专利名称：组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，本方法涉及新组合，其包含MEK抑制剂N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物以及mTOR抑制剂，涉及包含该组合的药物组合物和使用所述组合治疗癌症的方法。
背景技术：
对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17，1993)。促细胞分裂素-活化的蛋白质激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)(下文称为MEK)已知与介导Raf-MEK-ERK信号传导途径的激酶的细胞增殖的调节相关，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)且MEK家族激活ERK家族(ERK-1和 ERK-2)。经常观察到在癌症特别是结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信号传导途径的激活。此外，由于信号分子例如生长因子、细胞因子等所产生的信号使MEK-ERK的激活，这些功能的抑制被认为更有效地抑制了 Raf-MEK-ERK信号转导，更甚于抑制上游激酶例如RTK、Ras和Raf的功能。此外，还已知具有MEK抑制活性的化合物有效地诱导了 ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的抑制(The Journal ofBiological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001)，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖引起的疾病如肿瘤发生和/或癌症的作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)也称为FK506结合蛋白12雷帕霉素相关蛋白I (FRAPl)，其在人类中是由FRAPl基因编码的蛋白。mTOR为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其调节细胞生长，细胞增殖，细胞运动性，细胞存活，蛋白合成和转录。目前的研究表明，mTOR整合了多种上游途径的输入，包括胰岛素、生长因子(例如IGF-I和IGF-2)和促细胞分裂素。mTOR还起到细胞营养、能量水平和氧化还原状态传感器的作用。mTOR途径的失调被认为是多种人类疾病过程，尤其是多种癌症的帮凶。雷帕霉素是天然的细菌产物，其能够通过与其细胞内受体FKBP12结合来抑制mTOR。FKBP12-雷帕霉素复合物直接结合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)域。mTOR已显示起到细胞中两种不同的分子复合物(mTORCl和mT0RC2)的催化亚单位的功能。mTOR抑制剂已被用于治疗移植排斥。它们也开始被用于治疗癌症。mTOR抑制剂还可用于治疗一些与年龄有关的疾病。有用的是提供一种新的疗法，该疗法向患有癌症的个体提供更有效的和/或增强的治疗。发明概述本发明者已鉴定相比于单一疗法提供更好的活性的化疗药物组合。特别是药物组合，包括所述MEK抑制剂N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟_4_碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，即结构(I)化合物
权利要求
1.组合，其包含 (i)结构⑴化合物
2.权利要求I的组合，其中结构(I)化合物为二甲亚砜溶剂合物的形式。
3.组合试剂盒，其包含权利要求I或权利要求2的组合以及一种或多种可药用载体。
4.权利要求I至3中任一项的组合，其中结构⑴化合物的量为选自0.125mg至IOmg的量。
5.权利要求I至4中任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途。
6.治疗在有此需要的人中癌症的方法，其包括向所述人体内给药治疗有效量的N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合的给药持续一段时间。
7.权利要求6的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约.2. 5mg 至约 20mg。
8.权利要求7的方法，其中N-{3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg，且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约.15mg,且该量以每天一次给药。
9.权利要求8的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续I至3天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续3至7天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
10.治疗在有此需要的人中选自以下癌症的方法脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌; 该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N- {3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合的给药持续一段时间。
11.权利要求10的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约.2. 5mg 至约 20mg。
12.权利要求11的方法，其中N-{3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约15mg且该量以每天一次给药。
13.权利要求12的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续I至3天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续3至7天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
14.权利要求10的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.权利要求11的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.权利要求12的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.权利要求13的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治疗在有此需要的人中癌症的方法，所述癌症为Ras/Raf的野生型或突变型和PI3K/PTEN的野生型或突变型，该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合，其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合的给药持续一段时间。
19.权利要求18的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约2. 5mg 至约 20mg。
20.权利要求19的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约2. 5mg至约15mg且该量以每天一次给药。
21.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续I至3天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续3至7天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
22.权利要求18的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.权利要求19的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.权利要求20的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.权利要求21的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
26.治疗在有此需要的人中选自以下的癌症的方法脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌; 该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N- {3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合中的化合物顺序给药。
27.权利要求26的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约·2. 5mg 至约 20mg。
28.权利要求27的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 25mg至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约15mg且该量以每天一次给药。
29.权利要求28的方法，其中依维莫司给药连续I至21天，然后任选的I至14天的休药期，然后给药N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜I至21天。
30.权利要求26的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.权利要求27的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.权利要求28的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.权利要求29的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治疗在有此需要的人中癌症的方法，所述癌症为Ras/Raf的野生型或突变型和PI3K/PTEN的野生型或突变型，该方法包括向所述人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和mTOR抑制剂的组合， 其中所述组合中的化合物顺序给药。
35.权利要求34的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约0. 125mg至约IOmg,且所述mTOR抑制剂为依维莫司，其给药的量选自约·2.5mg 至约 20mg。
36.权利要求35的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜的量选自约Img至约9mg且该量以每天一次给药，且依维莫司的量选自约3mg至约·15mg且该量以每天一次给药。
37.权利要求36的方法，其中依维莫司给药连续I至21天，然后任选的I至14天的休药期，然后给药N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜I至21天。
38.权利要求34的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.权利要求35的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.权利要求36的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.权利要求37的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.权利要求37的方法，其中依维莫司给药连续2至21天，然后3至10天的休药期，然后给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜2至21天。
43.权利要求42的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.权利要求29的方法，其中依维莫司给药连续2至21天，然后3至10天的休药期，然后给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜2至21天。
45.权利要求44的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
46.权利要求9的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续2天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续4至6天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
47.权利要求8的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在7天的周期内在彼此相隔12小时之内给药2天，且在所述7天的周期的其它天中单独给药N- {3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
48.权利要求13的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续2天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续4至6天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
49.权利要求12的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在7天的周期内在彼此相隔12小时之内给药2天，且在所述7天的周期的其它天中单独给药N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
50.权利要求21的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续2天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续4至6天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
51.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在7天的周期内在彼此相隔12小时之内给药I至3天，且在所述7天的周期的其它天中单独给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基_2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
52.权利要求8的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续5天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续2天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
53.权利要求12的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续5天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续2天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
54.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在彼此相隔12小时之内给药连续5天，然后给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜连续2天，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
55.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和所述mTOR抑制剂依维莫司在14天的周期内在彼此相隔12小时之内给药2至5天，并在所述14天的周期的其它天中单独给药N- {3- [3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲亚砜，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
56.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在7天的周期内在彼此相隔12小时之内给药I至3天，并在所述7天的周期的其它天中单独给药依维莫司，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
57.权利要求20的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基)_6，8- 二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺二甲亚砜和依维莫司在14天的周期内在彼此相隔12小时之内给药2至5天，并在所述14天的周期的其它天中单独给药依维莫司，然后任选地进行一个或多个周期的重复给药。
58.权利要求20的方法，其中所述化合物N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢-2H-吡啶并[4，3_d]嘧啶_1_基]苯基}乙酰胺二甲亚砜首先以负荷剂量给药I至3天，然后以所述化合物的维持剂量给药。
59.权利要求20的方法，其中依维莫司首先以负荷剂量给药I至3天，然后以所述化合物的维持剂量给药。
全文摘要
新组合，其包含MEK抑制剂N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物以及mTOR抑制剂；包含该组合的药物组合物；和使用所述组合和组合物治疗其中对MEK和/或mTOR的抑制是有益的病症，例如癌症的方法。
文档编号A61K31/397GK102724979SQ201080061682
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者R.库马, S.拉奎尔, T.吉尔默 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司