专利名称：：一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针制剂及其制备工艺，属于医药
技术领域：
。技术背景丹曲林钠，其化学名为1-{[5-(4-硝基苯基)-2-呋喃萄亚甲基}氨基-2，4-咪唑垸二酮钠盐3.5结晶水。其结构式如下丹曲林钠是一种直接用于骨骼肌的肌松剂。其主要作用部位是骨骼肌的泡浆网，通过抑制肌桨网释放钙离子而减弱肌肉收縮。丹曲林钠不同于一般的肌松剂，它的独特机理是直接作用于骨骼肌，通过抑制肌浆网释放钙离子而抑制肌肉收縮，因而能改善病人运动技能，增加关节主动与被动活动的范围，减轻病人运动困难的相关症状，促进功能的恢复.主要适用.于各种原因引起的上运动神经元损伤所里遗留的痊挛性肌张力增高状态，如中风、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫痪、多发性硬化等，有研究表明丹曲林钠对脑卒中、脑瘫痪引起肌肉痉挛的治疗显效率为96.77%，总有效率100%。其中降低肌张力总有效率为87.10%，降低腱反射总有效率为61.29%,减轻肌阵挛总有效率为83.87%。此外丹曲林钠也可用于其它一些非损伤因素所致的骨骼肌强直性收缩，例如恶性高热、恶性症候群，这类疾病多为急性发病，口服效果较差。恶性高热(MalignantHyperthermia,MH)是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传性疾病。它是一种亚临床肌肉病，即患者平时无异常表现，在全麻过程中接触挥发性吸入麻醉药(如氟垸、安氟醚、异氟醚等)和去极化肌松药(琥珀酰胆碱)后出现骨骼肌强直性收縮，产生大量能量，导致体温持续快速增高，一般的临床降温措施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。目前国内还没有特异性的治疗药物。恶性症候群(neurol印ticmalignantsyndrom,NMS)是抗精神病药物最严重的副作用。死亡率高达15%~20%，各种年龄均可罹患NMS,男性发病人数高于女性，比例约为8:3，多发生于开始应用高效价抗精神病药物时。部分病人可有兴奋躁动、拒食、失眠、脱水、营养不良等前躯症状。急性起病，迅速进展。80%以上的病例首发症状为锥体外系症状和/或意识障碍，随后出现自主神经症状、高热、肌强直等其他症状。目前国内应用的丹曲林钠主要为胶囊剂，其口服吸收速率及利用度还存在一定的局限性。本发明的目的是提供了一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针制剂及其用途。本发明为一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是丹曲林钠形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，其特征是所述的丹曲林钠。其单位剂量范围在5—80mg。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，其特征是所述的适宜的药用辅料包括药用载体、PH调节剂、抗氧剂(如果必要的话)、鳌合剂(如果必要的话)。上述的一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷
发明内容酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D—酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L一亮氨酸、L一异亮氨酸、L一色氨酸、L一赖氨酸、L一蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤称取处方量的丹曲林钠加注射用水溶解，制成盐酸兰洛地尔溶液，加入适量的药用载体，调节pH值8.0—12.0，按配制量加0.005%—5%针用活性炭，搅拌10—120min,过滤脱炭后在采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉的冻干工艺，其特征在于所述的冻干工艺为药液置于冻干箱，冷冻3—6小时，使温度下降至-35—-75'C;第一次升华6—18小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华2—8小时，温度上升至25—50'C，真空压盖后取出。所述的一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针，主要适用于各种原因引起的上运动神经元损伤所里遗留的痉挛性肌张力增高状态，如中风、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫痪、多发性硬化等。此外还可用于恶性高热、恶性症候群的治疗。具体实施方式通过以下实例来对本发明的丹曲林钠冻干粉针制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例l丹曲林钠冻干粉针处方:_组分用量丹曲林钠iFi甘露醇50g0.5%碳酸氢钠溶液适量注射用水加至2000ml_共制成_誦瓶_制备方法:称取处方量的丹曲林钠加80%注射用水溶解，制成丹曲林钠溶液，加入处方量的甘露醇，调节pH值9.0一10.5，将药液加热至约60'C，按配制量加0.1%针用活性炭，搅拌30min，过滤脱炭后再采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml),将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华12小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华4小时，温度上升至30'C，真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例2:丹曲林钠冻干粉针处方:_组分用量丹曲林钠右旋糖軒50g1%氢氧化钠溶液适量注射用水加至1000ml_共制成_誦瓶_制备方法:称取处方量的丹曲林钠加入到加热至约6(TC80^注射用水溶解，再加入处方量的右旋糖酐，调节pH值9.0—10.5，按配制量加0.1%针用活性炭，保温搅拌30min，过滤，脱炭，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于2.7ml的西林瓶中(每瓶理论量lml)，将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至一45t左右；第一次升华8小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华4小时，温度上升至304°c,真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例3:丹曲林钠冻干粉针处方组分用量丹曲林钠40g甘氨酸25g焦亚硫酸钠2g乙二胺四乙酸钠钙lg1%氢氧化钠溶液适量注射用水加至2000ml共制成1000瓶制备方法:称取处方量的丹曲林钠加入到加热至约60'C80X注射用水溶解，再加入处方量的甘氨酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后调节pH值9.0—10.5,按配制量加0.1%针用活性炭，保温搅拌30min,过滤，脱炭，再采用0.22um微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华14_16小时，温度上升至—5'C左右；第二次升华4一6小时，温度上升至30°C,,真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例4:丹曲林钠冻干粉针<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制备方法:称取处方量的丹曲林钠加入到加热至约60'C80X注射用水溶解，再加入处方量的葡萄糖、甘露醇、维生素C、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后用柠檬酸二钠调节pH值9.0—10.5，按配制量加0.2%针用活性炭，保温搅拌15niin，过滤，脱炭，再采用0.22ym微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于加1的西林瓶中(每瓶理论量2ml),将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至一45'C左右；第一次升华14—16小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华4—6小时，温度上升至40'C，真空压盖后取出，扎盖，即得。实施例5:丹曲林钠冻干粉针处方:_组分用量'丹曲林钠枸橼酸140g枸橼酸钠60g注射用水加至4000ml_共制成_讓瓶_制备方法:称取处方量的丹曲林钠加入到加热至约60'C80X注射用水溶解，再加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解后测定pH值为9.0—10.5，按配制量加0.1%针用活性炭，保温搅拌20—30min，过滤，脱炭，再采用0.22Pm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于7迈1的西林瓶中(每瓶理论量4ml)，将药液置于冻干箱，冷冻6小时，使温度下降至一50。C左右第一次升华16—18小时，温度上升至一6'C左右；第二次升华6小时，温度上升至35°C，真空压盖后取出，扎盖，即得。权利要求1.一种丹曲林钠冻干粉针制剂，其特征是含有丹曲林钠及其它适宜的药用辅料。2.根据权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征是所述的丹曲林钠。其单位剂量范围在5—80mg。3.根据权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征是所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂(如果必要的话)、鳌合剂(如果必要的话)。4.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。5.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水拧檬酸、枸椽酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D—酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。6.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L一亮氨酸、L一异亮氨酸、L一色氨酸、L一赖氨酸、L一蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。7.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。8.根据权利要求1所述的丹曲林钠冻干粉针制剂的制备工艺，包括如下步骤称取处方量的丹曲林钠加注射用水溶解，制成丹曲林钠溶液，加入适量的药用载体，调节pH值8.0—12.0，按配制量加0.005%—5%针用活性炭，搅拌10—120min,过滤脱炭后在采用0.22ym微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。9.根据权利要求1所述的一种丹曲林钠冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为药液置于冻干箱，冷冻3—6小时，使温度下降至-35—-75'C;第一次升华6—18小时，温度上升至一5'C左右；第二次升华2—8小时，温度上升至25—50'C,真空压盖后取出。10.权利要求l所述的一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针，主要适用于各种原因引起的上运动神经元损伤所里遗留的痉挛性肌张力增高状态，.如中风、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫痪、多发性硬化等。全文摘要本发明涉及一种以丹曲林钠为活性成分的冻干粉针制剂及其制备方法、用途。它是以丹曲林钠为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，主要适用于各种原因引起的上运动神经元损伤所里遗留的痉挛性肌张力增高状态，如中风、脑外伤、脊髓损伤、脑性瘫痪、多发性硬化等。以丹曲林钠为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供静脉注射的冻干粉针剂。文档编号A61P21/00GK101254176SQ200810100869公开日2008年9月3日申请日期2008年2月25日优先权日2008年2月25日发明者陈瑞晶申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司