专利名称：流感病毒复制抑制剂的制作方法
流感病毒复制抑制剂律师签号:VPI/09-103W0相关申请本申请要求2009年6月17日提交的美国临时申请No. 61/87，713和2009年12 月18日提交的美国临时申请No. 61Λ87，781的优先权。这些申请的全部教导内容均以引用的方式并入本文。
背景技术：
在季节性流行病中流感在全世界传播，导致每年数十万人死亡-在大流行病年为数百万人。例如，20世纪发生了 3次流感大流行，致数千万人死亡，每次大流行均起因于在人类中新病毒株的出现。通常，这些新菌株由现有流感病毒从其它动物物种向人类的传播引起。流感主要通过感染者咳嗽或打喷嚏时产生的载有病毒的大飞沫在人与人之间传播；然后这些大飞沫可停留在靠近(例如，约6英尺内)感染者的易感个体的上呼吸道的粘膜表面。传播也可通过与呼吸道分泌物的直接或间接接触而发生，例如触摸被流感病毒污染的表面，然后触摸眼睛、鼻子或嘴。成人可能能够在出现症状前1天或症状开始后约5天将流感传播给他人。小孩和免疫功能弱的人可能在症状发作后10天或以上具有传染性。流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，其包括5个属A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、鲑鱼贫血病病毒(Isavirus)和托高土病毒(Thogoto virus)οA型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种并且可接着引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型流感是最具毒性的人类病原体并且会造成最严重的疾病。根据对这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行死亡数排序的已确认人类血清型为Hmi (1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亚洲流感)、 H3N2 (1968年引起香港流感)、H5W (2007-08流感季的大流行威胁)、H7N7 (具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2 (在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒。B型流感几乎专感染人类并且与A型流感相比较不常见。其它已知易受B型流感感染的唯一动物是海豹。这种类型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突变并且因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常在早年获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突变足以使不可能持久免疫。这样降低了抗原变化率，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)， 确保不会发生B型流感大流行。C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其感染人类和猪并且可引起严重疾病和地方性流行病。然而，C型流感与其它类型流感相比较不常见并且通常似乎引起儿童的轻度疾病。A、B和C型流感病毒在结构上非常相似。病毒颗粒直径为80-120nm并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸； 相反，基因组含有7个或8个片段的分段负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2*PB2。HA和NA是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对HA和NA的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5W中H和N区别的基础(参见上文)。流感会产生由于丧失生产力和相关医疗的直接成本以及预防措施的间接成本。在美国，流感是造成每年超过100亿美元总成本的原因，而据估计未来的大流行病可引起数千亿美元的直接和间接成本。预防成本也很高。世界各国政府已花费了数十亿美元为可能的H5m禽流感大流行做准备和计划，成本与购买药物和疫苗以及发展灾难演练和提高边境管制的策略相关。目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗或化学预防。常常向高危群体，例如儿童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心脏病的人推荐接种抗流感的流感疫苗。然而，可能经接种但仍得流感。每个季节重新配制一些特定流感株的疫苗，但不可能包括该季节世界上主动感染人的所有菌株。厂商用约6个月配制并生产处理季节性流行病所需的数百万份剂量；有时，新的或被忽视的菌株在这期间变得显著并感染人群，虽然这些人群已经接种疫苗(如2003-2004流感季H3N2 Fujian流感)。也可能就在接种之前被感染并恰好感染假定疫苗预防的菌株，因为疫苗需要约两周才起效。另外，这些流感疫苗的功效可变。由于病毒的高突变率，特定流感疫苗通常赋予不超过几年的保护。由于病毒随时间快速变化，并且不同菌株成为优势，配制一年的疫苗可能在下一年无效。同样，由于缺乏RNA校正读码酶，流感vRNA的依赖于RNA依赖的RNA聚合酶大约每1万个核苷酸(这是流感vRNA的近似长度)产生一个核苷酸插入错误。因此，几乎每种新制流感病毒均为突变-抗原漂移。如果不止一个病毒系感染了单个细胞，则基因组分离为8个单独的vRNA片段使vRNA混合或重配。所产生的病毒遗传学上的快速变化产生抗原抗原转变并且使病毒感染新宿主物种并迅速克服保护性免疫。抗病毒药物也可用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂尤其有效，但病毒可对标准抗病毒药物产生抗药性。因此，仍需要治疗流感感染的药物，例如治疗窗扩大和/或对病毒滴度的敏感性降低的药物。
发明内容
本发明通常涉及治疗流感的方法、抑制流感病毒复制的方法、减少流感病毒的量的方法、可用于这些方法的化合物和组合物。一方面，本发明涉及一种抑制流感病毒在生物样品或患者中复制的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向所述生物样品或患者施用有效量的用结构式(IA)或其药学上可接受的盐表示的化合物的步骤
权利要求
1. 一种抑制流感病毒在生物样品或患者中复制的方法，所述方法包括向所述生物样品或患者施用有效量的用以下结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤
2.根据权利要求1所述的方法，所述化合物用结构式(I)
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1为-H。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R2为-H、-F、-CH3、-CH2OH或_NH2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R2为-H或-CH3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R3为-H、-Cl、-F、-Br、-CN、-CF3> _0(C1-C4 烷基)、-OH、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)或-N(C1-C4 烷基)2 0
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R4为
8.根据权利要求7所述的方法，其中当环A禾口 B为3-6元时，η和m各自独立地为0或1 ；或当环A禾口 B为7-10元时，η禾口 m各自独立地为0、1或2 ；条件是，若Y1为键，则R5既不是H也不是Cp6脂族基；且条件是，若Q2和Q3各自独立地为键，则R5既不是-H也不是CV6脂族基。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中环A为C3-C8非芳香族碳环或杂环，碳环和杂环，其任选进一步分别由一个或多个Ja和 Jb取代；环B和C各自独立地为任选且独立地进一步由一个或多个Jb取代的4-8元非芳香族杂环；环D为任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C (0) -、-C ( = NR) -、-CO2-、-OC (0) -、-C (0) NR，-、-C (0) NRC(0)0-、-NRC(0)NRC(0)0_、-NRC(0)-,-NRC(0)NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S(0)-、-SO2-、-SO2NR' -、-NRSO2-或-NRS02NR，-或-(CR6R7)p-Y1-；Q2 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C (0) -、-C ( = NR) -、-CO2-、-OC (0) -、-C (0) NR，-、-C (0) NRC(0)0-、-NRC(0)NRC(0)0_、-NRC(0)-,-NRC(0)NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S(0)-、-SO2-、-SO2NR' -、-NRSO2-或-NRS02NR，-或-(CR6R7)p-Y1-；Q3 独立地为键、-C(O)-、-C ( = NR)-、-C02-、-C(0)NR，-、-SO2-、-SO2NR，-、-C (O)NRC(O) 0-或-(CR6R7) ,Υ1-;任选地，Q2和Q3各自和R5 —起独立地形成任选由一个或多个Jei取代的5-7元环； Y1 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C (0) -、-C ( = NR) -、-CO2-、-OC (0) -、-C (0) NR，-、-C (0) NRC(0)0-、-NRC(0)NRC(0)0_、-NRC(0)-,-NRC(0)NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S(0)-、-SO2-、-SO2NR' -、-NRSO2-或-NRSO2NR'-；R5为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-CJg族基；iii)各自任选且独立由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环或6-10元碳环芳基；或iv)各自任选且独立由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环或5-10元杂芳基；或R5和Q1 —起任选形成任选由一个或多个Jei取代的5-7元非芳香环；且 R8和R9各自独立地为-H、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C「C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 氰基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羟基烷氧基或C2-C6-烷氧基烷氧基；R"、R12、R13和R14各自独立地为-H、卤素或任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基卤素、氰基、氧代、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6 氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羟基烷氧基和C2-C6烷氧基烷氧基；Ja和Jb的每一个独立选自卤素、氰基、氧代、-NCO和Q1-R5 ；或任选地两个Ja和两个Jb 分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个Jei取代的5-7元环；且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NRbRc, -C(O) Rb、-C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O) NRbRc、-NRC (0) ORb、-OCONRbRc、-C (0) NRCO2Rb,-NRC (0) NRC (0) ORb、-C (0) NR(ORb)、-SO2NRcRb,-N RSO2Rb、-NRSO2NReRb和-P (0) (ORa)2,或任选地，两个Jgi和两个Jdi分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个Jei取代并且和与之相连的各个环稠合的5-7元环。
10.根据权利要求9所述的方法，其中环A为任选且独立地进一步由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环； 环B和C各自独立地为任选且独立地进一步由一个或多个Jb取代的4-8元非芳香族杂环；环D为任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、-C (0) NR' -、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S (0) -、-SO2-、-SO2N R，-、-NRSO2-或-NRS02NR，-或-(CR6R7)p-Y1-；Q2 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-、-OC (0) NR-、-S (0) -、-SO2-、-N (R) S O2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7)p-Y1-；Q3 独立地为键、-C (0) -、-CO2-、-C (0) NR，-、-SO2-、-SO2NR，-、-C (0) NRC (0) 0-或-(CR6R7) -Y1- ·P丄‘任选地，Q2和Q3各自和R5 —起独立地形成任选由一个或多个Jei取代的5-7元环； Y1 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、_C(0)NR，-、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S (0) -、-SO2-、-SO2N R，-、-NRSO2-或-NRSO2NR，-；Ja和Jb的每一个独立选自卤素、氰基、氧代和Q1-R5 ；或任选地两个Ja和两个Jb分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个Jei取代并且和与之相连的环稠合的 5-7元环；Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NRbRc, -C(O) Rb、-C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O) NRbRc, -NRC (0) 0R\ -OCONRbRc, -C (0) NRCO2Rb, -NRC (0) NRC (0) 0Rb、-C(O) NR(ORb)、-SO2NRcRb, -NRSO2Rb和_NRS02NR。Rb，或任选地，两个Ja和两个Jdi分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个Jei取代并且和与之相连的各个环稠合的5-7元环。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Z1 为-H、C1-C6 烷基、-0 (C1-C6 烷基)、-F、-Cl、-CN、-CO2H, -CO2 (C1-C6 烷基)、-C0NH2、-COMKC1-C6烷基)或-CON (C1-C6烷基)2，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H^-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且Z2 为-H、C1-C6 烷基、-0(C1-C6 烷基)、-NH2、-NH(C1-C6 烷基)或 _N(C「C6 烷基)2，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、 羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中 Z1 为-H、-F、-Cl、-CF3、-CH3 或-CN ；且Z2为-H或任选取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中 R2为-H ；且R3 为-H、-F、-Cl、-CF3> -CH3> -C2H5, -NH2, -NH (CH3)或-N (CH3) 2。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中 Z1 为-H、-F、-Cl、-CF3、-CH3 或-CN ；Z2为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；Z3为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基； R1 为-H ； R2 为-H ；R3独立地为-H、-Cl或-F ；R6和R7各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环； 每个R8独立地为-H、卤素、氰基、羟基W1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4 烷氧基烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)或-N (C1-C4 烷基)2 ； 每个R9独立地为-H或-CH3 ； Rn和R12各自独立地为-H或-CH3 ；且R13和R14各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环。
15.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述化合物用以下结构式(II)、 (III)、(IV)和(V)
16.根据权利要求15所述的方法，其中 Z1 为-H、-F、-Cl、-CF3、-CH3 或-CN ；且 Z2为-H或任选取代的C1-C6烷基。
17.根据权利要求13所述的方法，其中R3独立地为-H、-Cl或-F。
18.根据权利要求17所述的方法，其中R6和R7各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环； 每个R8独立地为-H、卤素、氰基、羟基W1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4 烷氧基烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)或-N (C1-C4 烷基)2 ； 每个R9独立地为-H或-CH3 ； Rn和R12各自独立地为-H或-CH3 ；且R13和R14各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述化合物用以下结构式(XIA)或 (XIB)
20.根据权利要求19所述的方法，其中χ为0或1；且η为0或1。
21.根据权利要求20所述的方法，其中Q2为-0-、-NH-,-N (CH3) _、-C (0) -、-CO2 -、-C(O) NH-, -C (O)N (CH3)-> -NHC(O)-, -N (CH3) C (0)-、-NHC(O) NR' -、-N(CH3)C(O) NR，-、-NHCO2-、-N (CH3) CO2-、-OC(O) NR，-、-NHSO2-、-N (CH3) SO2-、-SO2NR，-或-(CR6R7)p-Y1^
22.根据权利要求21所述的方法，其中R5独立地为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-CJg族基；iii)任选由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环；iv)任选由一个或多个Ja取代的苯基；ν)任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；或vi)任选由一个或多个Jdi取代的5-6元杂芳基环；且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NHRc,-C (0) Rb、-C (0) 0Rb、-OC (0) Rb、-NHC (0) Rb、-C (0) NHRc,-NHC (0) NHRc, -NHC (0) ORb、-OCONHRc、-NHC (0) NHC (0) ORb、-N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) Rb、-C (0) N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) NHRc、-N(CH3) C (0) ORb、-OCON(CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N(CH3) CO2Rb, -N(CH3) C (0) NHC (0) ORb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N (CH3) Rb 和-N (CH3) S&Rb。
23.根据权利要求22所述的方法，其中环A任选进一步由一个或多个选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、(^-(；烷基、-(KC1-C4 烷基)、-NHy-MKC1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、_C(0) (C1-C4 烷基)、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO2H和-CO2 (C1-C4烷基)，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
24.根据权利要求19-23中任一项所述的方法，其中基团-[C(R13R14) ]x-环A-Q2-R5独立选自
25.根据权利要求M所述的方法，其中环A1-A27的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基进一步取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C2烷基)λ —NH(C^C2焼基)2、。厂。2焼基、C「C2 1 "代焼基、C「C2轻基焼基、C2_C4焼氧基焼基、C「C2 烷氧基、C1-C2羟基烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷氧基烷氧基、-CO2H和-CO2 (C1-C4烷基)。
26.根据权利要求25所述的方法，其中R5独立地为i)-H;ii)任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6脂族基卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C(O) (C1-C4烷基)、-OC(O) (C1-C4烷基)、-C(O) 0 (C1-C4烷基)、-CO2H, C3-C8非芳香族碳环、4-8元非芳香族杂环、苯基和5-6元杂芳基；iii) C3-C7非芳香族碳环、4-7元非芳香族杂环、苯基或5-6元杂芳环，其中每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-ο(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C(O) (C1-C4烷基)、-OC(O) (C1-C4烷基)、-C(O) CKC1-C4 烷基)和-CO2H ；其中R5的取代基的每个所述烷基独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-0C0(CrC4烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且其中用R5表示的C1-C6-脂族基的取代基的所述碳环、苯基、杂环和杂芳基的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、 C1-C4 烷基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中基团_[C(R13R14)]x-环A-Q2-R5选自以下描绘的结构之一
28.根据权利要求27所述的方法，其中R5为i)_H；ii)任选取代的C1-C6烷基；iii)任选取代的C3-C7非芳香族碳环；或iv)任选取代的4-7元非芳香族杂环；其中用R5表示的所述烷基任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7非芳香族碳环和任选取代的 4-7元非芳香族杂环；且其中用R5表示的以及针对由R5表示的C1-C6烷基的取代基所提及的所述碳环和杂环的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代X1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4烷基)、-C (0)0 (C1-C4烷基)和-CO2H,所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
29.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述化合物用以下结构式(XIIA) 或(XIIB)
30.根据权利要求四所述的方法，其中y为0或1。
31.根据权利要求30所述的方法，其中Q3独立地为-C(O)-,-CO2-, -C(O)NH-、-C(O) N (CH3) _、-C (0) NHC (0) 0-、-C (0) N (CH3) C (0) 0_、-SO2-、-SO2NH-、-SO2N (CH3)-或-(CR6R7)「Y1。
32.根据权利要求31所述的方法，其中R5独立地为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-CJg族基；iii)任选由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环；iv)任选由一个或多个Ja取代的苯基；ν)任选由一个或多个Jm取代的4-8元非芳香族杂环；或vi)任选由一个或多个Jdi取代的5-6元杂芳环； 且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NHRc,-C (0) Rb、-C (0) 0Rb、-OC (0) Rb、-NHC (0) Rb、-C (0) NHRc,-NHC (0) NHRc, -NHC (0) ORb、-OCONHRc、-NHC (0) NHC (0) ORb、-N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) Rb、-C (0) N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) NHRc、-N(CH3) C (0) ORb、-OCON(CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N(CH3) CO2Rb, -N(CH3) C (0) NHC (0) ORb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N (CH3) Rb 和-N (CH3) S&Rb。
33.根据权利要求32所述的方法，其中环B任选进一步由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-MKC1-C4烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OC(0) (C1-C4 烷基)、-C(0) (C1-C4 烷基)、-CO2H 和-CO2 (C1-C4 烷基)，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
34.根据权利要求四-33中任一项所述的方法，其中环B独立选自以下描绘的结构之
35.根据权利要求34所述的方法，其中环B1-B9的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C2烷基)、-MKC1-C2烷基)2、。1_。2焼基、。1_。2 1 "代焼基、。1_。2轻基焼基、C2-C4焼氧基焼基、C「C2焼氧基、CfC2轻基烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷氧基烷氧基、-CO2H和-CD2 (C1-C4烷基)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中R5独立地为i)-H；ii)任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6脂族基卤素、氰基、羟基、 氧代、C1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4烷基)、-C(0)0(CrC4烷基)、-CO2H, C3-C8非芳香族碳环、4-8元非芳香族杂环、苯基和5-6元杂芳基；iii)C3-C7非芳香族碳环、4-7元非芳香族杂环、苯基或5-6元杂芳环，其中每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4 烷基)、-C (0) 0 (C1-C4 烷基)和-CO2H ；其中R5的取代基的每个所述烷基独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-0C0(CrC4烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且其中用R5表示的C1-C6-脂族基的取代基的所述碳环、苯基、杂环和杂芳基的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、 C1-C4 烷基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
37.根据权利要求36所述的方法，其中基团(环B)-Q3-R5为
38.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述化合物用以下结构式 (XIII)
39.根据权利要求38所述的方法，其中Rw为-H或C1-C6-烷基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中环C任选进一步由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-MKCi-Qg 基)、-N(C1-C4 烷基)2、-C(0) (C1-C4 烷基)、-OC(0) (C1-C4 烷基)、-CO2H 和-CO2 (C1-C4 烷基)，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，其中环C独立选自
42.根据权利要求41所述的方法，其中环C1-C5的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C2烷基)、-MKC1-C2烷基)2、。1_。2焼基、。1_。2 1 "代焼基、。1_。2轻基焼基、C2-C4焼氧基焼基、C「C2焼氧基、CfC2轻基烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷氧基烷氧基、-CO2H和-CD2 (C1-C4烷基)。
43.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述化合物用以下结构式(XIV)
44.根据权利要求43所述的方法，其中ζ为1。
45.根据权利要求44所述的方法，其中环D独立选自
46.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R4为^^ ^ΥΤ)其中R 14 R《V ’环E为任选进一步由一个或多个Ja取代的C4-Cltl非芳香族碳环；环F为任选由一个或多个Jei取代的4-8元非芳香族杂环；R9独立地为-H、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C2~C6焼氧基焼基、C1-C6氣基焼基、C1-C6轻基焼基、C1-C6幾基焼基、C1-C6焼氧基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羟基烷氧基或C2-C6烷氧基烷氧基； R"、R12、R13和R14各自独立地为-H、卤素或任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基卤素、氰基、氧代、羟基、氧代、氨基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羟基烷氧基和C2-C6烷氧基烷氧基；任选地，R13和R14和与之相连的碳原子一起形成任选由一个或多个甲基取代的环丙烷环；s为0、1或2 ；且 χ为0、1或2。
47.根据权利要求46所述的方法，其中环F选自环F1-F6的任一个
48.根据权利要求47所述的方法，其中每个环F1-F6独立且任选地由一个或多个选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和任选由一个或多个选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C4烷基。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的方法，其中R9独立地为-H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷氧基烷基、-0 (C1-C4烷基)、-NH2、-NH (C1-C4烷基)或-MC1-C4烷基)2 ；且环E为任选进一步由一个或多个Ja取代的C4-C8非芳香族碳环。
50.根据权利要求49所述的方法，其中环F选自环F1-F5的任一个
51.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R4为
52.根据权利要求51所述的方法，其中R4为
53.根据权利要求52所述的方法，其中R8和R9的每一个独立地为-H、卤素、氰基、羟基、CfC4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷氧基烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH (C1-C4烷基)或-MC1-C4烷基)2 ；且R21、R22、R23和R24各自独立地为-H、卤素、-OH或任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基商素、氰基、氧代、羟基、氧代、氨基、羧基、(^-(；烷氧基、C1-C6商代烷氧基、C1-C6氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羟基烷氧基和C2_C6_烷氧基烷氧基。
54.根据权利要求51-53中任一项所述的方法，其中Q2 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(O)-, -C( = NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O) NR-、-C (O)NRC (0)0-、-NRC (O)NRC (0)0-、-NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O) NR-、-S (0) -、-SO2-, -N (R) SO2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7) p-Y1-。
55.根据权利要求51-53中任一项所述的方法，其中Q2 独立地为-0-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-NRC (0)-、-NRC (0) NR-, -NRCO2-, -OC(O) NR-、-CO2SO2-, -P (0) 20-或-(CR6R7) p-Y1-。
56.根据权利要求55所述的方法，其中Q2独立地为-0-或-C02-。
57.根据权利要求46-56中任一项所述的方法，其中Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(O)-, -C( = NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O) NR-、-C (O)NRC (0)0-、-NRC (O)NRC (0)0-、-NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O) NR-、-S (0) -、-SO2-, -N (R) SO2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7) p-Y1-；且Y1 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C (0) -、-C ( = NR) -、-CO2-、-OC (0) -、-C (0) NR，-、-C (0) NRC(0)0-、-NRC(0)NRC(0)0_、-NRC(0)-,-NRC(0)NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S(0)-、-SO2-、-SO2NR，-、-NRSO2-或-NRSO2NR，-。
58.根据权利要求57所述的方法，其中Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-、-OC (0) NR-、-S (0) -、-SO2-、-N (R) S O2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7)p-Y1-；且Y1 独立地为-ο-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) NR-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-或-OC (0)NR-。
59.根据权利要求46-58中任一项所述的方法，其中R5独立地为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-C6-脂族基；iii)任选由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环；iv)任选由一个或多个Ja取代的苯基；ν)任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；或vi)任选由一个或多个Jdi取代的5-6元杂芳环；且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O)Ra、-SO2Ra, -NHRc,-C (0) Rb、-C (0) 0Rb、-OC (0) Rb、-NHC (0) Rb、-C (0) NHRc,-NHC (0) NHRc, -NHC (0) ORb、-OCONHRc、-NHC (0) NHC (0) ORb、-N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) Rb、-C (0) N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) NHRc、-N(CH3) C (0) ORb、-OCON(CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N(CH3) CO2Rb, -N(CH3) C (0) NHC (0) ORb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N (CH3) Rb 和-N (CH3) S&Rb。
60.根据权利要求59所述的方法，其中 R1 为-H ；R2 为-H、-CH3、-CH2OH 或-NH2 ；R3为-H、-F、-Cl、Ch烷基或Ch卤代烷基；Z1 为-H、-F 或-Cl ；Z2为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；Z3为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；R5为i)-H;ii)任选取代的C1-C6烷基；iii)任选取代的C3-C7非芳香族碳环；iv)任选取代的4-7元非芳香族杂环；ν)任选取代的苯基；vi)任选取代的5-6元杂芳环；或任选地，与R和与之相连的氮原子一起形成5-7元任选取代的非芳香族杂环；且用R5表示的所述烷基任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-MKC1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCCKC1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4 烷基)、C1-C4 烷氧基、-NRCO (C1-C4 烷基)、-CONR (C1-C4 烷基)、-NR(X)2 (C1-C4烷基)、任选由一个或多个Jei取代的C3-C7非芳香族碳环、任选由一个或多个Jm取代的4-7元非芳香族杂环和任选由一个或多个Jei取代的苯基；且其中用R5表示的所述碳环、杂环、苯基和杂芳基的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C(O) (C1-C4烷基)、-OC(O) (C1-C4烷基)、-C(O) 0(C1-C4烷基)和-CO2H,其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2A-MKC1-C4烷基K-MC1-C4烷基)p-OCCKC1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
61.根据权利要求46-60中任一项所述的方法，其中R5为:i)-H ；ii)任选取代的C1-C6烷基；iii)任选取代的C3-C7非芳香族碳环；或iv) 任选取代的4-7元非芳香族杂环；或任选地，与R和与之相连的氮原子一起形成5-7元任选取代的非芳香族杂环；且用R5表示的所述烷基任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、 羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7非芳香族碳环和任选取代的 4-7元非芳香族杂环；且其中用R5表示的以及针对由R5表示的C1-C6烷基的取代基所提及的所述碳环和杂环的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代X1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4烷基)、-C (0) 0 (C1-C4烷基)和-CO2H,其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
62.根据权利要求46-60中任一项所述的方法，其中R1 为-H ；R2 为-H 或-CH2OH ；R3 为-H、-F 或-Cl ；Z1 为-H、-F 或-Cl ；Z2 为-H ；Z3 为-H ；R5独立地为i)_H或ii)任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH (C1-C4烷基)、-N (C1-C4烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4 烷基)、-C (0) 0 (C1-C4 烷基)、-CO2H、C3-C8 非芳香族碳环、4-8元非芳香族杂环、苯基和5-6元杂芳基；其中用R5表示的C1-C6烷基的取代基中涉及的所述烷基的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H^-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且其中用R5表示的C1-C6烷基的取代基中涉及的所述碳环、苯基、杂环和杂芳基的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、 C1-C4 烷基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
63.根据权利要求46-62中任一项所述的方法，其中Ja和Jb的每一个选自卤素、氰基、 羟基、C1-C6 烷基、-NH2、-NH(C1-C6 烷基)、-N(C1-C6 烷基)2、-0 (C1-C6 烷基)、-C (0) NH2、-C (0) NH(C1-C6 烷基)、-C (0) N(C1-C6 烷基)2、-C (0) (C1-C6-烷基)、-OC (0) (C1-C6 烷基)、-NHC (0) (C1-C6烷基)、_N(C1-C6烷基)C (0) (C1-C6烷基)和-CO2Rb ；其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKCi-Qg 基)、-N (C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H^-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
64.根据权利要求63所述的方法，其中Ja和Jb的每一个选自卤素、氰基、 羟基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基和任选由一个或多个选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C4烷基。
65.根据权利要求1-6所述的方法，其中
66.根据权利要求65所述的方法，其中
67.根据权利要求66所述的方法，其中 R1 为-H ；R2 为-H ；R3 为-H、-F 或-Cl ； Z1 为-H、-F 或-Cl ； Z2 为-H ； Z3 为-H ； X 为-ο-；R5为-H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的苯基；每个R8独立地为-H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷氧基烷基或-CKC1-C4烷基)；R9、R13和R14的每一个独立地为-H或C「C4烷基；R21、R22、R23、R24和R25各自独立地为-H、卤素、-OH、C1-C6烷氧基或任选由一个或多个独立选自卤素、羟基、C1-C6烷基和-ο (C1-C6烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；且每个环G1-G5独立且任选由一个或多个选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-O (C1-C6烷基)、任选由一个或多个选自卤素、 羟基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。
68.根据权利要求沈所述的方法，其中基团_[C(R13R14)]X-环A-Q2-R5独立地为
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，进一步包括联合施用和另外的治疗剂。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自抗病毒剂或流感疫苗或两者。
71.一种用结构式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐
72.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用结构式 (I)表示
73.根据权利要求72所述的化合物，其中环A为任选且独立地进一步由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环； 环B和C各自独立地为任选且独立地进一步由一个或多个Jb取代的4-8元非芳香族杂环；环D为任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；Ja和Jb的每一个独立选自卤素、氰基、氧代和Q1-R5 ；或任选地两个Ja和两个Jb分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个Jei取代并且和与之相连的环稠合的 5-7元环；且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NRbRc, -C(O) Rb、-C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NRC(O)Rb, -C(O)NRbRc, -NRC(O) NRbRc, -NRC (0) 0R\ -OCONRbRc, -C (0) NRCO2Rb, -NRC (0) NRC (0) 0Rb、-C(O) NR(ORb)、-SO2NRcRb, -NRSO2Rb和_NRS02NR。Rb，或任选地，两个Ja和两个Jdi分别和与之相连的原子一起独立地形成任选由一个或多个Jei取代并且和与之相连的各个环稠合的5-7元环；Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-、-OC (0) NR-、-S (0) -、-SO2-、-N (R) S O2-、-SO2N (R) -、-NRSO2NR-或-(CR6R7) p-Y -；Q2 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-、-OC (0) NR-、-S (0) -、-SO2-、-N (R) S O2-、-SO2N (R) -、-NRSO2NR-或-(CR6R7) p-Y-；且Q3 独立地为键、-C (0) -、-CO2-,-C (0) NR-、-SO2-,-SO2N(R) -、-C (0) NRC (0) 0-或-(CR6R7)ρ Y Q2和Q3各自和R5 —起任选且独立地形成任选由一个或多个Jei取代的5-7元非芳香环；每个 Y1 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C (0) -、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) NR-、-C (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-、-OC (0) NR-、-S (0) -、-SO2-、-N (R) SO2-、-SO2N(R)-或-NRSO2NR-；R5为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-CJg族基；iii)各自任选且独立由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环或6-10元碳环芳基；或iv)各自任选且独立由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环或5-10元杂芳基；且R8和R9各自独立地为-H、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C「C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基或c2-c6_烷氧基烷氧基。
74.根据权利要求71-73中任一项所述的化合物，其中R1为-H或C1-C6烷基。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R1为-H。
76.根据权利要求71-75中任一项所述的化合物，其中R2为-H、-F、-CH3、-CH20H或-NH2。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中R2为-H或-CH3。
78.根据权利要求71-77中任一项所述的化合物，其中R3 为-H、-Cl、-F、-Br、-CN、-CF3> _0(C1-C4 烷基)、-OH、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)或-N(C1-C4 烷基)2 0
79.根据权利要求71-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用以下结构式(VI)表示
80.根据权利要求79所述的化合物，其中Z1 为-H、C1-C6 烷基、-0 (C1-C6 烷基)、-F、-Cl、-CN、-CO2H, -CO2 (C1-C6 烷基)、-C0NH2、-COMKC1-C6烷基)或-CON (C1-C6烷基)2，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H^-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且Z2 为-H、C1-C6 烷基、-0(C1-C6 烷基)、-NH2、-NH(C1-C6 烷基)或 _N(C「C6 烷基)2，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、 羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
81.根据权利要求71-80中任一项所述的化合物，其中 Z1 为-H、-F、-Cl、-CF3、-CH3 或-CN ；且Z2为-H或任选取代的C1-C6烷基。
82.根据权利要求71-81中任一项所述的化合物，其中 R2为-H ；且R3 为-H、-F、-Cl、-CF3> -CH3> -C2H5, -NH2, -NH (CH3)或-N (CH3) 2。
83.根据权利要求79所述的化合物，其中 Z1 为-H、-F、-Cl、-CF3、-CH3 或-CN ；且Z2为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；Z3为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；R1 为-H ； R2 为-H ；R3独立地为-H、-Cl或-F ；R6和R7各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环； 每个R8独立地为-H、卤素、氰基、羟基W1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4 烷氧基烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)或-N (C1-C4 烷基)2 ； 每个R9独立地为-H或-CH3 ； Rn和R12各自独立地为-H或-CH3 ；且R13和R14各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环。
84.根据权利要求71-83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用结构式(II)、(III)、(IV)和(V)中的任一个表示
85.根据权利要求84所述的化合物，其中 Z1 为-H、-F、-Cl、-CF3、-CH3 或-CN ；且Z2为-H或任选取代的C1-C6烷基。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R3为-H、-Cl或-F。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R6和R7各自独立地为-H或-CH3,或和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环； 每个R8独立地为-H、卤素、氰基、羟基W1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4 烷氧基烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)或-N (C1-C4 烷基)2 ； 每个R9独立地为-H或-CH3 ； Rn和R12各自独立地为-H或-CH3 ；且R13和R14各自独立地为-H或-CH3,或任选地R13和R14和与之相连的碳原子一起形成环丙烷环。
88.根据权利要求84-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用结构式(XIA)或(XIB)表示
89.根据权利要求88所述的化合物，其中χ为0或1；且η为0或1。
90.根据权利要求89所述的化合物，其中Q2为-0-、-NH-,-N (CH3) _、-C (0) -、-C O2-、-C(O)NH-, -C (O)N (CH3)-> -NHC(O)-, -N (CH3) C (0)-、-NHC(O) NR，-、-N(CH3)C(O) NR，-、-NHCO2-, -N(CH3) CO2-, -OC (0) NR' -、-NHSO2-, -N(CH3) SO2-, -SO2NR ‘-或-(CR6R7) -Y1-P1 °
91.根据权利要求90所述的化合物，其中R5独立地为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-CJg族基；iii)任选由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环；iv)任选由一个或多个Ja取代的苯基；ν)任选由一个或多个Jm取代的4-8元非芳香族杂环；或vi)任选由一个或多个Jdi取代的5-6元杂芳环； 且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NHRc,-C (0) Rb、-C (0) 0Rb、-OC (0) Rb、-NHC (0) Rb、-C (0) NHRc,-NHC (0) NHRc, -NHC (0) ORb、-OCONHRc、-NHC (0) NHC (0) ORb、-N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) Rb、-C (0) N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) NHRc、-N(CH3) C (0) ORb、-OCON(CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N(CH3) CO2Rb, -N(CH3) C (0) NHC (0) ORb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N (CH3) Rb 和-N (CH3) S&Rb。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中环A任选进一步由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-MKC1-C4烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-C(0) (C1-C4 烷基)、-OC(0) (C1-C4 烷基)、-CO2H 和-CO2 (C1-C4 烷基)，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
93.根据权利要求88-92中任一项所述的化合物，其中基团_[C(R13R14)]X-环A-Q2-R5独立选自以下描绘的其中一个
94.根据权利要求93所述的化合物，其中基团_[C(R13R14) ]χ-环A-Q2-R5独立选自以下描绘的其中一个
95.根据权利要求93所述的化合物，其中基团_[C(R13R14)]x-环A-Q2-R5独立选自以下描绘的其中一个
96.根据权利要求93-95中任一项所述的化合物，其中环A1-A27的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C2烷基)λ —NH(C^C2焼基)2、。厂。2焼基、C「C2 1 "代焼基、C「C2轻基焼基、C2_C4焼氧基焼基、C「C2烷氧基、C1-C2羟基烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷氧基烷氧基、-CO2H和-CO2 (C1-C4烷基)。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中R5独立地为 i)-H； )任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6-脂族基卤素、氰基、羟基、 氧代、C1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4 烷基)、-C(0)0(C1-C4 烷基)、-CO2H, C3-C8 非芳香族碳环、苯基、4-8 元非芳香族杂环和5-6元杂芳基；iii)C3-C7非芳香族碳环、4-7元非芳香族杂环、苯基或5-6元杂芳环，其中每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4 烷基)、-C (0) 0 (C1-C4 烷基)和-CO2H ；其中R5的取代基的所述烷基的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-OCO (C1-C4烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且其中用R5表示的C1-C6-脂族基的取代基的所述碳环、苯基、杂环和杂芳基的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、 C1-C4 烷基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中基团_[C(R13R14)]x-环A-Q2-R5为
99.根据权利要求98所述的化合物，其中R5为:i)-H ；ii)任选取代的C1-C6烷基；iii)任选取代的C3-C7非芳香族碳环；或iv) 任选取代的4-7元非芳香族杂环；其中用R5表示的所述烷基任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)和C1-C4烷氧基，任选取代的C3-C7非芳香族碳环和任选取代的4-7元非芳香族杂环；且其中用R5表示的以及针对由R5表示的C1-C6烷基的取代基所提及的所述碳环和杂环的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代X1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4烷基)、-C (0) 0 (C1-C4烷基)和-CO2H,其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-co (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
100.根据权利要求84-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用结构式(XIIA)或(XIIB)表示
101.根据权利要求100所述的化合物，其中y为0或1。
102.根据权利要求101所述的化合物，其中Q3独立地为-C(0) -、-CO2-, -C (0) NH-、-C (0) N (CH3) -、-C (0) NHC (0) 0-、-C (0) N (CH3) C (0) 0-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2 (CH3)-或 _ (CRIVY1-。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中R5独立地为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-C6烷基；iii)任选由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环；iv)任选由一个或多个Ja取代的苯基；ν)任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；或vi)任选由一个或多个Jdi取代的5-6元杂芳环； 且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O) Ra、-SO2Ra, -NHRc,-C (0) Rb、-C (0) 0Rb、-OC (0) Rb、-NHC (0) Rb、-C (0) NHRc,-NHC (0) NHRc, -NHC (0) ORb、-OCONHRc、-NHC (0) NHC (0) ORb、-N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) Rb、-C (0) N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) NHRc、-N(CH3) C (0) ORb、-OCON(CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N(CH3) CO2Rb, -N(CH3) C (0) NHC (0) ORb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N (CH3) Rb 和-N (CH3) S&Rb。
104.根据权利要求103所述的化合物，其中环B任选进一步由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4 烷基)、-CO2H 和-(X)2 (C1-C4 烷基)，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
105.根据权利要求100-104中任一项所述的化合物，其中环B独立选自
106.根据权利要求105所述的化合物，其中环Bi、B2和B4-B9的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C2烷基)、—N (C^C2焼基)2、。1_。2焼基、。1_。2 1 "代焼基、。1_。2轻基焼基、C2-C4焼氧基焼基、C「C2 烷氧基、C1-C2羟基烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-CO2H和-CD2 (C1-C4烷基)。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中R5独立地为i)-H； )任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6脂族基卤素、氰基、羟基、 氧代、C1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4 烷基)、-C(0)0(C1-C4 烷基)、-CO2H, C3-C8 非芳香族碳环、苯基、4-8 元非芳香族杂环和5-6元杂芳基；iii)C3-C7非芳香族碳环、4-7元非芳香族杂环、苯基或5-6元杂芳环，其中每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4 烷基)、-C (0) 0 (C1-C4 烷基)和-CO2H ；其中R5的取代基的每个所述烷基独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)2、-0C0(CrC4烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H, -CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且其中用R5表示的C1-C6-脂族基的取代基的所述碳环、苯基、杂环和杂芳基的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、 C1-C4 烷基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
108.根据权利要求107所述的化合物，其中基团(环B)-Q3-R5为
109.根据权利要求84-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用结构式(XIII)表示
110.根据权利要求109所述的化合物，其中Rw为-H或C1-C6烷基。
111.根据权利要求110所述的化合物，其中环C任选进一步由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-CO2H 和-CO2 (C1-C4 烷基)，其中每个所述烷基任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
112.根据权利要求109-111中任一项所述的化合物，其中环C独立选自
113.根据权利要求112所述的化合物，其中环C1-C5的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-MKC1-C2烷基)2、。1_。2焼基、。1_。2 "代焼基、。1_。2轻基焼基、C2-C4焼氧基焼基、C「C2焼氧基、CfC2轻基烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷氧基烷氧基、-CO2H和-CD2 (C1-C4烷基)。
114.根据权利要求84-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物用结构式(XIV)表示
115.根据权利要求114所述的化合物，其中ζ为1。
116.根据权利要求114或115所述的化合物，其中环D独立选自
117.根据权利要求71-83中任一项所述的化合物，其中R4为
118.根据权利要求117所述的化合物，其中环F选自环F1-F6的任一个
119.根据权利要求118所述的化合物，其中每个环F1-F6独立且任选由一个或多个选自以下的取代基取代商素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基和任选由一个或多个选自卤素、氰基、 羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C4烷基。
120.根据权利要求117-119中任一项所述的化合物，其中R9独立地为-H、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷氧基烷基、-0 (C1-C4烷基)、-NH2、-NH (C1-C4烷基)或-MC1-C4烷基)2 ；且环E为任选进一步由一个或多个Ja取代的C4-C8非芳香族碳环。
121.根据权利要求120所述的化合物，其中环F选自环F1-F5的任一个
122.根据权利要求71-83中任一项所述的化合物，其中R4为
123.根据权利要求122所述的化合物，其中R4为
124.根据权利要求123所述的化合物，其中R8和R9的每一个独立地为-H、卤素、氰基、羟基、CfC4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷氧基烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH (C1-C4烷基)或-MC1-C4烷基)2 ；且R21、R22、R23和R24各自独立地为-H、卤素、-OH或任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基商素、氰基、氧代、羟基、氧代、氨基、羧基、(^-(；烷氧基、C1-C6商代烷氧基、C1-C6氨基烷氧基、C1-C6氰基烷氧基、C1-C6羟基烷氧基和C2-C6烷氧基烷氧基。
125.根据权利要求122-124中任一项所述的化合物，其中Q2 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(O)-, -C( = NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O) NR-、-C (O)NRC (0)0-、-NRC (O)NRC (0)0-、-NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O) NR-、-S (0) -、-SO2-, -N (R) SO2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7) p-Y1-。
126.根据权利要求122-124中任一项所述的化合物，其中Q2 独立地为-0-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-NRC (0)-、-NRC (0) NR-, -NRCO2-, -OC(O) NR-、-CO2SO2-, -P (0) 20-或-(CR6R7) p-Y1-。
127.根据权利要求1 所述的化合物，其中Q2独立地为-0-或-C02-。
128.根据权利要求117-127中任一项所述的化合物，其中Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(O)-, -C( = NR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O) NR-、-C (O)NRC (0)0-、-NRC (O)NRC (0)0-、-NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO2-, -OC(O) NR-、-S (0) -、-SO2-, -N (R) SO2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7) p-Y1-；且Y1 独立地为键、-0-、-S-、-NR，-、-C (0) -、-C ( = NR) -、-CO2-、-OC (0) -、-C (0) NR，-、-C (0) NRC(0)0-、-NRC(0)NRC(0)0_、-NRC(0)-,-NRC(0)NR，-、-NRCO2-、-OC (0) NR，-、-S(0)-、-SO2-、-SO2NR，-、-NRSO2-或-NRSO2NR，-。
129.根据权利要求1 所述的化合物，其中Q1 独立地为键、-0-、-S-、-NR-, -C(0)-、-CO2-, -OC (0)-、-C(0)NR-、-C(O)NRC(O) 0-、-NRC (0) NRC (0) 0-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-、-OC (0) NR-、-S (0) -、-SO2-、-N (R) S O2-, -SO2NR' -、-NRSO2NR'-或-(CR6R7)p-Y1-；且Y1 独立地为-ο-、-CO2-, -OC (0) -、-C (0) NR-、-NRC (0) -、-NRC (0) NR-、-NRCO2-或-OC (0)NR-。
130.根据权利要求117-1 中任一项所述的化合物，其中R5独立地为i)_H;ii)任选由一个或多个尸取代的C1-C6-脂族基；iii)任选由一个或多个Ja取代的C3-C8非芳香族碳环；iv)任选由一个或多个Ja取代的苯基；ν)任选由一个或多个Jdi取代的4-8元非芳香族杂环；或vi)任选由一个或多个Jdi取代的5-6元杂芳环；且Ja和Jm的每一个独立选自以下卤素、氰基、氧代、R\ -0R\ -SR\ -S(O)Ra、-SO2Ra, -NHRc,-C (0) Rb、-C (0) 0Rb、-OC (0) Rb、-NHC (0) Rb、-C (0) NHRc,-NHC (0) NHRc, -NHC (0) ORb、-OCONHRc、-NHC (0) NHC (0) ORb、-N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) Rb、-C (0) N (CH3) Rc、-N (CH3) C (0) NHRc、-N(CH3) C (0) ORb、-OCON(CH3) Rc、-C (0) NHCO2Rb, -C (0) N(CH3) CO2Rb, -N(CH3) C (0) NHC (0) ORb、-NHSO2Rb, -SO2NHRb, -SO2N (CH3) Rb 和-N (CH3) S&Rb。
131.根据权利要求117-129中任一项所述的化合物，其中R1 为-H ；R2 为-H、-CH3、-CH2OH 或-NH2 ；R3为-H、-F、-Cl、Ch烷基或Ch卤代烷基；Z1 为-H、-F 或-Cl ；Z2为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；Z3为-H或任选由一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；R5为:i)-H ；ii)任选取代的C1-C6烷基；iii)任选取代的C3-C7非芳香族碳环；或iv) 任选取代的4-7元非芳香族杂环；或任选地，与R和与之相连的氮原子一起形成5-7元任选取代的非芳香族杂环；且用R5表示的所述烷基任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、 羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、任选由一个或多个Jei取代的C3-C7非芳香族碳环、任选由一个或多个Jei取代的4-7元非芳香族杂环和任选由一个或多个Jei取代的苯基；且其中用R5表示的以及针对由R5表示的C1-C6烷基的取代基所提及的所述碳环和杂环的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代X1-C4 烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH (C1-C4 烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4烷基)、-C (0) 0 (C1-C4烷基)和-CO2H,其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
132.根据权利要求117-1 中任一项所述的化合物，其中R5为:i)-H ；ii)任选取代的C1-C6烷基；iii)任选取代的C3-C7非芳香族碳环；或iv) 任选取代的4-7元非芳香族杂环；或任选地，与R和与之相连的氮原子一起形成5-7元任选取代的非芳香族杂环；且用R5表示的所述烷基任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、 羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、任选取代的C3-C7非芳香族碳环和任选取代的 4-7元非芳香族杂环；且其中用R5表示且针对用R5表示的C1-C6烷基的取代基所提及的所述碳环和杂环的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-0 (C1-C4 烷基)、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-C(O) (C1-C4 烷基)、-OC(O) (C1-C4烷基)、-C (0) 0 (C1-C4烷基)和-CO2H,其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
133.根据权利要求117-1 中任一项所述的化合物，其中R1 为-H ；R2 为-H 或-CH2OH ；R3 为-H、-F 或-Cl ；Z1 为-H、-F 或-Cl ；Z2 为-H ；Z3 为-H ；R5独立地为i)_H或ii)任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代的C1-C6烷基卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、-(KC1-C4烷基)、-NH2、-NH (C1-C4烷基)、-N (C1-C4烷基)2、-C (0) (C1-C4 烷基)、-OC (0) (C1-C4 烷基)、-C (0) 0 (C1-C4 烷基)、-CO2H、C3-C8 非芳香族碳环、4-8元非芳香族杂环、苯基和5-6元杂芳基；其中用R5表示的C1-C6烷基的取代基中涉及的所述烷基的每一个独立且任选地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2, -MKC1-C4烷基)、-N (C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H^-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基；且其中用R5表示的C1-C6烷基的取代基中涉及的所述碳环、苯基、杂环和杂芳基的每一个独立且任选由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、氧代、 C1-C4 烷基、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
134.根据权利要求117-133中任一项所述的化合物，其中Ja和Jb的每一个选自卤素、氰基、羟基、C1-C6 烷基、-NH2, -MKC1-C6 烷基)、-MC1-C6 烷基)2、-(KC1-C6 烷基)、-C (0) NH2、-C (0) NH(C1-C6 烷基)、-C (0) N(C1-C6 烷基)2、-C (0) (C1-C6-烷基)、-OC (0) (C1-C6 烷基)、-NHC (0) (C1-C6 烷基)、-N (C1-C6 烷基)C (0) (C1-C6 烷基)和-CO2Rb ；其中所述烷基的每一个任选且独立地由一个或多个独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、 羟基、氧代、-NH2, -NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO (C1-C4 烷基)、-CO (C1-C4 烷基)、-CO2H、-CO2 (C1-C4 烷基)和 C1-C4 烷氧基。
135.根据权利要求134所述的化合物，其中Ja和Jb的每一个选自卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH(C1-C4 烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-OCO(C1-C4 烷基)、-CO(C1-C4 烷基)、-C02H、-CO2 (C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基和任选由一个或多个选自卤素、氰基、羟基和-(KC1-C4烷基)的取代基取代的C1-C4烷基。
136.根据权利要求71-83中任一项所述的化合物，其中
137.根据权利要求136所述的化合物，其中
138.根据权利要求137所述的化合物，其中 R1 为-H ；R2 为-H ；R3 为-H、-F 或-Cl ； Z1 为-H、-F 或-Cl ； Z2 为-H ； Z3 为-H ； X 为-ο-；R5为-H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的苯基；每个R8独立地为-H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C2-C4烷氧基烷基或-CKC1-C4烷基)；R9、R13和R14的每一个独立地为-H或C「C4烷基；R21、R22、R23、R24和R25各自独立地为-H、卤素、-OH、C1-C6烷氧基或任选由一个或多个独立选自卤素、羟基、C1-C6烷基和-ο (C1-C6烷基)的取代基取代的C1-C6烷基；且每个环G1-G5独立且任选由一个或多个选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-O (C1-C6烷基)、任选由一个或多个选自卤素、 羟基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。
139.根据权利要求88所述的化合物，其中基团_[C(R13R14)]X-环A-Q2-R5独立地为
140.根据权利要求71-87中任一项所述的化合物，其中χ为0或1;且y为0或1。
141.根据权利要求117-135中任一项所述的化合物，其中χ为0或1。
142.根据权利要求71-82中任一项所述的化合物，其中R3为甲基或乙基。
143.根据权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自图 3、图4、图5和图6中描绘的任一结构。
144.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自图7中描绘的任一结构。
145.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求71-144中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
146.根据权利要求145所述的药物组合物，其另外包含选自抗病毒剂或疫苗的治疗剂。
147.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中t为0或1；且j为0或1。
148.根据权利要求7- 中任一项所述的方法，其中χ为0或1;且y为0或1。
149.根据权利要求46-64中任一项所述的方法，其中χ为0或1。
150.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R3为甲基或乙基。
151.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自图3、图4、图5、图6、图7和图 8中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。
152.一种减少生物样品或患者中流感病毒的量的方法，其包括向所述生物样品或患者施用有效量的权利要求1-70和147-151中任一项所述的化合物或所述化合物的组合。
153.—种治疗患者流感的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1-70和 147-151中任一项所述的化合物或所述化合物的组合。
154.一种结构式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
155. —种结构式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
156.根据权利要求IM或155所述的化合物，其进一步包括去保护步骤，并且其中结构式(IA)的R1为-H。
全文摘要
抑制流感病毒在生物样品或患者中复制、减少生物样品或患者中流感病毒的量和治疗患者流感的方法包括向所述生物样品或患者施用有效量的用结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构式(IA)的值如本文所述。一种化合物用结构式(IA)或其药学上可接受的盐表示，其中结构式(IA)的值如本文所述。一种药物组合物，包含有效量的这种化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
文档编号A61K31/506GK102458408SQ201080036505
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月17日 优先权日2009年6月17日
发明者B·雷德福德, D·H·雅各布, E·佩洛拉, F·马尔泰斯, I·德鲁图, J·J·库特, J·M·肯尼迪, J·P·杜飞, L·法莫, M·P·克拉克, M·W·瓦纳马科, M·W·雷德波尔, P·查理弗森, R·S·贝西埃尔, R·柏恩, S·琼斯, U·A·格曼, U·K·本达拉格, 周毅, 姜敏, 林超, 王天生, 邓红波, 顾文鑫, 高淮 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司