专利名称：3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂及其制备工艺。
背景技术：
原发性肝癌(简称肝癌，90%为肝细胞型肝癌，即Hepatocellular carcinoma, HCC)是消化系统常见恶性肿瘤，恶性程度高、对放化疗不敏感、预后极差。中国是HCC高发国家，由于我国有上亿乙肝病毒感染者的特殊国情，病毒性肝炎如乙肝是我国肝癌发生的主要原因。目前临床上常用的治疗肝癌的方法有外科手术切除或肝移植、介入治疗(TACE)、化疗、放疗等。其中肝切除术是治疗肝癌的有效方法，适用于早期患者，但由于大部分病人确诊时已为中晚期而无法接受根治性手术治疗。虽然肝移植适合于部分中晚期肝硬化合并肝癌的 患者，但由于肝供体短缺，大部分患者无法承受巨额医疗费用，使得该疗法也存在很大的局限性。全身化疗在肝癌的治疗中所占的地位一直不突出，主要由于肝癌对大多数化疗药物不敏感且易产生耐药性。少数化疗药物，如阿霉素，顺钼，5-氟尿嘧啶等虽有较低的有效率，但对晚期肝癌患者无显著的生存获益，且大剂量下常伴随副作用。因此，迫切需要开发新的针对肝癌的化疗药物。2007年发现小分子多靶点抑制剂Sorafenib可明显延长晚期患者生存(安慰组为7. 9个月，而用药组为10.7个月)，被FDA批准用于治疗晚期肝癌目前已有Sorafenib、Sunitinib、Vatalanib、Brivanib等多个多祀点小分子化合物在进行肝癌的临床研究，这充分反映了靶向小分子，尤其是多靶点小分子药物在肝癌治疗中的良好前
旦
o在之前的研究中，我们发现具有3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺母体的化合物1(3-氨基-6-(3-氟苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺)和2(3-氨基-6-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺)，体外对人肝癌细胞株H印G2具有显著的增殖抑制作用。值得注意的是，该化合物不仅具有良好的体内外抗肿瘤活性，还具有独特的肝癌细胞特异性，即体外对3种肝癌细胞(Bel-7402, SMMC-7721和H印G2)具有很强的增殖抑制作用，而对其它五种类型的非肝癌肿瘤细胞的活性很差(相关工作已申请中国专利，专利申请号为200910167054. 5)。
权利要求
1.3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂，其特征在于其组分的重量百分含量为 化合物I (或2)0. oro. 6% 大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂0. 01^5%胆固醇0.001 I. 5%聚乙二醇化脂(Tl. 5% 其余为注射用水， 同时满足化合物和大豆卵磷脂或氢化卵磷脂的重量比为0. 02^2 :1，胆固醇和大豆卵磷脂或氢化卵磷脂的重量比为0. 05、. 5 :1，聚乙二醇化脂和大豆卵磷脂或氢化卵磷脂的重量比为0 3. 5:1。
2.根据权利要求I所述的3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂，其特征在于其中各组分的重量百分含量为 化合物I (或2)0. TO. 5% 大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂0. 5^3%胆固醇0.2、. 5%聚乙二醇化脂O、. 8% 其余为注射用水。
3.根据权利要求I所述的3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂，其特征在于聚乙二醇化脂选自聚乙二醇化二硬脂酸酰脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇、聚乙二醇-甘油二酯、二硬脂酸酰脂酰乙醇胺多臂聚乙二醇或二硬脂酸酰脂酰乙醇胺树状聚乙二醇。
4.根据权利要求I所述的3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂的制备工艺，其特征在于包含以下步骤 1)脂相冻干将大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂溶于乙醇/叔丁醇混合溶剂中，冻干，除去有机溶剂，得到疏松的脂相混合物al ； 2)脂相成膜将大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂/胆固醇/聚乙二醇化脂溶于有机溶剂中，减压旋转蒸发形成薄膜a2 ； 3)脂相水化注射用水加到冻干后脂相混合物al，在35 70°C的水浴中保温振荡进行水化，得到粒度不均匀的脂质体bl ;或将注射用水加到脂相薄膜a2中，在35 70°C的水浴中旋转容器进行水化，得到有少量团块的脂质体b2; 4)脂质体反复冻融将b2反复冻融数次，得无团块的脂质体b3; 5)脂质体匀质将bl和b3用微射流或高压均质机匀质，控制操作压力在300(T30000psi，得平均粒径在7(Tl50nm的脂质体注射剂。
5.根据权利要求4所述的3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体，其特征在于步骤I)中乙醇与叔丁醇的体积比大于0，小于等于1:9。
6.根据权利要求4所述3-氨基-6-芳基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体，其特征在于步骤2)中所用有机溶剂为乙醇或氯仿/甲醇混合溶剂，氯仿与甲醇的体积比大于5,小于10。
全文摘要
本发明公开了2个3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物化合物1和化合物2脂质体注射剂及其制备工艺。化合物具有体内外特异性肝癌抑制作用，但它们在水中不溶，口服吸收差，血药浓度低。将它们制成脂质体注射剂，各组分的重量百分含量为化合物1(或2)0.01~0.6%、大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂0.01~5%、胆固醇0.001~1.5%和聚乙二醇化脂0~1.5%。其制备工艺包括以下步骤1)脂相冻干；2)脂质成膜；3)脂相水化；4)脂质体反复冻融；5)脂质体匀质。所得脂质体中化合物溶解度较其在水中的溶解度增加了3个数量级，且粒径小，粒径分布窄，经静脉给药后初始血药浓度较相应的口服制剂提高了约30倍，是该系列化合物的理想制剂。
文档编号A61P35/00GK102764233SQ20111011668
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者杨黎, 赵瀛兰, 郑瑀, 魏于全 申请人:四川大学