专利名称：一种低剂量地榆固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种低剂量地榆固体制剂，属于药物制剂领域。
背景技术：
地榆为蔷薇科多年生草本植物。地榆作为常用中药，具有凉血止血、清热解毒消肿 敛疮的作用，现代研究表明地榆具有止血、抗炎、促进伤口愈合、抗菌等多方面药理活性， 并具有治疗白细胞减少症的作用。中华人民共和国药品食品监督管理局第WS-11020 (ZD-1020)-2002号药品标准公 开了地榆升白片的处方为地榆5g，蔗糖32g，糊精47g，淀粉16g，制成1000片；地榆升白 片标准(WS-11020(ZD-1020)-20(K2)中的“制法”项下公开的地榆升白片制备方法为“取 地榆，粉碎成细粉，加入淀粉、蔗糖和糊精，混勻，制成颗粒，干燥，压片，包糖衣或薄膜衣，即 得。”该方法仅是简单记载了原辅料混合、制粒。该产品属于小剂量的固体制剂，每片仅含 5mg的地榆原生药粉，占单位片重的5%。这意味着在大生产中5份流动性相对较差的地 榆原生药粉必须与95份的药用辅料进行均勻混合，实际上其混合均勻的难度较大。同时， 关于地榆升白片的基础和临床研究资料表明，地榆升白片临床给药剂量直接影响其临床疗 效，即必须严格控制药物摄入剂量，才能取得良好的升高白细胞的疗效。而药剂中有效成分含量的均勻度是确保大生产后应用到人体内的每片或每粒或 每支药物，与之开展制剂工艺研究、质量标准研究、药物稳定性研究、临床前研究、临床试验 研究的时候所使用的样品具有相同的物质基础，保证药物安全有效的关键，药品中有效成 分含量均勻度不合格往往会导致不同批次、甚至同一批次、同一单剂量包装中有效成分含 量的差异，为患者带来不良的后果。比如当重病的患者服用有效成分含量不达标的药物制 剂时，很可能无法取得预期的疗效；其他患者如果长期服用有效成分含量差异较大的药物， 也无法获得该药物正常的治疗效果。因此，确保地榆升白片产品中活性成分地榆的均勻分 布，对保障该产品临床用药安全有效具有重要意义。第CN90108019号中国专利申请公开了“一种新型地榆制剂的制备方法”。该申 请不仅公布了低含量地榆制剂的制备方法地榆生药粉50g(或IOOg)与糖粉400g、淀粉 450g(或400g)，加硬脂酸镁IOg或滑石粉25g，再用10%淀粉浆180ml混合，制粒，干燥，压 片的工艺；该申请还公布了高含量地榆制剂的制备方法地榆生药粉5000g和地榆稠膏 5000g、糖粉1070g淀粉1430g混合制成软材，干燥，打成细粉，用50%乙醇适量，16#制粒， 干燥，整粒，加硬脂酸镁或3%滑石粉后压片的工艺。在该专利申请低含量地榆制剂的制备方法中，由于地榆的含量仅占片重的5% 10%，且是生药粉直接入药，其有效成分均勻分布情况很差，实验证明经上述简单的混合及制备工艺无法得到地榆的含量均勻度合格的片剂。而高含量地榆制剂的制备方法中，活性成分地榆药粉及其稠膏的量约占总片重的 80%，但由于处方中使用了大量黏稠度较高的稠膏，所得片剂的崩解性较差。即使将该申请中的高含量地榆制剂的制备方法用于制备低含量(5% -10% )地榆 制剂的制备也同样无法更好地实现低剂量地榆固体制剂中活性成分地榆的均勻分布。原因 在于该法在制软材后直接将其粉碎，缺少软材制粒的步骤，该步骤实际上通过过筛制粒对 地榆药粉和辅料进行卓有成效的混合，对低剂量地榆制剂的中活性成分的均勻分布具有不 可缺少的作用。综上，现有技术公开的制备低剂量地榆制剂的方法不能实现低剂量地榆制剂的活 性成分一地榆均勻分布在制剂中的技术效果。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种新的低剂量地榆固体制剂的制备方法。所述方法包括以下步骤①、取1-10重量份地榆粉碎成65 200目的细粉；②、取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；③、取步骤②中的部分蔗糖和淀粉采用煮浆法制备质量浓度为10% 50%的粘 合剂10 40重量份；④、将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟以上，得混合物；⑤、然后将步骤③所制的11-30重量份的粘合剂加入步骤④所得的混合物中，过 12 50目筛进行制粒、干燥并粉碎成50 200目的细粉，再混合10分钟以上，得混合物；⑥、将步骤⑤所得混合物用步骤③所制粘合剂剩余的粘合剂和/或水或5% 40%体积浓度的乙醇溶液制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。本发明方法中，作为优选的实施方案，所述步骤①中地榆为5-10重量份；步骤② 中辅料为重量份95-90重量份。本发明所述方法中，作为优选的实施方案，所述步骤②中的辅料还包括但不限于 糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅中的一种、两种或两种以上组合。例如，步骤②中的 辅料为蔗糖、糊精和淀粉；例如，步骤②中的辅料为蔗糖、糊精、淀粉和硬脂酸镁；还例如， 步骤②中的辅料为蔗糖、淀粉和微晶纤维素，或为蔗糖、淀粉、微晶纤维素和二氧化硅。本发明方法中所述各种辅料如蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素以及二氧化硅和硬脂 酸镁的用量可以采用本领域常用的用量，但为了更好地实现本发明，本发明进一步优选所 述蔗糖为8 40重量份；淀粉为5. 829重量份；糊精为0 59重量份；微晶纤维素为0 52重量份；更进一步优选所述蔗糖为27 40重量份；淀粉为12 25重量份；糊精为30 59重量份；微晶纤维素为0重量份。本发明方法中，所述步骤②中煮浆法制得的粘合剂的浓度可以为本领域常规的浓 度，本发明优选浓度为10% 50% ；进一步优选为对％。本发明制备方法中，作为优选的实施方案，所述步骤⑤中用11-30重量份的粘合 剂进行制粒，进一步优选19重量份的粘合剂；所述步骤⑥中用剩余的粘合剂进行制粒，进 一步优选剩余的6重量份的粘合剂。
本发明方法中所述步骤⑥中制粒后的干燥、过筛、然后制备成片剂、胶囊、颗粒剂 的方法均为本领域常规方法，本领域技术人员可结合本发明和本领域常识进行确定；但为 了更好地实现本发明，本发明步骤⑥中制粒干燥、过筛、优选过16 22目筛，最优过20 22目筛本发明制备方法中，作为优选的实施方案，所述步骤①中地榆为5重量份；步骤② 中辅料为95重量份，且所述辅料为32重量份的蔗糖，47重量份的糊精和16重量份的淀粉。同样，作为本发明优选的实施方案，步骤④中的混合时间为30分钟-10小时，优 选30分钟-1小时，尤其优选30分钟；步骤⑤中的混合时间为10分钟-10小时，优选10分 钟-1小时，尤其优选10分钟。本发明制备方法①-⑥步骤中涉及的混合，其所采用的混合方法和设备均为本领 域常规的混合方法，本发明没有特别要求，本领域技术人员可以结合本发明和本领域常识 进行确定，其中，例如作为优选，步骤④中的混合采用等量递增混合法。本发明制备方法中，进一步优选所述方法包括以下步骤①取5重量份地榆粉碎成65 200目的细粉；②取95重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖32份、淀粉16份和糊精47份；③取步骤②中的蔗糖4份和淀粉2份采用煮浆法制备质量浓度为的粘合剂 25重量份；④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟，得混合物；⑤然后将步骤③所制的19重量份的粘合剂加入步骤④所得的混合物中，过12 50目筛进行制粒、干燥并粉碎成50 200目的细粉，再混合10分钟，得混合物；⑥将步骤⑤所得混合物用剩余的6重量份的粘合剂制粒、干燥、过筛，然后制成片 剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。本发明制备方法中，可以根据需要采用本领域常规的方法将本发明制备的固体制 剂进行糖包衣或薄膜包衣。本发明制备方法中，可以采用本领域常规的粉碎方法和设备将所述步骤①中的地 榆进行粉碎，粉碎方法和设备没有特别的要求；以将地榆粉碎50-200目的细粉为佳，进一 步优选将地榆粉碎成80目的细粉。同样，本发明制备方法中，可以采用本领域常规的粉碎方法和设备将所述步骤⑤ 中干燥后的混合物进行粉碎，粉碎方法和设备没有特别的要求；优选所述步骤⑤中过16目 筛进行制粒、干燥并粉碎成80目的细粉。本发明制备方法所制得的地榆固体制剂具有有效成分含量更加均勻，崩解时限更 短、疗效更好，确实保证了地榆制剂中地榆含量均一稳定，临床使用安全、有效、可控。实验证明，本发明制备方法得到的地榆固体制剂对环磷酰胺致小鼠白细胞症减少 有明显的治疗作用，且各单位制剂间的疗效稳定，治疗水平均一、偏差小，各制剂单位间的 治疗效果无显著性差异(P < 0.01)。
图1取样点示意图。
具体实施例方式以下以具体的实施例和试验例的方式对本发明进行进一步的说明，但不应理解为 是对本发明的限制。地榆片剂的制备实施例1取地榆药材^(g，蔗糖3Ig，糊精47Kg，淀粉16Kg，地榆药材粉碎成细粉过80目 筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。取淀粉2kg和蔗糖粉4kg，用水煮浆法制成粘合剂(质量浓度)。将地榆粉置于槽式混合设备中，常规加入余下的^kg蔗糖粉、权kg糊精和14kg淀 粉，混合0. 5h ；加入煮制的粘合剂19kg，制软材，摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80°C干 燥，备用；粉碎颗粒成细粉，过80目筛，混合lOmin，加入余下的6kg粘合剂和适量的水，制 软材，摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80°C干燥，整粒，压片，按常规包薄膜衣。每片片重 IOOmg,含5mg地榆。经检测，地榆含量均勻度合格。实施例2地榆药材^g，蔗糖40kg，糊精30kg，淀粉25kg，地榆分别过120目筛，蔗糖如有结 块，也同样打粉过筛，备用。取蔗糖粉Ikg和淀粉3kg，用水煮浆法制成粘合剂40kg (质量浓度10% )，备用。将地榆粉置于槽式混合设备中，常规加入余下的辅料，混合Ih后加入30kg粘合 剂，制软材，摇摆式制粒机过12目筛制粒，70-80°C干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过120目 筛，混合Ih ；加入余下的IOkg粘合剂润湿，制软材，摇摆式制粒机过16目筛整粒，70-80°C 干燥，整粒；压片，按常规包糖衣。每片片重lOOmg，每片含地榆5mg。经检测，地榆含量均勻 度合格。实施例3地榆药材1kg，蔗糖27kg，糊精59kg，淀粉12kg，硬脂酸镁1kg，地榆过200目筛，蔗 糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。取蔗糖粉1. 5kg和淀粉4. 5kg,用水煮浆法制成粘合剂30Kg，(质量浓度20% )，将地榆粉置于搅拌设备中，常规加入剩余辅料，混合30min，加入Ilkg粘合剂，制 软材，摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80°C干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过65目筛，混合 30min ；加入余下的19kg粘合剂润湿，制软材，摇摆式制粒机过18目筛制粒，70-80°C干燥， 整粒；压片，IOOmg/片，每片含地榆lmg。经检测，地榆含量均勻度合格。实施例4地榆药材2kg，蔗糖8kg，微晶纤维素4kg，淀粉5. 8kg，二氧化硅0. 2kg，地榆过100 目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。取蔗糖粉0. 8kg和淀粉1. Okg，用水煮浆法制备粘合剂4. 5kg (质量浓度40 % )，备用。将地榆粉置于槽式混合设备中，加入剩余辅料，混合lh，加入4. 5kg粘合剂，制软 材，摇摆式制粒机过50目筛制粒，60 80°C干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过100目筛，混 合Ih，加入适量体积浓度5%的乙醇润湿，制软材，摇摆式制粒机过22目筛制粒，70-80°C干燥，整粒，装入4号胶囊，IOOmg/粒，含地榆10mg。经检测，地榆含量均勻度合格。地榆丸剂的制备实施例5取地榆药材5kg，蔗糖36kg，微晶纤维素34kg，淀粉Mkg，二氧化硅Ikg ；地榆过80 目筛，蔗糖如有结块，也同样打粉过筛，备用。取蔗糖粉1. 5kg和淀粉3. ^g，用水煮浆法制备粘合剂16. ^g(质量浓度约 30% )，备用。将地榆粉置于槽式混合设备中，加入剩余辅料，混合30min，加入16. 5kg粘合剂， 制软材，摇摆式制粒机过18目筛制粒，60 80°C干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过200目 筛，混合lh，加入适量体积浓度40%的乙醇润湿，制软材，摇摆式制粒机过50目筛制粒， 70-80°C干燥，整粒，压制成小丸，按常规包糖衣。丸重为每丸lOOmg，每丸含地榆5mg。经检 测，地榆含量均勻度合格。地榆颗粒剂的制备实施例6取地榆药材^g，蔗糖22kg，微晶纤维素5 ,淀粉21kg，地榆过80目筛，蔗糖如 有结块，也同样打粉过筛，备用。取蔗糖粉2kg和淀粉3kg，用水煮浆法制备粘合剂IOkg (质量浓度50% )，备用。将地榆粉置于槽式混合设备中，加入剩余辅料，混合30min，加入IOkg粘合剂，制 软材，摇摆式制粒机过16目筛制粒，60 80°C干燥；将所得颗粒粉碎成细粉，过50目筛，混 合20min，加入适量水润湿，制软材，摇摆式制粒机过12目筛制粒，70-80°C干燥，整粒，按常 规包薄膜衣；将所得颗粒分装，得颗粒剂，每袋400mg/袋，含地榆20mg，经检测，地榆含量均 勻度合格。实验例一、实施例1的处方经一次制粒和二次制粒以及二次制粒的颗粒压片后有 效成分地榆的含量均勻度比较1、制备方法制备颗粒和片剂按实施例1的处方取3份，地榆药材、蔗糖粉分别过80目，参照 实施例1的方法煮制并使用粘合剂，备用。(1) 一次制粒将处分量的3份地榆药材分别置于3台槽式混合设备中，各自常规加入各份余下 的辅料进行混合，混合的时间分别为15min，30min，lh，10h;加入粘合剂，摇摆式制粒机过 16目筛制粒，70-80°C沸腾干燥，备用，待检；检测结果见表1。(2) 二次制粒取前述混合15min制备的颗粒，粉碎，过80目筛，分成2份，分别搅拌15min，3h,加 入剩余粘合剂和适量水润湿，分别摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80°C干燥，过16 18 目筛整粒，备用，待检；检测结果见表2另，取前述混合30min制备的颗粒，粉碎，过80目筛，分成3份，分别搅拌5min， lOmindh，加入剩余粘合剂和适量水润湿，分别摇摆式制粒机过16目筛制粒，70-80°C干 燥，过16 18目筛整粒，备用，待检；检测结果见表3。(3)压片将表3中第二次制粒时分别搅拌IOmin和池得到的颗粒参照实施例一各自压片，每片重lOOmg，待检。检测结果见表4。2、检测方法分别在每个存储罐的上中下三层中各选4点共12个位置，以单次检 测剂量的3倍进行取样(具体位置分布见下附图1)，以地榆皂苷I指标成份为检测指标，参 照常规检测方法测定地榆的含量均勻分布情况。均勻度判定标准各点含量的相对标准偏 差应满足RSD ^ 7% ；3、实验结果表1 一次制粒后的颗粒中地榆皂苷I含量均勻度检测结果
权利要求
1.一种低剂量地榆固体制剂，其特征在于该制剂的制备方法包括以下步骤①取1-10重量份地榆粉碎成65 200目的细粉；②取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；③取步骤②中的部分蔗糖和淀粉采用煮浆法制备质量浓度为10%-50%的粘合剂10-40重量份；④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟以上，得混合物；⑤然后取步骤③所制的粘合剂11-30重量份加入步骤④所得的混合物中，过12 50 目筛进行制粒、干燥并粉碎成50-200目的细粉，再混合10分钟以上，得混合物；⑥将步骤⑤所得混合物用步骤③所制粘合剂剩余的部分，或水，或步骤③所制粘合剂 剩余的部分和水，或5%-40%体积浓度的乙醇溶液制粒。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述辅料还包括糊精、微晶纤维素、硬脂 酸镁和二氧化硅中的一种、两种或两种以上组合。
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述步骤①中地榆为5-10重量份；步骤 ②中辅料为95-90重量份。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述蔗糖为8-40重量份；淀粉为5.8-29 重量份；糊精为0-59重量份；微晶纤维素为0-52重量份。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述蔗糖为27-40重量份；淀粉为12-25 重量份；糊精为30-59重量份；微晶纤维素为0重量份。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述步骤③包括取步骤②中的4重量份的 蔗糖和2重量份的淀粉由煮浆法制成质量浓度为24%的粘合剂25重量份。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述步骤⑤取19重量份的步骤③所制的 粘合剂进行制粒。
8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述步骤①中地榆为5重量份；步骤②中 辅料为95重量份，且所述辅料为32重量份的蔗糖，47重量份的糊精和16重量份的淀粉。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，步骤④中的混合时间为30分钟-10小时； 步骤⑤中的混合时间为10分钟-10小时。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，步骤④中的混合时间为30分钟-1小时； 步骤⑤中的混合时间为10分钟-1小时。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，步骤④中的混合时间为30分钟；步骤 ⑤中的混合时间为10分钟。
12.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述方法包括以下步骤①取5重量份地榆粉碎成65-200目的细粉；②取95重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖32份、淀粉16份和糊精47份；③取步骤②中的蔗糖4份和淀粉2份采用煮浆法制备质量浓度为24%的粘合剂25重 量份；④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟，得混合物；⑤然后取19重量份的步骤③所制的粘合剂加入步骤④所得的混合物中，过12-50目筛 进行制粒、干燥并粉碎成5(Γ200目的细粉，再混合10分钟，得混合物；⑥将步骤⑤所得混合物用6重量份的步骤③所制的粘合剂制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。
13.根据权利要求12所述的制剂，其特征在于，所述步骤①中粉碎成80目的细粉；步 骤⑤中过16目筛进行制粒，干燥后粉碎成80目的细粉。
14.根据权利要求1-13任一项所述的制剂，其特征在于步骤⑥中制成片剂、胶囊、丸剂 或颗粒剂后包糖衣或薄膜衣。
15.一种低剂量地榆固体制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤①取1-10重量份地榆粉碎成65 200目的细粉；②取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；③取步骤②中的部分蔗糖和淀粉采用煮浆法制备质量浓度为10%-50%的粘合剂10-40重量份；④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合30分钟以上，得混合物；⑤然后取步骤③所制的粘合剂11-30重量份加入步骤④所得的混合物中，过12 50 目筛进行制粒、干燥并粉碎成50-200目的细粉，再混合10分钟以上，得混合物；⑥将步骤⑤所得混合物用步骤③所制粘合剂剩余的部分，或水，或步骤③所制粘合剂 剩余的部分和水，或5%-40%体积浓度的乙醇溶液制粒。
全文摘要
本发明公开了一种低剂量地榆固体制剂，该制剂制备方法包括①取1-10重量份地榆粉碎成细粉；②取90-99重量份的辅料，所述辅料包括蔗糖和淀粉；③取步骤②中部分蔗糖和淀粉制成粘合剂；④将步骤①所得的细粉与步骤②中剩余的辅料混合，得混合物；⑤所制的粘合剂加入步骤④所得的混合物中进行制粒、干燥并粉碎，再混合；⑥用粘合剂剩余的部分，或水，或粘合剂剩余的部分和水，或5%~40%体积浓度的乙醇溶液制粒、干燥、过筛，然后制成片剂、胶囊、丸剂或颗粒剂。本发明地榆制剂中的地榆含量均一，崩解迅速，疗效好，临床使用安全、有效、可控。
文档编号A61P7/00GK102100773SQ20111003001
公开日2011年6月22日 申请日期2010年4月30日 优先权日2009年5月26日
发明者刘瑜, 姚华, 姬建新, 汤美健, 王军, 邹文俊, 黄沛 申请人:成都地奥制药集团有限公司