专利名称：一种头孢类药物的原料及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢类药物的原料及其制备方法。
背景技术：
国内已有较多的头孢类抗生素上市，并广泛用于临床，对感染疾病的治疗起到重要作用。但分析起来，已上市的头孢类抗生素多为头孢菌素(C印halosporin)类。从第一代的头孢氨苄、头孢羟氨苄到新一代的头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹罗等，各代头孢菌素类抗生素虽各有特点，但其化学结构的共同特点是均有头孢菌素母核，即头孢菌素烷酸(7-ACA) 母核。各种头孢菌素类抗生素均是在该母核的7位和3位引入不同侧链而得的衍生物。但该类抗生素的共同缺陷是对某些细菌产生的内酰胺酶不稳定，因此对一些可产生内酰胺酶的菌株所致感染的治疗效果受到影响。自从链霉菌(S. Lactamdurans)中发现头霉素C (Gphamycin C)后，经过合成修饰改造侧链而得到一些头霉素类抗生素药物。已有许多品种获得上市批准，并在临床上取得满意的疗效。此类头孢类抗生素的品种有头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦等。这类抗生素在结构上不同于头孢菌素类，在7位碳原子上有一个反式的甲氧基，其抗菌作用对革兰氏阳性菌的作用虽低于第一代头孢菌素类， 但对革兰氏阴性菌抗菌作用优异。此类头孢类抗生素耐内酰胺酶(包括革兰氏阴性菌 β-内酰胺酶)性能强。这在临床上有重要意义，值得引起国内药业重视。另外，尽管目前国内开发了许多头孢菌素类抗生素，但可能由于原料所限，或虽然可以以头孢菌素(如头孢菌素C或7-ACA)为起始原料，而在母核的碳原子上引入甲氧基，但工艺上采用超低温反应， 操作较困难，所以对头霉素类抗生素的开发比较薄弱。头孢米诺是最早由日本明治制药株式会社开发生产的注射用头孢霉素类药物， 1987年在日本上市。该药抗菌谱广，类似于第三代头孢菌素，同时具有很强的抗厌氧菌活性，除具有头孢菌素类的杀菌作用外，其7 β侧链的半胱氨酸还能与肽聚糖结合发挥双重抗菌作用，使细菌形成多数球状突起，促进溶菌。故不仅对增殖期细菌有效，对静止期细菌也有杀菌作用。临床上可用于治疗上述敏感细菌引起的下列感染症1、呼吸系统感染扁桃体炎、扁桃体周围脓肿、支气管炎、细支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症。2、泌尿系统感染肾盂肾炎、膀胱炎。3、腹腔感染胆囊炎、胆管炎、腹膜炎。4、盆腔感染盆腔腹膜炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔死腔炎、子宫旁组织炎。5、败血症。通过近年来的临床实践证明，头孢米诺钠具有以下明显优势1、双重作用形成的多数球状突起显示很强的杀菌作用。头孢米诺钠在7 β位侧链末端有D-氨基酸 (D-cysteine)结构，显示与以往头孢菌素不同的两种作用机制，形成多数球状突起而促进溶菌，其结果是能在短时间内发挥很强的杀菌作用。2、卓越的活体内效果头孢米诺钠在活体内可期待优于从试管内(MIC)的预测效果。3、不仅对细菌增殖期，对稳定期初期也发挥杀菌作用。头孢米诺钠是在增殖钝化条件下也显示杀菌作用的头霉素类制剂，对细菌增殖期及稳定期均显示抗菌作用，低于MIC浓度也有杀菌作用，短时间内溶菌。4、包括厌氧菌在内的抗菌谱均适用头孢米诺钠对G-、G+均有较广泛的抗菌活性，大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌属等日常检出率较高的菌种以及厌氧菌的拟杆菌属显示很强抗菌力。另外，对各种细菌产生的内酰胺酶极其稳定。5、卓越的体内动态头孢米诺钠的血浆消除半衰期约为2. 5小时，能较长时间维持有效血药浓度。慢性支气管炎患者的痰液中、女性生殖器、腹水、胆汁等各组织均能达到治疗浓度。因此，对头孢米诺钠的研究成为重点之一。日本明治株式会社的原研方法 (JP57075988, JP58177996, JP57269488, JP62042989)以 GCLE 为起始原料，通过六步反应， 分别为3-脱氯甲基，7-α氨基甲氧基化，4-羧基保护，7-β氨基脱保护，4-羧基脱保护， 7-β氨基缩合并成钠盐。该方法虽然原料廉价，但步骤冗长，收率低，且用到大量高危试剂，如甲醇锂等，为了去除各步杂质终产品用过柱子方法得到米诺钠结晶不适于大生产。欧洲专利ΕΡ0024879及中国专利CN101302226，以7-ACA为起始原料，通过七步反应，分别为 3-四氮唑缩合，7-β氨基二氯甲乙酰化，4-羧基保护，7-α氨基甲氧基化，三步7-β氨基修饰最终得到头孢米诺钠。与GCLE相比，7-ACA价格稍贵，该反应步骤冗长，收率低，也用到高危试剂甲醇锂，终产品在丁酮中析晶无法稳定得到七水合化合物。英国专利GB204096， 美国专利US4357331，中国专利CN101696214，以7-MAC为起始原料，通过三步反应，分别为7-β氨基卤酰化，4-羧基脱保护，7-β氨基与D-半胱氨酸缩合，调ρΗ值得到头孢米诺钠。与GCLE、7-ACA相比7-MAC价格稍贵，该反应步骤短，收率高，没有用到危险试剂，环境友好性强。但7-β氨基卤酰化，资料中均显示使用溴乙酰溴，该化合物有腐蚀性，吸水不易保存。终产品一般选用在异丙醇，丙酮中析晶无法稳定得到七水合化合物(中国专利 CN101696214得到不是七水合化合物，不能作为药物制剂的原料)。
发明内容
基于上述原因，本单位科研人员通过实验研究，得到一种新的含有头孢米诺钠的药物原料，原料中含有(6R，7S)-7-[2-[ (S)-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量大于等于99. 6%小于100% ；含有7-[2-[2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2.0]辛-2-烯-2-羧酸或7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠，含量大于0小于等于0. 3%。其他杂质含量大于0小于等于0. 2%ο本发明通过以7-MAC为起始原料，第一步先与氯乙酰氯反应将氨基保护；随后以路易斯酸三氯化铝切除羧酸上的二苯甲基保护基，再与D-半胱氨酸对接，碱性条件下处理后得到头孢米诺钠粗品。粗品以乙醇精制即可得到头孢米诺钠精制品。本发明通过下述技术方案实现的。一种头孢类药物的原料，原料中含有(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量大于等于99. 6%小于100% ；含有7- [2- [2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [[ (1-甲基-IH-四唑-5-基) 硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠，含量大于0小于等于 0. 3%ο上述原料中还含有其他杂质，总含量大于0且小于等于0. Ι。上述原料的制备方法包括但不限于下述
取7-MAC，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，四氢呋喃，四氯化碳中的一种，溶解完全，在 0°C至零下20°C，加入N，N-二甲基苯胺、对甲基苯胺、对硝基苯胺或仲胺类，保持温度为0°C 至零下20°C，加入氯乙酰氯，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，四氢呋喃，四氯化碳中的一种， 保温1-5小时，加水，静置分层，依次用饱和的KHSO4、水、饱和碳酸氢钠洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁，保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝、醚类溶剂，与二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，四氢呋喃，四氯化碳中的一种混合溶解，在零下20°C至0°C，加入溶液B，控温反应1-10小时后，过滤；过滤后固体溶于水、浓盐酸、乙酸乙酯、氯化钠的混合溶液中，控温 5-20°C，搅拌全溶，静置分层，水层用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、四氯化碳中的一种提取，得到有机溶剂层，用饱和氯化钠水洗，加入无水硫酸镁，过滤，滤液减压蒸馏1-3小时，向残液中加入水、碳酸氢钠和氯化钠的混合溶液，搅拌1-3小时，静置，水层过滤，得到溶液C;溶液C减压蒸馏0. 5-2小时，依次向残液中加入氯化钠、碳酸氢钠、D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌，控温零下5°C至20°C，反应1-5小时，而后加入乙醇、异丙醇，丙酮、乙腈中一种，控温0至10°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D ；干燥物D加水，溶解完全，加入活性炭，过滤，加入乙醇，控温0至10°C，静置，过滤，干燥，既得原料。上述制备方法中醚类溶剂为苯甲醚、异丙醚，石油醚，乙醚中的一种。上述原料制备的药物制剂，药物制剂为水针剂、输液剂或粉针剂。本发明所述氯乙酰氯为一氯代乙酰氯(Chloroacetyl chloride)。下述为本发明反应过程本发明具有的有益的技术效果
(1)本发明原料为七个结晶水的化合物，可以直接用于药物制剂的原料使用；产品纯度高，杂质含有7- [2- [2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或 7-[2-[2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基) 硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠得到确认(ICH规定大于0. 1%的杂质需要进行结构确认)，进一步提高了原料的质量。(2)本发明工艺方法中各步中间体均无需纯化，可以连续操作，反应后的萃取液直接进行下一步反应。可以大大节省试剂的成本，降低因反复精制中间体和浓缩溶剂产生的试剂及能源的浪费，该工艺从工艺成本控制、可操作性等方面极具产业化的优势。具有独创性。(3)头孢米诺钠原料价格昂贵(18000元/kg)，本发明工艺方法总收率大于85%，适合工业化生产(得率提高1个百分点，在大生产中将节省大量费用)。(4)本发明反应原料易得、价格便宜，特别是脱羧酸保护基中使用三氯化铝，价格便宜(低于10元/kg)(现有技术中使用三氟乙酸大于60元/kg)，大大降低生产成本；本发明工艺方法中精制溶剂为乙醇，得到晶型细腻，达到150目粉碎效果，省去无菌粉碎步骤， 更提高产品质量；精制溶剂廉价易得且环保，且工艺可操作性好，由于乙醇作为溶剂使得终产品的残留溶剂很容易控制。制备实施例实施例1
取7-MAC 77g，加入乙酸乙酯550ml，溶解完全，在0°C，加入对甲基苯胺5ml，保持温度为0°C，加入2細1氯乙酰氯，加入60ml乙酸乙酯，保温1小时，加水，静置分层，依次用饱和的KHSO4 150ml、水150ml、饱和碳酸氢钠150ml洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁20g，保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝117g、苯甲醚128ml，与385ml乙酸乙酯混合溶解， 在零下20°C，加入溶液B，控温反应1小时后，过滤；过滤后固体溶于水385ml、浓盐酸50ml、 乙酸乙酯385ml、氯化钠38. 5g的混合溶液中，控温5°C，搅拌全溶，静置分层，水层用乙酸乙酯150ml提取，得到有机溶剂层，用150ml饱和氯化钠水洗，加入20g无水硫酸镁，过滤，滤液减压蒸馏1小时，向残液中加入水150ml、碳酸氢钠50g和氯化钠15g，搅拌1小时，静置， 水层过滤，得到溶液C ；溶液C减压蒸馏0. 5小时，依次向残液中加入Ilg氯化钠、23g碳酸氢钠、25. 5gD-半胱氨酸盐酸盐，搅拌，控温0°C，反应5小时，而后加入乙醇230ml，控温零下 10°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D 93. 2g ；
干燥物D 93. 2g加水，溶解完全，加入活性炭0. 34g，过滤，加入乙醇380ml，控温0°C，静置，过滤，干燥，既得原料84. 6g。原料中(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量为99. 73%;含有7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，含量为0. 22%，其他杂质总含量为0. 05%。实施例2取7-MAC 400g，加入二氯甲烷2700ml，溶解完全，在零下20°C，加入N，N-二甲基苯胺 25ml，保持温度为零下20°C，加入氯乙酰氯120ml，加入二氯甲烷310ml，保温5小时，加水， 静置分层，依次用饱和的KHSO4 750ml、水750ml、饱和碳酸氢钠750ml洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁100g，保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝575g、异丙醚635ml，与二氯甲烷1900ml混合溶解，在0°C，加入溶液B，控温反应1小时后，过滤；过滤后固体溶于水 1900ml、浓盐酸270ml、乙酸乙酯1925ml、氯化钠190g的混合溶液中，控温20°C，搅拌全溶， 静置分层，水层用二氯甲烷800ml提取，得到有机溶剂层，用790ml饱和氯化钠水洗，加入无水硫酸镁100g，过滤，滤液减压蒸馏3小时，向残液中加入水770ml、碳酸氢钠250g和氯化钠80g，搅拌3小时，静置，水层过滤，得到溶液C ；溶液C减压蒸馏2小时，依次向残液中加入氯化钠50g、碳酸氢钠115g、D-半胱氨酸盐酸盐130g，搅拌，控温20°C，反应1小时，而后加入异丙醇1200ml，控温10°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D 475. 2 g ；
干燥物D 475.2 g加水，溶解完全，加入活性炭1.75g，过滤，加入乙醇1900ml，控温 10°C，静置，过滤，干燥，既得原料433. 6g。原料中(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量为99. 60%;含有7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠，含量为0. 30%，其他杂质总含量为0. 10%。实施例3
取7-MAC 150 g，加入四氢呋喃1100ml，溶解完全，在零下5°C，加入对硝基苯胺80ml， 保持温度为零下5°C，加入氯乙酰氯50ml，加入四氢呋喃12Iml，保温2小时，加水，静置分层，依次用饱和的KHSO4 310ml、水300ml、饱和碳酸氢钠310ml洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁100g，保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝240g、乙醚^Oml,与四氢呋喃790ml混合溶解，在零下5°C，加入溶液B，控温反应4小时后，过滤；过滤后固体溶于水 790ml、浓盐酸1 IOml、乙酸乙酯770ml、氯化钠77g的混合溶液中，控温10°C，搅拌全溶，静置分层，水层用四氢呋喃310ml提取，得到有机溶剂层，用310ml饱和氯化钠水洗，加入无水硫酸镁40g，过滤，滤液减压蒸馏2小时，向残液中加入水300ml、碳酸氢钠IOOg和氯化钠31g， 搅拌2小时，静置，水层过滤，得到溶液C ；溶液C减压蒸馏1小时，依次向残液中加入氯化钠22g、碳酸氢钠45g、D-半胱氨酸盐酸盐52g，搅拌，控温0°C，反应2小时，而后加入丙酮， 控温5°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D 180. 2g ；
干燥物D 180. 2g加水，溶解完全，加入活性炭0. 65g，过滤，加入乙醇750ml，控温5°C， 静置，过滤，干燥，既得原料164. lg。原料中(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量为99. 88%;含有7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，含量为0. 03%,其他杂质总含量为0. 09%。实施例4
取7-MAC 1kg，加入二氯甲烷7. 2L，溶解完全，在零下10°C，加入N，N-二甲基苯胺0. 51L，保持温度为零下10°C，加入氯乙酰氯0. 31L，加入二氯甲烷0.81L，保温3小时，加水， 静置分层，依次用饱和的KHSO4 2L、水2L、饱和碳酸氢钠2L洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁 0. ^kg,保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝1.5^ig、苯甲醚1.66L，与二氯甲烷 5L混合溶解，在零下10°C，加入溶液B，控温反应4小时后，过滤；过滤后固体溶于水5L、浓盐酸0. 7L、乙酸乙酯5L、氯化钠0. 5kg的混合溶液中，控温15°C，搅拌全溶，静置分层，水层用乙酸乙酯2L提取，得到有机溶剂层，用2L饱和氯化钠水洗，加入无水硫酸镁0. 26kg,过滤，滤液减压蒸馏1. 5小时，向残液中加入水2L、碳酸氢钠0. 65kg和氯化钠0. 2kg的混合溶液，搅拌1小时，静置，水层过滤，得到溶液C ；溶液C减压蒸馏1小时，依次向残液中加入 0. 14kg氯化钠、0. 30kg碳酸氢钠、0. 33kg D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌，控温10°C，反应3小时， 而后加入3L乙腈，控温6°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D 1. 20kg ；
干燥物D 1. 20kg加水，溶解完全，加入活性炭4. 4g，过滤，加入乙醇4. 9L，控温8°C，静置，过滤，干燥，既得原料1. Ikgo原料中(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量为99. 76%;含有7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，含量为0. 04%，其他杂质总含量为0. 20%。实施5
取7-MAC 76.^^，加入二氯甲烷5551^，溶解完全，在零下101，加入队N-二甲基苯胺 38L，保持温度为零下10°C，加入氯乙酰氯ML，加入二氯甲烷62L，保温3小时，加水，静置分层，依次用饱和的KHSO4 1ML、水1ML、饱和碳酸氢钠154L洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁 20kg，保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝lWkg、苯甲醚U8L，与二氯甲烷385L 混合溶解，在零下10°C，加入溶液B，控温反应3. 5小时后，过滤；过滤后固体溶于水385L、 浓盐酸ML、乙酸乙酯385L、氯化钠38. 5kg的混合溶液中，控温15°C，搅拌全溶，静置分层， 水层用乙酸乙酯154L提取，得到有机溶剂层，用154L饱和氯化钠水洗，加入无水硫酸镁 20kg,过滤，滤液减压蒸馏2小时，向残液中加入水155L、碳酸氢钠50kg和氯化钠15. 5kg的混合溶液，搅拌1小时，静置，水层过滤，得到溶液C ；溶液C减压蒸馏1. 5小时，依次向残液中加入Ilkg氯化钠、23kg碳酸氢钠、26kg D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌，控温10°C，反应3小时，而后加入225L乙醇，控温6°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D 92. 2kg ；
干燥物D 92. 2kg加水，溶解完全，加入活性炭340g，过滤，加入乙醇385L，控温8°C，静置，过滤，干燥，既得原料83. 9kg。原料中(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]_7_甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量为99. 79%; 7-[2-[2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠，含量为0. 05%，其他杂质总含量为0. 16%。所述实施例包括但不限于上述。1、上述实施例原料中(6R，7S)-7-[2_[ (S) _2_氨基_2_羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双
8环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物的结构确证资料如下
1HNMR (D20) δ 3. 022-3. 0789 (H, M, CH2S) , 3. 137-3. 184 (H, M, CH2S), 3. 286-3. 331 (H, D, SCH2)，3. 394-3. 404 (2Η, D, azabicyclo)，3. 439 (3H, S, NCH3)，
3.642-3. 686 (H, M, CH2S)，3. 865-3. 915 (2H, M, CH2S_tetrazol)，3. 947 (3H, S, 0CH3)，
4.152-4. 186 (H, D, carboxyethyl), 5. 048 (H, S, azabicyclo)。13CNMR (D20) δ :26. 68，33. 06，34. 10，34. 81，53. 38，53. 54，62. 91，94. 91，118. 50，1 31. 06，153. 46，160. 03，167. 33，172. 46，173. 60。1HNMR 和 13CNMR (D20)符合结构特征。精密称定上述原料，加水溶解并定量制成每Iml中约含有5mg的溶液，依照中国药典2010年版二部附录，测定比旋度+76度至+89度。
2、上述实施例中原料中含有7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[(l-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸或7-[2-[2_氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基_3-[[(1_甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠，确证方法如下 分析仪器
shimadzi LCMS-IT-TOF 系统，包括 LdOADM (输液泵)，SIL-20AC (自动进样器)， CT0-20AC (柱温箱)，SPD-M20A (二极管阵列检测器)，CBM-20A (控制器)，D⑶_20A3 (在线脱气机)，LCMS-IT-T0F (电喷雾电离-离子阱-飞行时间串级质谱仪)。分析条件
色谱柱YMC-pack ODS-A 150*6. 01. D,5u 流速:lml/min
流动相醋酸溶液(取冰醋酸10ml，加水稀释至1000ml)-甲醇-四氢呋喃(990 5 5) (体积比)
PDA检测波长范围190-370nm 柱温:35°C MS检测条件
离子化模式ESI源；分析模式正离子模式；雾化气流速1. 50L/min,⑶L温度 2500C ；加热模块温度250°C ；检测器电压1. 70kv ；碰撞能量20%_50% ；采集范围m/z 100-1000 ；自动调谐优化质谱条件，外标法校正质量数；母离子选择方式自动模式。试验结果化合物分子式为C16H21N7O6A或者C16H21N7O6S4Na ；化学名称为含有 7- [2- [2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫] 甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸或7- [2- [2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[(1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠。3、上述实施例含量测定方法
该方法为头孢米诺钠国家食品药品监督管理局进口药品注册标准中的含量检测分析
方法高效液相色谱法测定
色谱条件与系统性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂以醋酸溶液(取冰醋酸 10ml，加水稀释至IOOOml)-甲醇-四氢呋喃(990 5 5)(体积比)为流动相，流速为每分钟 Iml ；检测波长为2Mnm。取头孢米诺钠对照品和邻硝基苯甲酸各适量，用流动相溶解并稀释成每ml中约含头孢米诺钠Img和含邻硝基苯甲酸25 μ g的混合溶液，取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢米诺钠与邻硝基苯甲酸依次流出，头孢米诺钠的保留时间约为18 分钟，两色谱峰的分离度应小于5。另取头孢米诺钠对照品溶液20 μ 1注入液相色谱仪，重复进样，其峰面积相对标准差(RSD)不得过2. 0%。测定法取本发明原料，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每Iml中约含原料 Img的溶液，摇勻。精密量取20 μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢米诺对照品适量，同法测定。注对照品头孢米诺钠和购自中国药品生物制品检定所。
权利要求
1.一种头孢类药物的原料，其特征在于原料中含有(6R，7S)-7-[2-[(S)-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量大于等于99. 6%小于100% ；含有7- [2- [2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3- [ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或 7-[2-[2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基) 硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，含量大于0小于等于0. 3%ο
2.根据权利要求1所述的一种头孢类药物的原料，其中原料的制备方法为取7-MAC，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，四氢呋喃，四氯化碳中的一种，溶解完全，在 0°C至零下20°C，加入N，N-二甲基苯胺、对甲基苯胺、对硝基苯胺或仲胺类，保持温度为0°C 至零下20°C，加入氯乙酰氯，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，四氢呋喃，四氯化碳中的一种， 保温1-5小时，加水，静置分层，依次用饱和的KHSO4、水、饱和碳酸氢钠洗有机溶剂层，加入无水硫酸镁，保留有机溶剂层，得到溶液B ；将无水三氯化铝、醚类溶剂，与二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿，四氢呋喃，四氯化碳中的一种混合溶解，在零下20°C至0°C，加入溶液B，控温反应1-10小时后，过滤；过滤后固体溶于水、浓盐酸、乙酸乙酯、氯化钠的混合溶液中，控温 5-20°C，搅拌全溶，静置分层，水层用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、四氯化碳中的一种提取，得到有机溶剂层，用饱和氯化钠水洗，加入无水硫酸镁，过滤，滤液减压蒸馏1-3小时，向残液中加入水、碳酸氢钠和氯化钠的混合溶液，搅拌1-3小时，静置，水层过滤，得到溶液C ；溶液C减压蒸馏0. 5-2小时，依次向残液中加入氯化钠、碳酸氢钠、D-半胱氨酸盐酸盐，搅拌，控温零下5°C至20°C，反应1-5小时，而后加入乙醇、异丙醇，丙酮、乙腈中一种，控温0°C至10°C，静置，过滤，过滤后固体干燥，得到干燥物D ；干燥物D加水，溶解完全，加入活性炭，过滤，加入乙醇，控温0°C至10°C，静置，过滤，干燥，既得原料。
3.根据权利要求1或2所述的一种头孢类药物的原料，其中原料制备的药物制剂。
4.根据权利要求2所述的一种头孢类药物，其中制备方法中醚类溶剂为苯甲醚、异丙醚，石油醚，乙醚中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种头孢类药物的原料，其中药物制剂为水针剂、输液剂或粉针剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种头孢类药物的原料及其制备方法，原料中含有(6R，7S)-7-[2-[(S)-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠七水合物，含量大于等于99.6%小于100%；含有7-[2-[2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或7-[2-[2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲硫基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，含量大于0小于等于0.3%。
文档编号A61P31/04GK102260279SQ201110134268
公开日2011年11月30日 申请日期2011年5月24日 优先权日2011年5月24日
发明者田立文, 邵玉平, 陆一志 申请人:北京美迪康信医药科技有限公司