
本发明的单位剂型最优选地为薄膜的形式，其主要由于膜的大表面积而快速溶解，当暴露于潮湿的口腔环境时，其迅速地润湿。与通常柔软、脆和/或易碎的速溶片剂相反，该膜是实心且结实的，但仍然是柔韧的，并不要求特殊的包装。如上文所示，该膜是薄的，并可以在患者的口袋、钱包或小笔记本中携带。可以将该膜施用于雌性哺乳动物的舌下或舌上、施用于上腭、施用于内颊或任何口腔粘膜组织。该膜可以是矩形、椭圆形、圆形的，或者可以视需要施用切割成舌、腭或内颊的特定形状的膜。该膜迅速水合，并且会粘附到施用部位上，然后其在施用部位快速崩解。关于本发明的单位剂型的大小，将水溶性膜形成基质形成干燥的膜，其厚度通常为彡300 μ m，优选彡250 μ m，更优选彡200 μ m，最优选彡150 μ m，例如彡120 μ m，例如 < 100 μ m。从以上讨论会理解，关于含有孕激素和保护剂的颗粒的粒度，所述粒度以及因此一定程度上的所述膜基质的厚度在某种程度上取决于实际选择的保护剂。尽管如此，通常优选膜基质的厚度为10-150 μ m,例如20-125 μ m,例如30-100 μ m。更优选地，所述膜基质的厚度为35-90 μ m,特别是40-80 μ m。具体且优选的实例包括约30 μ m、约40 μ m、约50 μ m、 约 60μπκ 约 70μπκ 约 80μπκ 约 90μπκ 约 100 μ m、约 110 μ m 禾口约 120 μ m 的厚度。所述膜基质的表面大小(表面积)通常为2-8cm2，例如3-8cm2，如4-7cm2 ；更优选 4-6cm2。表面积的具体且优选的实例包括约3cm2、3. 5cm2,4cm2,4. 5cm2,5cm2,5. 5cm2或6cm2 的表面积。最优选地，所述表面积为约4cm2、4. 5cm2,5cm2或5. 5cm2。所述膜基质的总重量通常为5-200mg，例如5_150mg，如10_100mg。更优选地，所述膜基质的总重量为10-75mg，例如10-55mg。膜基质重量的具体且优选的实例包括约15mg、 约 20mg、约 25mg、约 30mg、约!35mg、约 40mg、约 45mg、或约 50mg 的重量。可以制备单位剂型并使其附着到第二层(即支持层或背衬层(衬垫))上，其在使用前(即在进入口腔前)从第二层除去。优选地，支持或背衬材料是非水溶性的，并且优选地可以由聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene-ter印hthalate)或技术人员已知的其它合适材料组成。在本发明一实施方案中，所述单位剂型可包含至少一种(与之前被称为活性成分的第一活性成分类似的)其它活性成分，以使得所述其它活性成分不通过含服途径吸收的方式将其掺入单位剂型中，即使得尽可能少的雌激素在口中溶出，而尽可能多的其它活性成分在胃和/或肠中溶出。这可通过以与上文中讨论的关于第一活性成分的类似的方式将所述其它活性成分与保护剂组合得以实现。M^i可通过实施例中所示和WO 2007/073911记载的过程和方法制备本发明的单位剂型。通常，通过将保护剂溶解在适合的有机溶剂中，之后加入活性成分来制备受保护颗粒。取决于保护剂的选择，所述保护剂被沉积在活性成分颗粒的表面(例如在使用巴西棕榈蜡作为保护剂的情况下)，或者该活性成分以固体分散体形式被掺入包含保护剂和活性成分的颗粒中(例如在使用阳离子聚甲基丙烯酸酯共聚物作为保护剂的情况下)。除去有机溶剂后，干燥所得的微粒，并任选地研磨和过筛。根据颗粒的性质和所期望的粒度选择研磨装置，例如可使用转子磨或空气喷射磨。对于研磨过程，可能需要冷却磨进料，例如通过向进料中加入干冰进行冷却。或者，可将活性成分与保护剂一起溶解，并在适合的温度(例如30-50°C，如约35°C的温度)下喷雾干燥。通常，通过喷雾干燥制备的受保护颗粒的d5(1粒度为约5-15 μ m。通过向诸如水或醇与水的混合物的合适溶剂中添加水溶性基质聚合物来制备基质聚合物溶液(涂覆溶液)。如上文提及的，在一些受保护颗粒的情况下，如果保护剂是蜡 (特别是巴西棕榈蜡)，则加入表面活性剂。应当理解，溶解水溶性基质聚合物所需的时间和条件取决于所用的聚合物和溶剂。因此，在某些情况下，该水溶性基质聚合物在室温下且仅需温和搅拌就可以容易地溶解，而在其它情况下，则需要向该系统施加热并剧烈搅拌。在一典型的实施方案中，将混合物搅拌1-4小时，优选约2小时，或者直至获得溶液。通常在 60-800C，例如约70°C的温度下搅拌溶液。冷却至室温后，任选地将该受保护颗粒分散在小体积的溶剂或溶剂混合物中，然后倒入该基质聚合物溶液中并充分混合。可通过技术人员已知的任意方法进行最后的混合步骤和任选的预分散步骤，例如通过使用研杵和研钵，或通过使用合适的搅拌器(例如螺旋桨式搅拌器)搅拌，或通过高剪切混合，或通过使用转子-定子搅拌装置(例如ultra-turrax)，和/或通过施加超声波。因而重要的是基质溶液的粘度必须在随后的过程中阻碍颗粒沉降并同时必须保证颗粒的均勻分布。所述粘度取决于溶液中的聚合物、所用的溶剂和粒度或颗粒度。所得的溶液(涂覆溶液)能够立即或在几天内(优选在一天内)用于涂覆。调节溶剂、基质聚合物等的各种量以达到约5-50 重量％，优选10-40重量％，特别是20-40重量％，例如约25重量％，约30重量％，约33重量％，约35重量％和约40重量％的涂覆溶液固体含量。可在任意上述步骤期间添加其它赋形剂、辅助成分和/或活性药物。如上文所讨论，本发明的单位剂型可包含第二活性成分，其可被分散(优选分子分散)于所述水溶性膜基质中。在此情况下，所述其它(第二)活性成分被溶解于适合的溶剂(例如乙醇和/或丙二醇)中。可在加入水溶性基质聚合物之前将该溶液加入到用于涂覆溶液的溶剂中。或者，还可在水溶性基质聚合物已溶解之后加入该溶液。在此情况下， 在进行最后的搅拌步骤之前，可在加入受保护颗粒之前、与其共同加入或在加入其之后加入该溶液。若需要，在将涂覆溶液散布在合适的支持物或背衬层(衬垫)上之前进行脱气。 合适衬垫的实例包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)衬垫，如Perlasic LF75(可从Perlen Converting 获得)、Loparex LF2000 (可从 Loparex BV 获得)和 kotchpack 9742 (可从 3M Drug delivery Systems获得)。在本发明的一实施方案中，借助于散布箱将涂覆溶液散布于合适的衬垫上，并在室温下干燥12-M小时。然后产生不透明薄膜，随后将其切割或冲压成具有期望大小和形状的片。或者，将涂覆溶液作为薄膜涂布到合适的衬垫上，并利用自动涂覆和干燥设备(例如，由Coatema Coating Machinery GmbH，Dormagen，德国提供)， 在40-100°C的干燥温度下进行在线干燥(in-linedrying)。然后产生不透明薄膜，随后将其切割或冲压成具有期望大小和形状的片。可通过调整高度、面积和化合物的含量来将该单元调节至特定的剂量，然后可将其向包括人在内的温血动物给药。其它实施方案1.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；
18
b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种活性成分和至少一种保护齐U，并且其中所述颗粒的d9(l粒度彡40 μ m ；且c)所述膜基质的厚度< 300 μ m，条件是所述活性成分不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6 -四氢叶酸的碱土金属盐。2.如实施方案1所述的单位剂型，其中所述活性成分被包埋于所述保护剂中。3.如实施方案2所述的单位剂型，其中所述活性成分以固体分散体形式存在于所述保护剂中。4.如实施方案1所述的单位剂型，其中所述活性成分被所述保护剂包覆。5.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂是阳离子聚甲基丙烯酸酯。6.如实施方案5所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于二 -Ch-烷基-氨基-CH-烷基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸Cp6-烷基酯的共聚物。7.如实施方案6所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸Cy-烷基酯的共聚物。8.如实施方案7所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。9.如实施方案8所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是1 :2:1 的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。10.如实施方案1-4中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂是蜡。11.如实施方案10所述的单位剂型，其中所述蜡是巴西棕榈蜡。12.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物选自纤维素质、树胶、蛋白质、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。13.如实施方案12所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物是纤维素质。14.如实施方案13所述的单位剂型，其中所述纤维素质选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。15.如实施方案14所述的单位剂型，其中所述纤维素质是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，优选羟丙基甲基纤维素。16.如实施方案12所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物是合成聚合物。17.如实施方案16所述的单位剂型，其中所述合成聚合物是聚乙烯醇聚乙二醇 (PVA-PEG)共聚物。18.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度彡250 μ m，优选彡200 μ m，例如彡150 μ m，更优选彡120 μ m，例如彡100 μ m。19.如实施方案18所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为10-150 μ m，例如 20-125 μ m,如 30-100 μ m,优选 35-90 μ m,更优选 40-80 μ m。20.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型还包含至少一种其它活性成分。21.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含至少一种表面活性剂。22.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质包含至少一种表面活性剂。23.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其中当所述单位剂型被置于含有 IOml作为溶出介质的37°C、pH 6. 0的模拟唾液的烧杯中时，少于25重量％，优选少于20重量％，更优选少于15重量％，最优选少于5重量％的所述活性成分在3分钟内从所述单位剂型中溶出。24.如前述实施方案中任一项所述的单位剂型，其作为药物用于儿科应用。通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。实施例1制备包含保护剂的颗粒实施例IA 硝苯地平/Eudragit将1克硝苯地平溶解于50ml丙酮中。向该溶液中加入19g Eudragit E 100，并随后搅拌该溶液使其溶解。在平均速率和升高的温度(35°C)下使用台式搅拌器。然后将 50ml该溶液流延在形成杯状形状的Teflon涂覆的铝箔中。在室温下将杯中的溶液放入层流箱中48h以除去溶剂。得到澄清的无晶体的固体块，其由95重量％的Eudragit ElOO和 5重量％的硝苯地平组成。将该块破碎成面积约l-3cm2的片。按照以下调节的参数在LSM 50不锈钢空气磨中研磨这些片注射器喷嘴d = 1. Imm ；扩散器d = 3. 8-5. 7mm ；研磨喷嘴 d = 0. 7mm ；出口 9. 7mm，在^ar的空气压力下和2. 15g/min的进料速率下进行。进行研磨两次。使用具有调节的标准参数的Helos (H0710)和Rodos测量得到的颗粒的d5(l直径为 Ilum0该颗粒粉末是进一步加工的原料。在实施例IA中所述的研磨两次后得到的粒度分布为d5(1约11 μ m、d90约25 μ m以及 d99 约 35 μ m。实施例IB 焕雌醇/巴西棕榈蜡(作为说明实施例)在60°C下，在2升的双层玻璃烧杯中将80g巴西棕榈蜡(制药级)溶解于Ikg正庚烷中，同时在400rpm下搅拌直至得到澄清溶液。将80g微粒化的(d5Q= 1.5ym;d9(1 = 4.0ym)炔雌醇缓慢加入该溶液中以避免结块，同时将搅拌速率调节至600rpm。在20°C /小时的冷却速率下将该混合物冷却至20°C， 以得到包含被巴西棕榈蜡包覆的微粒的药物。使用醋酸纤维素滤膜和玻璃过滤单元过滤该含有炔雌醇的微粒。随后用300ml乙醇(96% )洗涤该微粒以去除残留的正庚烷和未包囊的炔雌醇。将过滤的微粒转移入玻璃钵中，并在30°C下干燥2小时。所得的颗粒具有以下粒度分布
权利要求
1.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中a)所述膜基质包含至少一种水溶性基质聚合物；b)所述膜基质包含颗粒，其中所述颗粒包含至少一种活性成分和至少一种保护剂，并且其中所述颗粒的d9Q粒度彡40 μ m ；且c)所述膜基质的厚度<300 μ m，条件是所述活性成分不是雌激素和/或孕激素和/或 5-甲基-(6 -四氢叶酸的碱土金属盐。
2.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述活性成分被包埋于所述保护剂中。
3.如权利要求2所述的单位剂型，其中所述活性成分以固体分散体形式存在于所述保护剂中。
4.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述活性成分被所述保护剂包覆。
5.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂是阳离子聚甲基丙烯酸酯。
6.如权利要求5所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于二-Cy-烧基-氨基-Ch-烷基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸Cp6-烷基酯的共聚物。
7.如权利要求6所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸Cy-烷基酯的共聚物。
8.如权利要求7所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
9.如权利要求8所述的单位剂型，其中所述阳离子聚甲基丙烯酸酯是1 2 1的聚 (甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。
10.如权利要求1-4中任一项所述的单位剂型，其中所述保护剂是蜡。
11.如权利要求10所述的单位剂型，其中所述蜡是巴西棕榈蜡。
12.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物选自纤维素质、树胶、蛋白质、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。
13.如权利要求12所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物是纤维素质。
14.如权利要求13所述的单位剂型，其中所述纤维素质选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
15.如权利要求14所述的单位剂型，其中所述纤维素质是羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，优选羟丙基甲基纤维素。
16.如权利要求12所述的单位剂型，其中所述水溶性基质聚合物是合成聚合物。
17.如权利要求16所述的单位剂型，其中所述合成聚合物是聚乙烯醇聚乙二醇 (PVA-PEG)共聚物。
18.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度<250 μ m，优选彡200 μ m，例如彡150 μ m，更优选彡120 μ m，例如彡100 μ m。
19.如权利要求18所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度为10-150μπι，例如 20-125 μ m,如 30-100 μ m,优选 35-90 μ m,更优选 40-80 μ m。
20.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型还包含至少一种其它活性成分。
21.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含至少一种表面活性剂。
22.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质包含至少一种表面活性剂。
23.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中当所述单位剂型被置于含有IOml 作为溶出介质的37°C、pH 6. 0的模拟唾液的烧杯中时，少于25重量％，优选少于20重量％，更优选少于15重量％，最优选少于5重量％的所述活性成分在3分钟内从所述单位剂型中溶出。
24.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其作为药物用于儿科应用。
全文摘要
本发明涉及水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送组合物，其包含含有至少一种活性成分(其不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6S)-四氢叶酸的碱土金属盐)和至少一种保护剂的颗粒。由于所述活性成分在口中的有限释放，所述保护剂提供对所述活性成分的有效味道掩盖。因此所述活性成分不通过含服途径，而是通过肠(口服)途径吸收。本发明提供的糯米纸囊剂中包含的颗粒的粒度小于40μm，因而导致在溶解时可接受的口中感觉。这样的糯米纸囊剂特别适合于儿科应用。
文档编号A61K9/51GK102470101SQ201080036372
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月19日 优先权日2009年8月19日
发明者A·丰克, I·泰赖拜希, S·杰纳勒尔 申请人:拜耳医药股份有限公司