专利名称：纳米粒状奥美沙坦酯组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及纳米结构(纳米粒状)的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)或共晶体组合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体的纳米粒具有小于约500nm的平均粒度。奥美沙坦酯是ー种血管紧张素II受体拮抗剂，被用于治疗高血压。前药奥美沙坦酯由Daiichi Sankyo, Ltd.在世界范围内销售，由Daiichi Sankyo, Inc.在美国销售。发明背景
A.有关纳米粒形成/产生的背景Nanoparticles development for Pharmaceutical Applications 讨论 J 在开发用于药物递送系统的定制方案中出现的新技木。药物递送系统应当积极地影响药物或其它相关化学物质的体内吸收、分布、代谢和排泄的速率。此外，药物递送系统应当允许药物与其靶标受体结合和影响该受体的信号传送和活动。药物递送材料应当是相容的、易于结合特定药物并且在应用后能降解为可经由正常排泄途径代谢或排出的碎片。ー种不同的方法是产生纳米粒形式的活性成分(API)。纳米粒和微粒组合物在例如US 20060281800,US 2007010592,W020081491553,WO2008149160中有记载。API纳米粒可以采用例如研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术来制备，如本领域已知的那样。制备纳米粒组合物的方法在US 5, 718, 388,US 5, 862, 999,US 5，665，331、US 5，543，133、WO 2008149155 和 EP20060126293 中也有记载。B.有关奥美沙坦酯的背景奥美沙坦酯前药在通过胃肠道吸收的过程中被水解成奥美沙坦。奥美沙坦是ー种选择性ATl亚型血管紧张素II受体拮抗剂。奥美沙坦酯在化学上被描述为4-(1-羟基-I-甲基こ基)-2_丙基-l-[p-(o-lH-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-甲酸2，3-ニ羟基-2-丁烯基酯，环2，3_碳酸酷。其经验式为C29H3tlN6O6,结构式为
权利要求
1.纳米结构的奥美沙坦、其可药用的酷、优选奥美沙坦酯和共晶体，具有小于约500nm的平均粒度。
2.根据权利要求I的纳米结构的奥美沙坦、其可药用的酷、优选奥美沙坦酯和共晶体，其中平均粒度为500nm至50nm。
3.根据权利要求I的纳米结构的奥美沙坦,其中平均粒度为500nm至50nm。
4.根据权利要求I的纳米结构的奥美沙坦的酷、优选奥美沙坦酯，其中平均粒度为500nm 至 50nm。
5.稳定的纳米结构的组合物，其包含 (a)平均粒度小于约500nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体；和 (b)至少ー种稳定剂。
6.根据权利要求3的稳定的纳米结构的组合物，其包含 (a)平均粒度小于约500nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体；和 (b)至少ー种稳定剂， 其中组合物在连续流动反应器中制备。
7.根据权利要求4的稳定的纳米结构的组合物，其包含 (a)平均粒度小于约500nm的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体；和 (b)至少ー种稳定剂， 其中组合物在基于微流体的连续流动反应器中制备。
8.根据权利要求6-8的组合物，其包含平均粒度为500nm至50nm的纳米结构的奥美沙坦。
9.根据权利要求6-8的组合物，其包含平均粒度为500nm至50nm的纳米结构的奥美沙坦酷。
10.根据权利要求6-10的组合物，其中(a)基于奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体和至少ー种稳定剂且不包括其它赋形剂的总组合重量计算，奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体的存在量选自约99. 5%至约0. 001 %、约95%至约0. 1%和约90%至约0. 5%重量；(b)基于奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体和至少ー种稳定剂且不包括其它赋形剂的总组合干重量计算，稳定剂的存在量选自约0. 5%至约99. 999%重量、约5. 0%至约99. 9%重量和约10%至约99. 5%重量；或者(c)(a)与(b)的组合。
11.根据权利要求6-12的组合物，其中奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相和共晶体和其任意多晶型物的混合物。
12.权利要求1-12的组合物，包含以下物质作为稳定剂羟丙基甲基纤维素、醋酞纤维素、羟丙基纤维素、聚(こ烯吡咯烷酮)、月桂硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酷、十八十六醇、山梨坦酯、聚氧こ烯蓖麻油衍生物、基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物、与I-こ烯基-2-吡咯烷酮的醋酸こ烯酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚こニ醇琥珀酸酷、聚こ氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧こ烯山梨坦脂肪酸酷；聚こニ醇、聚氧こ烯硬脂酸酷、甲基纤维素、羟こ基纤维素、聚こ烯醇、与环氧こ烷和甲醛的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆；泊洛沙明，它是由环氧丙烷和环氧こ烷依次加成到こニ胺上得到的四官能基嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-こ基-2-喝唑啉)、聚(甲基こ烯基醚)、こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的无规共聚物。
13.权利要求1-13的组合物，包含以下物质作为另外的稳定剂羟丙基纤维素衍生物，任意其它稳定剂，优选权利要求9的两种稳定剂的组合，和/或月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基ニ甲基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵。
14.根据权利要求I至14的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体的制备方法，该方法包括从奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯与一种或多 种稳定剂的适当溶液中沉淀出納米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共 晶体，如果希望的话，在可药用酸或碱的存在下，在连续流动反应器中进行。
15.根据权利要求15的方法，使用基于微流体的连续流动反应器作为连续流动反应器。
16.根据权利要求15-16的方法，该方法包括(I)将奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯和任选的ー种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(I)的配制物加入到包含ー种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
17.根据权利要求15-16的方法，该方法包括(I)将奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯和ー种或多种稳定剂溶于适宜的溶剂中；(2)将步骤(I)的配制物加入到任选包含ー种或多种稳定剂和如果希望的话还包含可药用酸或碱的溶液中，和(3)使步骤(2)的配制物沉淀。
18.根据权利要求15-18的方法，该方法包括在两个步骤中(a)使用两种不同的相互混溶的溶剂，其中奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯仅溶于其中ー种，或者(b)使用相同的溶剂，其中奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体形成了纳米结构的颗粒，在实际中，限制是所应用的稳定剂溶于所用的溶剤。
19.药物组合物，包含权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体以及任选的可药用辅料。
20.权利要求20的药物组合物，其中组合物(a)被配制用于选自ロ服、经肺、直肠、结肠、胃肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、眼、耳、局部、颊、鼻和外用施用的施用；(b)被配制为选自液体分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳剤、冷冻干燥制剂、片剂、胶囊剂的剂型；(C)被配制为选自控释制剂、速融制剂、缓释制剂、延时释放制剂、脉冲释放制剂和混合型速释和控释制剂的剂型；或(d) (a)、(b)和(C)的任意組合。
21.治疗有需要的对象的方法，该方法通过给所述对象施用有效量的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体来进行。
22.权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在制备药剂中的用途。
23.具有至少约0.07mg/ml的在水中的溶解度的权利要求1_19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中所用的剂量中的用途。
24.具有在生理介质中的瞬时再分散性的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在治疗高血压中的用途。
25.具有減少的食物和副作用的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中所用的剂量中的用途。
26.具有增加的在人胃肠道中的吸收的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中所用的剂量中的用途。
27.具有较快的起效的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中的剂量中的用途。
28.变异性降低的权利要求1-19的纳米结构的奥美沙坦或其可药用的酷、优选奥美沙坦酯或共晶体在降低治疗高血压中的剂量中的用途。
全文摘要
本发明涉及纳米结构(纳米粒状)的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体组合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的奥美沙坦或其可药用的酯、优选奥美沙坦酯或共晶体的纳米粒具有小于约500nm的平均粒度。奥美沙坦酯是一种血管紧张素II受体拮抗剂，被用于治疗高血压。前药奥美沙坦酯由Daiichi Sankyo，Ltd.在世界范围内销售，由Daiichi Sankyo，Inc.在美国销售。
文档编号A61K9/14GK102655856SQ201080036565
公开日2012年9月5日 申请日期2010年6月18日 优先权日2009年6月19日
发明者F·达尔瓦, G·菲利普切塞, K·蓬格拉茨, Z·厄特沃斯 申请人:成药技术Ip控股(泽西)有限公司