专利名称：一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
硼替佐米(Bortezomib,PS_341),商品名万河(Velcade),是由美国Millennium 制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。易文渊等在《蛋白酶体抑制剂逆转肿瘤多药耐药的研究进展》(《国外医学药学分册》,2007年4月，第34卷第2期)中指出，硼酸肽类包括硼替佐米(bortezomib, Velcade , PS-341)、dansyl-phenylalany 1-1 eucyl-boronic acid(DFLB)等，比醒妝类具有更强的蛋白酶体抑制作用。此类抑制剂作用可逆，与活性位点结合与解离的速度均较慢，在体内作用时间长，不易氧化失效，代谢稳定。此外，硼酸肽类比醛肽类更具选择性，是很弱的硫醇蛋白酶抑制剂。因此，硼酸肽类是比较理想的蛋白酶体抑制剂。其中，PS-341选择性高，副作用小，是第一个应用于临床研究的蛋白酶体抑制剂。中国发明专利申请公布说明书CN 101094648A公开了硼替佐米(PS-341)的脂质体制剂，描述了硼酸组合物与脂质体所包载的多元醇发生相互作用后以硼酸酯的形式被包载在脂质体中，在一个实施方案中，脂质体具有亲水性聚合物链的外覆层，用于治疗患者中的恶性肿瘤。中国发明专利申请公布说明书CN 101336893A公开了一种硼替佐米及其拓扑酶抑制剂的缓释注射剂，其技术方案为含硼替佐米和拓酶抑制剂的缓释注射剂有缓释微球和溶媒组成。但是目前并没有硼替佐米冻干粉针制剂的相关报道，仅有进口注射用粉针上市，规格为Img和3. 5mg，但是该制剂复溶后澄明度较差，且随着放置时间增加杂质增加很快，给用药带来一定的安全隐患。另外硼替佐米溶解度较小，仅为3mg/mL左右，在水中溶解需要较长时间。另外，在生产过程中为了使硼替佐米较快溶解，通常采用加热、超声等方法，然而这些方法会导致杂质增加，影响药物稳定性。
发明内容
为了解决硼替佐米制剂复溶后澄明度较差，也为了解决硼替佐米制剂随着放置时间增加杂质增加较快的问题，本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针，它含有硼替佐米、赋形齐U、抗氧剂和pH调节剂。本发明对硼替佐米冻干粉针中硼替佐米的量进行了优选，优选地，按重量百分数计，上述硼替佐米冻干粉针中硼替佐米的量为O. 1% -O. 3%，更优选地，硼替佐米冻干粉针中硼替佐米的量为O. 1%。本发明对硼替佐米冻干粉针中的赋形剂进行了优选，优选地，上述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖中的一种或多种，更优选地，赋形剂为甘露醇。
本发明对硼替佐米冻干粉针中赋形剂的量进行了优选，优选地，按重量百分数计，上述赋形剂的量为3% -10%，更优选地，赋形剂的量为3% -8%本发明对硼替佐米冻干粉针中的抗氧剂进行了优选，优选地，上述抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种，更优选地，抗氧剂为亚硫酸氢钠。本发明对硼替佐米冻干粉针中抗氧剂的量进行了优选，优选地，按重量百分数计，上述抗氧剂的量为O. 02 % -O. I %。本发明对硼替佐米冻干粉针中的pH调节剂进行了优选，优选地，上述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，更优选地，pH调节剂为O. 5mol/L碳酸钠溶液、Imol/L氢氧化钠溶液、ImoI/L碳酸氢钠溶液中的一种，更优选地，pH调节剂氢氧化钠，最优选地是，PH调节剂为lmol/L氢氧化钠溶液。本发明对硼替佐米冻干粉针的pH值进行了优选，优选地，上述硼替佐米冻干粉 针，的pH值为4. 5-6. 7，更优选地，pH值为5. 2-6. 5。本发明还提供了制备硼替佐米冻干粉针方法，它含有如下步骤a.将硼替佐米与赋形剂、抗氧剂混合研磨5-10分钟，加80%处方量的注射用水，搅拌直至全部溶解，按质量体积比加入O. 1%针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤；b.滤液补加注射用水至全量，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4. 5-6. 7，药液经
O.22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机中冻干；c.将制品放入冻干机中冻干，先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温120-240分钟，冷阱降温至_40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至_10°C，保温16-20小时，再次提高搁板温度至25°C，保温6-10小时，真空度维持在20_30Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装即得。硼替佐米可以与多元醇类如甘露醇、葡萄糖、聚乙二醇等形成硼酸酯，影响其溶解度与溶解速度。但将硼替佐米加入到多元醇溶液中并不能快速反应，需要使用加热、超声等方法加快其反应，而加热会导致硼替佐米降解，杂质增多，超声时间过长也会出现同样的问题。本发明将硼替佐米与多元醇类赋形剂混合研磨，两者在研磨过程中充分混合，加入注射用水后形成均匀的混悬液，搅拌十几分钟可以全部溶解，避免了加热、超声等方法的使用，可以有效避免药品杂质在配药过程中的增大。本发明所提供的硼替佐米冻干粉针的制备方法，可以使硼替佐米较为快速的溶解，解决了配药时间过长导致的药液杂质增加问题。在冻干过程的预冻阶段，制品通过与搁板的热传递达到降温预冻的目的，但往往会造成与搁板接触的瓶底温度较低，药液表层温度较高，药液上下部分形成一定的温度梯度，该温度梯度越大，冰晶生长速度越慢，冰界面由下向上推进的速度越慢，溶液中溶质迁移时间越充足，导致溶质聚集在药液表层。这样，上表层的溶质较多，密度较高，底层则溶质较少，结构疏松，制品冻干后上下部分有明显差别，往往会造成底部萎缩、中间断层、顶部突起、表面硬壳等问题影响产品质量。另外冰晶生长速度慢会导致冰晶比较粗大，虽然容易冻干但复溶性差，可能导致药品可见异物、不溶性微粒不合格等问题。本发明采用先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温120-240分钟的方法进行预冻，搁板降温至_8°C时药液还未冻结，在该温度下保温90分钟可以使上下温度梯度减小，溶质在药液中分布均匀，并使制品温度接近冻结温度。之后迅速降温至_40°C可以使产品温度迅速降低达到冻结温度，产品迅速结冰，形成的冰晶细小，复溶性好。
综上，本发明相对于现有技术来说，具有如下突出的优点本发明解决了硼替佐米制剂复溶后澄明度较差，且随着放置时间增加杂质增加较快的问题。本发明提供的硼替佐米冻干粉针，总杂质小，复溶性和稳定性好，在具体实施例中可以看出本发明所提供的硼替佐米冻干粉针，溶解时间为29 36秒；室温放置9小时后，总杂质含量不高于I. 27%。通过大量的实验，本发明优选了硼替佐米冻干粉针制剂的配方及各组分配比，所得的产品为白色疏松块状物，复溶后为无色无浊度澄清溶液，复溶后的溶液室温条件下放置9小时稳定。而且本发明所提供的制备方法使配药更加快速简便，并能有效控制配药过程中杂质的增大。
具体实施例以下通过实施例进一步阐述本发明，但是并不因此将本发明限制在所述的实施例 中。实施例I、硼替佐米冻干粉针称取3. 5g硼替佐米、105g甘露醇、O. 7g亚硫酸氢钠，混合研磨8分钟,加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL，搅拌均匀，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. O。药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3. 5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温180分钟，冷阱降温至-40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温18小时，再次提高搁板温度至25°C，保温8小时，真空度维持在25Pa，制品水分合格后冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。实施例2、硼替佐米冻干粉针称取3. 5g硼替佐米、157. 5g右旋糖酐、3. 2g焦亚硫酸钠，混合研磨5分钟，加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL，搅拌均匀，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 5。药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3. 5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温120分钟，冷阱降温至-40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温16小时，再次提高搁板温度至25°C，保温6小时，真空度维持在25Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。实施例3、硼替佐米冻干粉针称取3. 5g硼替佐米、280g赋形剂(该赋形剂为甘露醇和右旋糖酐的混合物)、
2.6g亚硫酸氢钠，混合研磨8分钟，加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟,脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL,搅拌均勻,用O. 5mol/L碳酸钠溶液调节pH至6. O。药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3. 5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温200分钟，冷阱降温至_40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温16小时，再次提高搁板温度至250C，保温6小时，真空度维持在30Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。实施例4、硼替佐米冻干粉针称取10. 5g硼替佐米、350g乳糖、3. 5g硫代硫酸钠，混合研磨5分钟，加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL，搅拌均匀，用lmol/L碳酸氢钠溶液调节pH至5. 2。药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温240分钟，冷阱降温至-40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温20小时，再次提高搁板温度至25°C，保温10小时，真空度维持在25Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。
实施例5、硼替佐米冻干粉针称取7g硼替佐米、105g葡萄糖、3. 2g亚硫酸氢钠，混合研磨7分钟，加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL，搅拌均匀，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 7。药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3. 5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温240分钟，冷阱降温至-40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温20小时，再次提高搁板温度至25°C，保温10小时，真空度维持在20Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。实施例6、硼替佐米冻干粉针称取7g硼替佐米、210g赋形剂(该赋形剂为葡萄糖、乳糖和甘露醇的混合物)、
3.2g亚硫酸氢钠，混合研磨10分钟，加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL，搅拌均匀，用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至4. 5。药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3. 5mL，半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至-8V并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温240分钟，冷阱降温至-40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温20小时，再次提高搁板温度至25°C，保温10小时，真空度维持在20Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。 实施例7、硼替佐米冻干粉针(对比例)称取3. 5g硼替佐米、35g甘露醇，混合研磨10分钟，加2700mL注射用水，搅拌直至全部溶解，加入2. 7g针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤。滤液补加注射用水至3500mL，搅拌均匀，药液经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于7mL西林瓶中，每瓶灌装量为3. 5mL,半加胶塞，放入冻干机中冻干。先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温180分钟，冷阱降温至-40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至-10°C，保温20小时，再次提高搁板温度至25°C，保温8小时，真空度维持在25Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压。全压塞出箱，轧盖、包装即得。实施例8、硼替佐米冻干粉针的产品比较本发明所提供的产品(实施例1-5)与对比产品(实施例7)的比较，主要比较指标为完全溶解所需时间(均以3. 5mL氯化钠注射液溶解)与复溶后室温放置0、3、6、9小时时的总杂质大小，结果见表I。表I.本发明产品复溶性、稳定性以及总杂质与对照产品的比较
权利要求
1.一种硼替佐米冻干粉针，其特征在于，它含有硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和PH调节剂。
2.根据权利要求I所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，按重量百分数计，它含有的硼替佐米的量为O. 1% -O. 3%。
3.根据权利要求I所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述的赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖中的一种或多种。
4.根据权利要求I或3所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，按重量百分数计，它含有的赋形剂的量为3% -10%。
5.根据权利要求I所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述的抗氧剂为亚硫酸氢纳、焦亚硫Ife纳、硫代硫Ife纳中的一种。
6.根据权利要求I或5所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，按重量百分数计，它含有的抗氧剂的量为O. 02% -O. 1%。
7.根据权利要求I所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
8.根据权利要求I所述的硼替佐米冻干粉针，其特征在于，它的PH值为4.5-6. 7。
9.一种制备如权利要求I所述的硼替佐米冻干粉针的方法，其特征在于，它含有如下步骤 a.将硼替佐米与赋形剂、抗氧剂混合研磨5-10分钟，加80%处方量的注射用水，搅拌直至全部溶解，按质量体积比加入O. 1%针用活性炭，搅拌15分钟，脱炭过滤； b.滤液补加注射用水至全量，搅拌均匀，用pH调节剂调节pH至4.5-6. 7，药液经O.22 μ m微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加胶塞，放入冻干机中冻干； c.将制品放入冻干机中冻干，先将温度降至_8°C并保温90分钟，之后迅速降温至_40°C保温120-240分钟，冷阱降温至_40°C后开始抽真空，缓慢提高搁板温度至_10°C，保温16-20小时，再次提高搁板温度至25°C，保温6-10小时，真空度维持在20_30Pa，制品水分合格冻干结束，冻干箱回填氮气至常压，全压塞出箱，轧盖、包装即得。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法。针对硼替佐米制剂复溶后澄明度较差、以及硼替佐米制剂随着放置时间增加杂质增加较快的问题，本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针，它含有硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和pH调节剂，所得制剂复溶性好，溶解时间为29～36秒，同时该制剂室温放置9小时后，总杂质含量不高于1.27％，具有较好的稳定性，有助于增加用药安全性。
文档编号A61K38/05GK102784114SQ20111013428
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月14日 优先权日2011年5月14日
发明者冯中, 赵志全, 赵震震 申请人:山东新时代药业有限公司