专利名称：：支持视网膜、肠或神经系统发育的精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用的制作方法
技术领域：
：本公开内容涉及一般包含以这样的量肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽的方法，所述量有效支持视网膜、肠或神经系统发育。发明公开内容简言之，本公开内容的一个实施方案涉及用于支持新生儿中的视网膜、肠和/或神经系统发育的新方法。该方法一般包括给新生儿肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽，以提供有效支持视网膜、肠和/或神经系统发育的精氨酸-谷氨酰胺二肽的量，特别是在否则无法接受精氨酸和谷氨酰胺足够的营养的婴儿中。在另一个实施方案中，本公开内容呈现了新婴儿配制食品(formula)。该婴儿配制食品一般包括提供有效支持新生儿中的视网膜、肠和神经系统发育中一种或多种的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。在另外一个实施方案中，本公开内容是人乳强化剂(fortifier)。该人乳强化剂一般包括有效支持新生儿中的视网膜、肠和神经系统发育中一种或多种的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。在一个不同实施方案中，本公开内容是婴儿营养补充物。该婴儿营养补充物一般包括有效支持新生儿中的视网膜、肠和神经系统发育中一种或多种的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。因此，在本公开内容的几个实施方案中，可以是支持视网膜、肠和/或神经系统发育的组合物和方法实践的提供，和治疗氧过多症状、预防早产儿视网膜病(ROP)和/或降低发展坏死性小肠结肠炎(NEC)的风险的组合物和方法实践的提供。在本领域普通技术人员阅读本说明书后，本公开内容的这些及其他实施方案将得到理解且变得显而易见。本公开内容可以通过参考下述描述得到更佳理解。应当理解本公开内容在其应用中并不限于如下述描述中所示的具体细节。本公开内容能够具有其他实施方案且以多种方式实践或执行。附图简沭为了本公开内容的更全面理解，现在参考与附图结合考虑的下述描述。图1是显示以下述剂量水平肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽在减少平均核/新生小鼠的眼切片中的作用的条形图，所述新生小鼠暴露于氧过多以诱导视网膜血管发生0(对照)；1g/kg天；2.5g/kg天；和5g/kg·天。图2是定量在3种不同条件下新生小鼠的肠损伤水平的条形图对照；氧过多条件；和与精氨酸-谷氨酰胺二肽处理组合的氧过多条件。图3是显示施用精氨酸-谷氨酰胺二肽在增加暴露于氧过多条件的新生小鼠的脑中的Bcl-2表达中的作用的条形图。图4是显示施用精氨酸-谷氨酰胺二肽在减少暴露于氧过多条件的新生小鼠的脑中的脑胱天蛋白酶-3活性中的作用的条形图。执行本发明的最佳方式本公开内容提供了含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的组合物和用于施用其的方法。特别地，主题公开内容提供了精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用，以支持视网膜、肠和/或神经系统发育。如本文使用的，“肠”意指通过胃肠或消化道或在胃肠或消化道内，并且“肠施用”包括经口饲喂、胃内饲喂、经幽门施用或向消化道内的任何其他引入。在一个特别有效的实施方案中，特定量的精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用对于促进健康脑发育、预防早产儿视网膜病(R0P)、降低肠损害和/或减少发展坏死性小肠结肠炎(NEC)的风险是有效的。ROP是在早产婴儿中的视网膜血管发育病症。NEC是新生儿重症监护室中的死亡率和发病率的主因。二肽是由通过单个肽键连接的2个氨基酸组成的分子。在本公开内容中，利用的2个氨基酸是精氨酸和谷氨酰胺。主题公开内容考虑了可以被摄入且吸收的任何形式的精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用。精氨酸和谷氨酰胺作为下述在本公开内容中视为有用的(1)游离氨基酸或盐；(2)此类氨基酸的前体；或(3)药物前体。虽然大多数氨基酸结合在一起存在于多种蛋白质中，但游离氨基酸是未结合的。氨基酸前体是由其形成氨基酸的物质。药物前体可以基于特定氨基酸，并且是以失活(或明显更少活性)形式施用的药物物质。一旦被施用，药物前体就在体内代谢为活性化合物。此外，可以施用精氨酸-谷氨酰胺二肽自身。另一方面，可以充当精氨酸-谷氨酰胺二肽来源的寡肽、肽、蛋白质、蛋白质水解产物和任何其他材料也可以作为取代物或添加剂施用。此类来源的例子包括聚精氨酸和聚谷氨酰胺的肽、含有聚精氨酸和聚谷氨酰胺的嵌段的肽、和交替精氨酸和谷氨酰胺的肽。在含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的寡肽、肽和蛋白质的情况下，这些药物前体制剂可以设计具有例如与精氨酸-谷氨酰胺二肽的每侧邻接的切割位点，从而使得在暴露于酶、酸或其他因子后生成该二肽。在一个实施方案中，多肽可以用通过切割位点分隔的多个精氨酸-谷氨酰胺二肽制备。当多肽暴露于分裂多肽的切割因子时，它分成多个精氨酸-谷氨酰胺二肽。产生二肽的这种切割可以作为生产过程的部分或在体内由于例如消化酶和/或酸而执行。如主题公开内容中考虑的，当精氨酸-谷氨酰胺二肽通过药物前体提供时，经由被动(例如通过水性水解)机制或生物学介导的(例如生物催化或酶促)机制，药物前体可以以受控速率转换为生物学活性化合物。药物前体的体内转换的优点是确保二肽具有高治疗安全限度地在靶疾病组织中提供局限性疗效。在一个实施方案中，精氨酸-谷氨酰胺二肽提供了在二肽中的2个氨基酸，其具有改良的水溶性、对于灭菌的稳定性、长期稳定性以及对于人和动物的生物利用度。二肽的优点是它相对于游离谷氨酰胺增加的稳定性，例如导致谷氨酰胺低得多地环化为不需要的焦谷氨酸。以一种形式，本公开内容的精氨酸-谷氨酰胺二肽具有是精氨酸的N末端氨基酸和是谷氨酰胺的C末端氨基酸。主题公开内容的精氨酸-谷氨酰胺二肽可由本领域技术人员容易地合成和/或配制为具有本公开内容的利益。可替代地，二肽可以从例如销售精氨酸-谷氨酰胺二肽盐的BachemBiosciences,Inc.商业购买。精氨酸_谷氨酰胺二肽可以具有任何纯度或级别，并且可以具有适合于包括在人婴儿的饮食中的纯度和级别。本公开内容对于支持新生儿中的视网膜、肠和/或神经系统发育是有用的。如本文使用的，术语“新生儿”意指新生婴儿，包括早产婴儿、过熟婴儿和足月新生儿。早产婴儿是在37周妊娠前出生的婴儿。过熟婴儿是在37周妊娠后2周或更久出生的婴儿。足月新生儿是在37至39周妊娠内出生的。在公开内容的一个实施方案中，新生儿可能需要关于视网膜、肠和/或神经系统发育的支持。例如，在置于氧过多条件后，新生儿可能需要关于视网膜、肠和/或神经系统发育的支持。氧过多条件具有高于正常的氧饱和水平。早产婴儿照常规置于氧过多环境中用于复苏和治疗呼吸性病的目的。凋亡性神经变性、异常血管化、NEC或其他神经学缺陷或感染也可以用于鉴定可能需要关于视网膜、肠和/或神经系统发育的支持的新生儿。如果新生儿显示出此类病理状态或处于发展此类病理状态的风险中，那么它一般需要此类支持。早产婴儿和暴露于氧过多环境或已知增加神经学缺陷或NEC的风险的其他条件的婴儿通常需要关于视网膜、肠和/或神经系统发育的支持。在本公开内容的另一个实施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以用于预防视网膜血管内皮中的新生血管形成，从而支持健康视网膜发育。因为视网膜发育被认为与认知发育相关，所以这还可以支持新生儿中的正常认知功能。在另外一个实施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以增加脑中的蛋白质Bcl-2表达。蛋白质Bcl-2是抗凋亡蛋白质，其位于线粒体外膜和内质网膜中。高水平的Bcl-2蛋白质保护细胞免于凋亡引起的早期死亡(细胞死亡)。Bcl-2蛋白质可以通过阻止执行该过程的胱天蛋白酶的活化抑制凋亡。因此，在公开内容的一个实施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以降低脑中的胱天蛋白酶水平。胱天蛋白酶是在凋亡和炎症中起基本作用的蛋白酶。特定胱天蛋白酶切割在细胞内的其他蛋白质底物，导致凋亡过程。降低水平的胱天蛋白酶可以促进神经系统发育。依照本文提供的教导，可以制备含有至少一种精氨酸-谷氨酰胺二肽的水性组合物。二肽可以加入肠制剂中，所述肠制剂可以包括营养补充物。如下文更详细地讨论的，除主题公开内容的精氨酸-谷氨酰胺二肽外，配制食品、补充物或营养溶液还可以含有例如碳水化合物、脂质、脂肪、稳定剂、氨基酸、肽(包括二肽、寡肽和/或多肽)、和/或蛋白质、维生素、矿物质和痕量元素。具体精氨酸-谷氨酰胺二肽制剂的选择取决于关于制剂的具体用途。精氨酸-谷氨酰胺二肽的施用而不是游离氨基酸的施用允许施用在溶液中相同量的氨基酸残基，这是更不高渗的且因此具有更低重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。在本公开内容中，精氨酸-谷氨酰胺二肽可以肠施用于新生儿。在公开内容的一个实施方案中，本文描述的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以减少与肠施用相关的肠损伤，从而保护肠的结构完整性。如本文使用的，“肠损伤”包括炎症、细胞损害或损害肠的生理学完整性的任何其他事件。肠营养比全肠胃外营养更安全和更廉价，所述全肠胃外营养是静脉内饲喂人的实践。肠施用是用于维持胃肠道的完整性的优选途径。当可能时，经口施用是希望的，因为它是用于婴儿营养的正常方法，并且是婴儿和对婴儿提供营养的人理解且接受的。本发明的精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用可以通过任何公认方法并且可以在任何时间发生。含有活性剂的制剂可以每天给予一次或给予多次/天。含有本发明的精氨酸-谷氨酰胺二肽的制剂的施用可以与不含有本发明的精氨酸-谷氨酰胺二肽的制剂、或含有以这样水平的本发明二肽的制剂的施用交替，所述水平不同于会对婴儿提供约100mg/kg天-约1000mg/kg·天总量的精氨酸-谷氨酰胺二肽的那些。本公开内容的精氨酸-谷氨酰胺二肽可以以任何已知和公认的形式或方式肠施用于新生儿。本公开内容的一个实施方案是组合物，其可以是婴儿配制食品、人乳强化剂或营养或饮食补充物及其组合。本公开内容的婴儿配制食品、人乳强化剂或饮食补充物可以是基于乳、基于大豆、基于其他食物来源的或其组合。组合物可以制备为粉末和/或液体，用于制备用于婴儿群体的配制食品。如果以粉末形式或浓缩液体形式，那么将配制食品用水稀释至正常强度，以成为准备消耗的形式。通过包括必需营养素，包括处于可接受水平的维生素和矿物质，本发明组合物可以制备为营养完全饮食。主题组合物可以是饮食产品例如婴儿配制食品、乳取代物和/或膳食替代物或补充物的形式。公开内容的一个实施方案是含有精氨酸-谷氨酰胺二肽或其前体的营养或饮食补充物。饮食补充物设计为连同食物或营养组合物例如婴儿配制食品一起施用，并且可以在由受试者摄入前与食物或营养组合物混合，或可以在食物或营养组合物摄入之前或之后施用于受试者。主题饮食补充物含有一定量的精氨酸-谷氨酰胺二肽或其前体，其对于支持视网膜、肠和/或神经系统发育是有效的。其为有效量的精氨酸-谷氨酰胺二肽或其盐或药物前体的量是足以引起所需生理学应答的量。这一般是足以产生凋亡性神经变性或神经学病态效应中的一种或多种的减轻，减少发展NEC的风险，正面影响正常视网膜血管化和/或对发展ROP的风险具有禁止作用的量。在凋亡性神经变性的情况下，它是在早产婴儿和/或以其它方式对立即产后期中的神经性缺陷敏感的其他婴儿中足以减少神经学病态和/或支持正常认知发育和活动后果的量。在本公开内容的一个实施方案中，将精氨酸-谷氨酰胺二肽以这样的量施用于新生儿，所述量可以是0.001-约10，000mg/kg·天(其中mg/kg·天的单位指mg精氨酸-谷氨酰胺二肽/kg婴儿体重/天)。有效量还可以是约100mg/kg·天-约1000mg/kg·天、或约200mg/kg天-约800mg/kg·天、或约250mg/kg天-约600mg/kg·天、或约300mg/kg天-约600mg/kg·天、或约300mg/kg天-约500mg/kg·天、或约500mg/kg天的量。此处，按重量计活性成分的量指精氨酸-谷氨酰胺二肽的等摩尔组合的量，或足以提供所述二肽量的其盐或前体的量。在一个实施方案中，含有本发明精氨酸-谷氨酰胺二肽或其前体的新婴儿配制食品是营养完全的。术语“营养完全的”意指组合物含有足够营养物，以维持健康人生命达延长时期。公开内容的婴儿配制食品含有设计为符合人婴儿的营养需要的成分，即脂肪、蛋白质、碳水化合物和脂质来源、稳定剂和其他营养素例如维生素和矿物质。除主题二肽外，公开内容的组合物可以含有另外的氮源(即氨基酸和/或蛋白质)，从而使得氨基酸或蛋白质的总量可以是约1g/ιοο千卡路里(千卡)-约10g/100千卡总组合物，在某些实施方案中，约2g/100千卡-约6g/100千卡。脂质来源的量/100千卡总组合物可以大于0g直到约6g，在某些实施方案中，约0.5-约5.5g，并且在其他实施方案中，约2g-约5.5g;并且非纤维碳水化合物来源的量/100千卡总组合物可以是约5g-约20g，并且在某些实施方案中，可以是约7.5g-约15g。如本文使用的，主题婴儿配制食品不意欲包括天然乳，例如未改性的牛乳、未改性的山羊乳、未改性的人乳、或任何其他未改性的天然产物，而是指通过混合2种或更多种成分全部或部分由人制备的制剂。因此，术语“婴儿配制食品”意指通过成为人乳的取代物满足婴儿的营养需求的组合物。在一个特定实施方案中，婴儿配制食品、人乳强化剂或婴儿营养补充物是粉末形式。在其他实施方案中，婴儿配制食品、人乳强化剂或婴儿营养补充物可以是液体或现成可用形式。在一个实施方案中，用于在本公开内容中使用的婴儿配制食品是营养完全的，且含有合适类型和量的脂质、脂肪、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量一般可以从约3到约7g/100千卡变化。蛋白质的量一般可以从约1到约5g/100千卡变化。碳水化合物的量一般可以从约8到约12g/100千卡变化。当另外的蛋白质来源包括在主题婴儿配制食品中时，它可以是脱脂乳固体、脱脂乳固体和乳清蛋白质的组合、脱脂乳和/或乳清固体的部分水解产物、大豆蛋白质分离物、或部分水解的大豆蛋白质分离物。婴儿配制食品可以是酪蛋白占优势的或乳清占优势的。在婴儿配制食品中的碳水化合物来源可以是本领域已知适合于在婴儿配制食品中使用的任何合适的碳水化合物。一般的碳水化合物来源包括蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、乳糖、玉米糖浆、玉米糖浆固体、米糖浆固体、米淀粉(ricestarch)、改性玉米淀粉、改性木薯淀粉、米粉、大豆粉等。在婴儿配制食品中的脂质来源可以是本领域已知适合于在婴儿配制食品中使用的任何脂质或脂肪。一般的脂质来源包括乳脂、红花油、蛋黄脂质、橄榄油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、大豆油、向日葵油、鱼油及其衍生的馏分，例如棕榈油精、中链甘油三酯(MCT)和脂肪酸酯，其中脂肪酸是例如花生四烯酸、亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二碳六碳酸、二十碳五烯酸、亚麻酸、油酸、月桂酸、癸酸、辛酸、己酸等。高油酸形式的多种油也考虑在本文中是有用的，例如高油酸向日葵油和高油酸红花油。MCT含有比在常规油中一般发现的更高浓度的辛酸和癸酸，例如总脂肪酸含量的约四分之三是辛酸，并且四分之一是癸酸。公开内容的婴儿配制食品还可以含有乳化剂和稳定剂，例如大豆卵磷脂、角叉菜聚糖、其组合等。公开内容的婴儿配制食品可以任选含有可以具有有利效应的其他物质，例如乳铁蛋白、核苷酸、核苷、免疫球蛋白、其组合等。公开内容的液体婴儿配制食品的重量摩尔渗透压浓度(当准备消耗时)可以是约100-1100mOsm/kgH2O,在某些实施方案中，约200-700mOsm/kgH20。需要时，公开内容的婴儿配制食品可以通过本领域已知的技术进行灭菌，例如热处理例如高压灭菌或干馏等。公开内容的婴儿配制食品可以在本领域已知待用于贮存营养产物的任何类型容器中包装，例如玻璃、带衬里纸板(linedpaperboard)、塑料、包被金属罐等。公开内容的婴儿配制食品在重构后应是贮存稳定(shelfstable)的。“贮存稳定的”意指准备消耗形式的配制食品保持在单一同质相中(即在目视检查时不分成超过一个相)，或在冰箱中过夜贮存后目视检查时增稠剂不作为沉淀物沉淀出来。连同产品的增稠性质，公开内容的配制食品还具有保持流动的优点(即当在冰箱中过夜贮存后不胶凝为固体块)。方便地，可以使用商购可得的婴儿配制食品。例如，Enfalac、Enfamil、EnfamilPrematureFormula、含铁Enfamil(EnfamilwithIron)、Enfami1LIPIL、Lactofree、Nutramigen>Pregestimi1禾口ProSobee(可从MeadJohnson&Company,Evansville,IN,U.S.A.获得)可以补充有合适量的精氨酸-谷氨酰胺二肽且在公开内容的实践中使用。在公开内容的某些实施方案中，婴儿配制食品、人乳强化剂或婴儿营养补充物含有另外的组分，其可以包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)或另外的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)。术语“益生菌”意指对宿主的健康发挥有利作用的微生物。可以加入本领域已知的任何益生菌，条件是它适合于与补充物的其他组分组合。例如，益生菌可以选自乳杆菌属(^^如知以？^/力和双歧杆菌属(bifidobacterium)。可替代地，益生菌可以lif^Lactobacillusrhamnosus)GG0在特定实施方案中，本公开内容的婴儿配制食品、人乳强化剂或婴儿营养补充物另外包含至少一种益生元。如本文使用的，术语“益生元”意指不可消化的食物成分，其刺激益生菌的生长和/或活性。在这个实施方案中，可以加入本领域已知的任何益生元，条件是它适合于与补充物的其他组分组合。在一个特定实施方案中，益生元可以选自聚右旋糖、低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、菊粉、低聚异麦芽糖、低聚木糖、乳酮糖及其组合。在一个特定实施方案中，LCPUFA可以是二十二碳六碳酸(DHA)、花生四烯酸(ARA)和/或二十碳五烯酸(EPA)。如果使用，那么在本公开内容中ARA的量可以是约4mg/100千卡-约100mg/100千卡。在另一个实施方案中，ARA的量可以是约10mg/100千卡-约67mg/100千卡。在另外一个实施方案中，ARA的量可以是约20mg/100千卡-约50mg/100千卡。在一个特定实施方案中，ARA的量可以是约25mg/100千卡-约40mg/100千卡。在一个实施方案中，ARA的量是约30mg/100千卡。如果作为本公开内容的部分施用，那么ARA:DHA的重量比可以是约1:3-约9:1。在本公开内容的一个实施方案中，这个比是约1:2-约4:1。在另外一个实施方案中，比是约2:3-约2:1。在一个特定实施方案中，比是约2:1。在公开内容的另一个特定实施方案中，比是约1:1.5。在其他实施方案中，比是约1:1.3。在另外其他实施方案中，比是约1:1.9。在一个特定实施方案中，比是约1.5:1。在一个进一步的实施方案中，比是约1.47:1。如果作为本公开内容的部分施用，那么DHA的水平可以是按重量计脂肪酸的约0.0%-1.00%。在其他实施方案中，DHA的水平可以是按重量计约0.32%。在某些实施方案中，DHA的水平可以是按重量计约0.33%。在另一个实施方案中，DHA的水平可以是按重量计约0.64%。在另一个实施方案中，DHA的水平可以是按重量计约0.67%。在另外一个实施方案中，DHA的水平可以是按重量计约0.96%。在一个进一步的实施方案中，DHA的水平可以是按重量计约1.00%。如果作为本公开内容的部分施用，那么ARA的水平可以是按重量计脂肪酸的0.0%-0.67%。在另一个实施方案中，ARA的水平可以是按重量计约0.67%。在另一个实施方案中，ARA的水平可以是按重量计约0.5%。在另外一个实施方案中，ARA的水平可以是按重量计约0.47%-0.48%。如果作为本公开内容的部分施用，那么DHA的量可以是约2mg/100千卡-约100mg/100千卡。在另一个实施方案中，DHA的量可以是约5mg/100千卡-约75mg/100千卡。在另外一个实施方案中，DHA的量可以是约15mg/100千卡-约60mg/100千卡。如果作为本公开内容的部分施用，那么ARA的量可以是约4mg/100千卡-约100mg/100千卡。在另一个实施方案中，ARA的量可以是约10mg/100千卡-约67mg/100千卡。在另外一个实施方案中，ARA的量可以是约20mg/100千卡-约50mg/100千卡。在一个特定实施方案中，ARA的量可以是约25mg/100千卡-约40mg/100千卡。在一个实施方案中，ARA的量是约30mg/100千卡。如果作为本公开内容的部分施用，那么DHA的有效量可以是约3mg/kg体重/天-约150mg/kg体重/天。在本公开内容的一个实施方案中，该量是约6mg/kg体重/天-约100mg/kg体重/天。在另一个实施方案中，该量是约15mg/kg体重/天-约60mg/kg体重/天。如果作为本公开内容的部分施用，那么ARA的有效量可以是约5mg/kg体重/天-约150mg/kg体重/天。在本公开内容的一个实施方案中，该量从约10mg/kg体重/天到约120mg/kg体重/天变化。在另一个实施方案中，该量从约15mg/kg体重/天到约90mg/kg体重/天变化。在另外一个实施方案中，该量从约20mg/kg体重/天到约60mg/kg体重/天变化。LCPUFA来源可以含有或可以不含有EPA。在某些实施方案中，在公开内容中使用的LCPUFA含有很少EPA或无EPA。例如，在特定实施方案中，本文使用的婴儿配制食品含有小于约20mg/100千卡EPA；在某些实施方案中，小于约10mg/100千卡EPA；在其他实施方案中，小于约5mg/100千卡EPA;并且在另外其他实施方案中，基本上无EPA。如果公开内容的组合物补充有含有LCPUFA的油，那么它可以使用本领域已知的标准技术完成。例如，通常存在于组合物中的油例如高油酸向日葵油的等价量可以由LCPUFA替换。如果利用，那么LCPUFA的来源可以是本领域已知的任何来源，例如海洋油(marineoil)、鱼油、单细胞油、蛋黄脂质、脑脂质等。LCPUFA可以以天然形式或精炼形式。公开内容提供了就所需稳定性和物理特征而言商业可接受的产品，并且该产品证实很少至无法观察到的与美拉德(Maillard)反应相关的褐变效应副产品。此外，本发明组合物对于在重构后的可接受时期(或如果制备为液体，那么对于贮存期限)是基本上同质的。公开内容对于用于支持视网膜、肠和/或神经系统发育的婴儿配制食品制剂可以是特别有用的，尽管它同样可应用于对于所选群体特异性的其他要素饮食，所述群体处于凋亡性神经变性、ROP和/或NEC的风险中。现在将详细参考公开内容的实施方案，其一个或多个例子在下文阐述。每个例子作为公开内容的解释而不是公开内容的限制提供。事实上，对于本领域技术人员显而易见的是，可以在本公开内容中做出多种修饰和变动，而不背离公开内容的范围或精神。例如，作为一个实施方案的部分举例说明或描述的特征可以在另一个实施方案上使用，以获得再进一步的实施方案。因此，预期本公开内容涵盖如在附加权利要求及其等价物范围内的此类修饰和变动。本公开内容的其他目的、特征和实施方案公开于下述详述中或根据下述详述是显而易见的。本领域普通技术人员应当理解，本发明的讨论仅是示例性实施方案的描述，并且不预期为限制本公开内容的更广泛实施方案。实施例1这个实施例举例说明在氧诱导的视网膜病的小鼠模型中精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用用于预防早产儿视网膜病的功效。所有动物依照ARVO“眼和视觉研究中动物应用的声明(StatementfortheUseofAnimalsinOphthalmicandVisionResearch)”进行处理。动物操作得到佛罗里达大学机构动物管理和使用委员会institutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheUniversityofFlorida)批准。定时怀孕小鼠的C57BL6/J品系得自JacksonLaboratoriesCBarHarbor,ME)0将小鼠饲养在佛罗里达大学健康科学中心动物管理实验室(UniversityofFloridaHealthScienceCenterAnimalCarefacilities)。怀孕小鼠生育在实验中使用的小鼠幼崽。在动物中的实验的总体目的是在处于早产儿视网膜病的风险中的人新生儿中评估前，确定安全、合适的剂量范围和功效。因为精氨酸-谷氨酰胺二肽的最终目的是提供可以用于在人婴儿中提供精氨酸和谷氨酰胺的合适营养摄入的安全和可容易吸收的制剂，所述人婴儿可能在其饮食中不接受合适量的这些氨基酸，所以动物研究中的剂量在人早产新生儿建议摄入量后建模。在氧诱导的视网膜病的新生小鼠模型中，将7天龄的小鼠与其哺乳母兽一起置于75%氧气氛中5天。在出生后第12天(P12)时开始且继续经过出生后第17天(P17)，小鼠幼崽接受精氨酸-谷氨酰胺二肽或对照溶液(50PL)的每天2次强饲喂养。强饲喂养包括对照(0.9%氯化钠)和测试化合物和不同剂量的精氨酸-谷氨酰胺二肽(1.0,2.5和5g/kg·天)。二肽的日剂量在每天2次强饲喂养之间平均分开。在第5天后，在返回含氧量正常(P17)后，通过注射致命剂量的氯胺酮(70mg/kg体重)和赛拉嗪(15mg/kg体重)组合随后为颈椎脱臼，对动物实施安乐死。取出眼且在4%低聚甲醛中固定，在石蜡中包埋且切片。通过不知情的观察者计数视网膜前核。治疗的功效计算为与对照动物比较，在精氨酸-谷氨酰胺二肽处理动物的眼中的平均核百分比/切片。对于来自视网膜的总RNA分离，将动物处死且取出眼。随后将视网膜与眼分割开，且在4°C贮存于RNAlater缓冲液(Ambion，Austin，TX)中用于蛋白质或RNA的后续分离。获得一些眼用于定性视网膜铺片(flatmoimt)分析。对于这些小鼠，在安乐死时，将小鼠用异硫氰酸荧光素标记的右旋糖酐灌注，以显现脉管系统。将眼摘出，且在4%甲醛中温育，并且随后在磷酸盐缓冲盐水细胞培养基中温育。使神经视网膜与视网膜色素上皮-脉络膜-巩膜复合物分割，并且用4-7个放射切口进行铺片，并且使用共焦显微镜(具有来自Bio-Rad，Hercules,CA的MRC-1024共聚焦激光扫描系统)检查和分开拍照。精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用结果显示于图1中，这是显示作为精氨酸-谷氨酰胺二肽的函数的、在暴露于氧过多的新生小鼠的眼中的平均核/切片的条形图，剂量水平是0(对照)；1g/kg天；2.5g/kg天；和5g/kg·天。更大数目的核对应于更多的视网膜血管增生和因此视网膜病。更低数目的核因此指示更有利的后果。在图1中，与仅接受对照的受试者比较，可见平均核数目/切片在二肽的所有施用水平降低。对于在1g/kg·天-5g/kg·天之间的二肽剂量显示出可识别的剂量/应答，并且最高水平的有效性在5g/kg·天显示。实施例2这个实施例举例说明在小鼠模型中精氨酸-谷氨酰胺二肽的肠施用保护不受由氧过多诱导的肠和脑损伤的功效。定时怀孕小鼠的C57BL6/J品系得自JacksonLaboratories(BarHarbor，ME)。将小鼠饲养在佛罗里达大学健康科学中心动物管理实验室。在氧诱导的视网膜病的新生小鼠模型中，将7天龄的小鼠与其哺乳母兽一起置于75%氧气氛中5天。在出生后第12天(P12)时开始且继续经过出生后第17天(P17)，小鼠幼崽接受精氨酸-谷氨酰胺二肽或对照溶液(20PL)的每天2次强饲喂养。在一个实验中，测试不同剂量的精氨酸-谷氨酰胺二肽(作为盐酸盐的1.0、2.5和5g/kg·天，Bachem，Babendorf，瑞士)。在第二个实验中，给予精氨酸-谷氨酰胺二肽(5g/kg·天)，并且含氧量正常组用作对照。在第5天后，在返回含氧量正常(P17)后，通过注射致命剂量的氯胺酮(70mg/kg体重)和赛拉嗪(15mg/kg体重)组合随后为颈椎脱臼，对动物实施安乐死。通过标准酶促程序测定组织总髓过氧化物酶(MPO)活性，其为嗜中性粒细胞累积的量度和组织损伤的标记。简言之，将肠样品在冰上在0.01MKH2PO4缓冲液中勻浆化。在4°〇以10，000g离心20分钟后，通过在十六烷基三甲基溴化铵缓冲液(13.7mMCTAB、50mMKH2PO4和50mM乙酸，pH6.0)中的超声处理，将团块重悬浮。将上清液保留用于分析。将悬液再次以10，000g离心15分钟，并且随后将上清液在60°C水浴中温育2小时。通过四甲基联苯胺的H2O2依赖性氧化测量上清液的MPO浓度。吸光度在650nm测定，并且与线性标准曲线比较。使用BioRadDc蛋白质测定(Carlskid，CA)测量蛋白质的量。使用标准免疫印迹技术测定Bcl-2水平。将脑用Polytron勻浆器勻浆化，并且将勻浆物以等分试样储存在_80°C。使用BioRad电泳系统(Carlskid，CA)执行凝胶电泳。将肠蛋白质样品和Kaleidoscope预染色的蛋白质标准(BioRad，Carlsl3ad，CA)装载到12.5%(w·ν)丙烯酰胺标准预制凝胶(BioRad，Carlsbad,CA)上，并且在100伏特电泳约2小时。将蛋白质条带在100伏特电印迹到聚二氟乙烯膜(PVDF)(MilliporeCorporation,Bedford,ΜΑ)上1小时。蛋白质条带的显现通过用酰胺黑染色膜执行。将PVDF膜在5%(wv)脱脂奶粉(NFDM)的1Tris缓冲盐水溶液中封闭1小时，所述Tris缓冲盐水含有0.1%Tween-20(TBST)(FisherScientific，Atlanta，GA)。使用新鲜的NFDM-TBST，将膜与1:1000稀释度的兔抗Bcl-2抗体(SantaCruz，CA)—起在4°C温育过夜，伴随轻轻振动。将膜用TBST的多次更换洗涤，并且随后与山羊抗兔辣根过氧化物酶缀合的二次抗体一起温育。随后将ECL-Plus化学发光底物(GeneralElectricHealthcare，Piscataway，NJ)施加于膜，并且在室温温育5分钟。通过使膜暴露于X-OMAT科学成像胶片(Eastman-KodakCorporation,Rochester，NY)、随后使用KodakM35AX-0MAT处理器(KodakDiagnosticImagingInc.,Rochester,NY)显色显现蛋白质条带。通过密度测定法定量蛋白质条带。使用组织学技术评估肠损伤。将来自回肠的肠部分在10%(w·ν)中性缓冲的福尔马林中固定M小时用于光学显微镜检查。根据标准操作，将肠进行石蜡包埋，切成4Mffl切片，在玻璃载玻片上固定，并且用苏木精与伊红染色。使用从0到4+的损害评分系统(0=无损害，4=具有粘膜脱落的严重损害)执行组织学分析，以测定肠损伤的严重度。使用胱天蛋白酶-3比色活性测定试剂盒(ChemiconInternational,Inc.,Temecula,CA)测定胱天蛋白酶_3活性。将脑用Polytron勻浆器勻浆化，并且将勻浆物以等分试样储存在_80°C。就肠发育而言，精氨酸-谷氨酰胺二肽的施用结果显示于图2中，这是显示在3种不同条件下的肠损害得分的条形图对照；氧过多条件；和与精氨酸-谷氨酰胺二肽处理组合的氧过多条件。当受试者施用精氨酸-谷氨酰胺二肽时，损害得分降低。精氨酸-谷氨酰胺二肽保护免于肠损伤，具有1.67的平均损害得分。暴露于氧过多条件的肠的平均损害得分是3.5。就神经系统发育而言，精氨酸-谷氨酰胺二肽的施用结果显示于图3和4中。图3是显示在用精氨酸-谷氨酰胺二肽处理且暴露于氧过多条件的小鼠脑中33%的增加Bcl-2表达的条形图。图4显示与氧过多小鼠比较，脑胱天蛋白酶-3活性的32%减少。本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于所有文件、出版物、专利、专利申请、呈文、课本、报告、手稿、小册子、书、互联网记录、期刊论文、期刊等，在此整体引入本说明书作为参考。本文参考文献的讨论仅预期概括其作者做出的断言，并且并未做出任何参考文献构成现有技术的承认。申请人保留挑战所引用参考文献的精确性和有关性的权利。考虑到上文，看出达到公开内容的几个优点且获得其他有利结果。因为本领域普通技术人员可以在上述方法和组合物中做出多种变化，而不背离公开内容的范围，所以预期在上述说明书中含有且在附图中显示的所有内容应解释为举例说明性的而不是限制性含义。此外，应当理解多个实施方案的实施方案可以整体或部分互换。权利要求1.一种用于支持新生儿中的视网膜、肠或神经系统发育的方法，所述方法包含给新生儿肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽，以提供有效支持视网膜、肠或神经系统发育的精氨酸-谷氨酰胺二肽的量。2.根据权利要求1的方法，其中施用的精氨酸-谷氨酰胺二肽的总量是约100mg/kg·天-约1000mg/kg·天。3.根据权利要求1的方法，其中所述新生儿需要肠发育、神经系统发育和视网膜发育中一种或多种的支持。4.根据权利要求1的方法，其中所述新生儿是早产婴儿。5.根据权利要求1的方法，其中所述新生儿是过熟婴儿。6.根据权利要求1的方法，其中所述新生儿是足月新生婴儿。7.根据权利要求1的方法，其中肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽包含给所述新生儿施用含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的液体婴儿配制食品。8.根据权利要求7的方法，其中所述液体婴儿配制食品是营养完全的。9.根据权利要求1的方法，其中肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽包含给所述新生儿施用含有精氨酸-谷氨酰胺二肽的营养补充物。10.根据权利要求1的方法，其中所述新生儿需要氧过多处理。11.一种婴儿配制食品，其包含有效支持新生儿中的视网膜、肠和神经系统发育中一种或多种的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。12.根据权利要求11的婴儿配制食品，其中所述婴儿配制食品以这样的总量包含所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，所述总量给新生儿提供约100mg/kg天-约1000mg/kg·天的量的所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。13.根据权利要求12的婴儿配制食品，其中所述配制食品是其中所述精氨酸-谷氨酰胺二肽的浓度是约0.4g/L-约5g/L的液体。14.根据权利要求12的婴儿配制食品，其中所述婴儿配制食品是营养完全的，并且进一步包含(a)脂肪来源；(b)碳水化合物来源；(c)脂质来源；(d)稳定剂；和(e)蛋白质来源。15.一种人乳强化剂，其包含有效支持新生儿中的视网膜、肠和神经系统发育中一种或多种的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。16.根据权利要求15的人乳强化剂，其中所述人乳强化剂以这样的总量包含所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，所述总量给新生儿提供约100mg/kg天-约1000mg/kg·天的量的所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。17.根据权利要求166的人乳强化剂，其中所述精氨酸-谷氨酰胺二肽的浓度将导致在人乳中约0.4g/L-约5g/L的精氨酸-谷氨酰胺二肽总浓度。18.—种婴儿营养补充物，其包含有效支持新生儿中的视网膜、肠和神经系统发育中一种或多种的量的精氨酸-谷氨酰胺二肽。19.根据权利要求188的婴儿营养补充物，其中所述婴儿营养补充物以这样的总量包含所述精氨酸-谷氨酰胺二肽，所述总量给新生儿提供约100mg/kg·天-约1000mg/kg·天的量的所述精氨酸-谷氨酰胺二肽。20.根据权利要求19的婴儿营养补充物，其中所述精氨酸-谷氨酰胺二肽的浓度将导致在所述婴儿营养补充物中约0.4g/L-约5g/L的精氨酸-谷氨酰胺二肽总浓度。全文摘要提供了用于支持新生儿中的视网膜、肠和/或神经系统发育的新方法。该方法牵涉给新生儿肠施用精氨酸-谷氨酰胺二肽。文档编号A61K38/00GK102573878SQ201080046013公开日2012年7月11日申请日期2010年10月14日优先权日2009年10月14日发明者J.安东尼,J.诺伊,K.莫里斯,M.格兰特申请人:佛罗里达大学研究基金会有限公司,美赞臣营养品公司