专利名称：一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺，特别 涉及一种应用氮气保护工艺和PH调节工艺提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺。
背景技术：
依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化 后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片断的钠盐，为多糖混合物，平均分子量为4500道尔顿 左右。1993年获得FDA批准，在美国上市，其主要作用机制在于通过与抗凝血酶及其复合物 结合，抑制)(a因子和IIa因子的活性，其主要适应症包括预防活动受限患者发生的深度静 脉血栓、预防腹部手术后存在血栓栓塞并发症患者的深度静脉血栓、预防髋部置换手术后 患者发生的深度静脉血栓、预防膝关节置换手术后患者发生的深度静脉血栓、与阿司匹林 合用预防不稳定型心绞痛和无Q波心肌梗塞患者发生的动脉血栓、与华法林合用用于无肺 栓塞的急性深度静脉血栓的患者、由各种原因引起的弥漫性血管内凝血、也用于血液透析、 体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。依诺肝素钠具有较强的抗fe活性和较低的抗IIa活性，因此相对于普通肝素，具 有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点。由于普通肝 素在临床使用上的不便和具有较大的副作用，因此依诺肝素钠在临床上使用量远远大于肝 素钠。依诺肝素钠注射液通常的生产工艺为将依诺肝素钠原料药溶解在冷却后的注射 用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按照上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射 液在PH、颜色和活性稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，其颜色往往 会深于相应的质量标准，并且活性会有一定幅度的下降、PH会有较大幅度的下降。按照普 通无菌工艺生产的依诺肝素钠注射液虽然符合国家相关质量标准，但在放置过程中或者加 速实验过程中，药液呈现稳定性不好的情况，包括PH出现较大幅度的下降、颜色发生明显 变化、药液效价降低等，因此按照普通无菌工艺生产的注射液存在一定的质量问题。为了解决上述问题，部分企业在依诺肝素钠注射液中加入亚硫酸氢钠作为稳定 剂，加入亚硫酸氢钠的注射液在解决上述存在的问题起到一定作用，但亚硫酸氢钠一般用 在食品、化工产品较多，并没有符合注射级别的亚硫酸氢钠，因此本身存在较多的杂质，用 于注射液的生产会带入一定的杂质，带来一定的质量风险。综上所述，除了通过加入亚硫酸氢钠作为稳定剂的方式之外，还需要考虑通过对 处方或者工艺进行改进来解决依诺肝素钠注射液存在的上述问题。发明人在实验过程中，意外的发现在制备依诺肝素钠注射液过程中应用氮气保护 和PH调节工艺，可以有效的解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺。
本发明所述工艺是将氮气保护和pH调节工艺应用于依诺肝素钠注射液的生产。 使用该工艺生产的依诺肝素钠注射液在稳定性上较现有工艺生产的注射液的稳定性要明 显好转，在药液的颜色变深及活性下降、药液PH大幅下降方面有明显改善，并且该工艺简 单实用，易于在工业化大生产中使用。本发明的生产工艺是对现有技术的改进，在生产依诺肝素钠注射液工艺中加入氮 气保护和PH调节工艺。所述氮气保护工艺应用在依诺肝素钠注射液所有工序、pH调节工 艺应用在依诺肝素钠药液配制工序。现有的依诺肝素钠注射液生产工艺为将依诺肝素钠原料药溶解在冷却后的注射 用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按照上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射 液符合相关质量标准，但产品在放置过程中，其pH、颜色和活性稳定性较差，特别是加速实 验过程中，加速实验后期，其颜色往往会深于相应的质量标准，并且活性会有一定幅度的下 降、PH会有较大幅度的下降。通过对依诺肝素钠的结构及理化性质进行分析，本发明人提出氮气保护对依诺肝 素钠的稳定性具有重要作用，并且经过多次实验，通过比较在药液配制过程中应用氮气保 护和不用氮气保护药液的稳定性(实验结果见表1)，发现依诺肝素钠原料药在溶解过程 中，氮气对药液的稳定性具有明显的保护作用。表 1
氮气保护无氮气保护颜色PH颜色PH0小时无色澄明溶液7.0无色澄明溶液6. 92小时无色澄明溶液6. 9无色澄明溶液，比氮气保护 样品略深6. 84小时无色澄明溶液6.9浅黄色澄明溶液，比氮气保 护样品略深6. 78小时无色澄明溶液6.9浅黄色澄明溶液，比氮气保 护样品深6. 6本发明人根据上述结论，提出将氮气保护应用于依诺肝素钠注射液整个生产工 艺， 包括在药液配制前，将氮气通入冷却后的注射用水中，使注射用水的溶解氧含量低于 0. lppm，再投入依诺肝素钠原料药，搅拌，并且在搅拌过程中一直通入氮气，保持药液的溶 解氧始终低于0. lppm，然后在氮气保护下进行无菌过滤和灌装，最后检查、包装。本发明对按照上述氮气保护工艺生产的样品进行稳定性实验，比较应用氮气保护 工艺生产的药液与没有应用氮气保护工艺生产的药液的加速稳定性。得到意想不到的结果 (结果见表幻，应用氮气保护工艺生产的依诺肝素钠注射液的稳定性明显好于未使用氮气保护工艺生产的注射液，并且在加速实验过程中表现出良好的稳定性。表权利要求
1.一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺，其特征在于，在生产依诺肝素钠注 射液过程中应用氮气保护和药液PH调节工艺。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在依诺肝素钠药液配制过程中应用氮气 保护。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在依诺肝素钠药液配制前，将用于配制药 液的注射用水中充入氮气除氧。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在依诺肝素钠药液配制过程中使用碱性 溶液或者酸性溶液调节药液的PH值至6. 5-7. 5。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在依诺肝素钠药液配制过程中使用碱性 溶液或者酸性溶液调节药液的PH值至7. 0-7. 5。
6.根据权利要求4或5所述的工艺，其特征在于，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述 酸性溶液为盐酸溶液。
7.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤(1)依诺肝素钠药液配制前，将用于配制药液的注射用水中充入氮气，(2)然后再加入依诺肝素钠原料药，搅拌溶解，并且在溶解过程中，一直充入氮气，并在 完全溶解后，使用碱性溶液或者酸性溶液调节药液的PH值，(3)氮气保护下进行无菌过滤和灌装，(4)检查，包装，即可。
8.根据权利要求7所述的生产工艺，其特征在于，步骤(1)注射用水中充入氮气，使注 射用水中的溶解氧小于0. Ippm0
9.根据权利要求7所述的生产工艺，其特征在于，步骤( 过程中一直充入氮气，保持 药液溶解氧小于0. Ippm,并使用氢氧化钠或者盐酸溶液调节药液pH至6. 5-7. 5。
10.根据权利要求7所述的生产工艺，其特征在于，步骤( 过程中一直充入氮气，保持 药液溶解氧小于0. Ippm,并使用氢氧化钠或者盐酸溶液调节药液pH至7. 0-7. 5。
全文摘要
本发明涉及一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺，其特征在于将氮气保护及pH调节工艺应用于依诺肝素钠注射液的生产。首先将用于配制药液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于0.1ppm，再加入依诺肝素钠原料药，搅拌溶解，并且一直充氮保护，保持药液中溶解氧小于0.1ppm，然后调节药液pH至6.5-7.5，优选7.0-7.5，最后在氮气保护下进行无菌过滤和灌装，得到稳定性良好的依诺肝素钠注射液，有效解决了药液稳定性较差的问题，该方法经济实用，易于在工业大生产中应用。
文档编号A61K9/08GK102085178SQ20111000794
公开日2011年6月8日 申请日期2011年1月14日 优先权日2011年1月14日
发明者李建科, 谭宏波 申请人:深圳市天道医药有限公司