专利名称：d-柠檬烯硬胶囊的一种制造技术的制作方法
技术领域：
本发明涉及d-柠檬烯(英文名称d-LIM0NENE ；Chem. Abstr. Serv. Reg. No. :5989-27-5 [化学.摘要.杂志号码5989-27-5] ；Chem. Abstr. Name (R)-I-Meth ； 1-4-(l-methylethenyl)cyclohexene[化学.摘要.名称(R)-I-甲基-(4-甲基乙烯基)环己烯]；IUPAC Systematic Name (R) - (+) -para-Mentha-1, 8-diene;[国际理论和应用化学联合会分类名称(R)-(+)_芳族聚酰胺-二醇-1， 8- 二烯]；Synonyms [同义词]:(+)-Dipentene ； [(+) - 二戊烯]；(R)-4-isopropenyl -l-methyl-1-cyclohexene ； [ (R) ~4~ 乙丙烯基甲基环己烯]；D-Iimonene [右旋柠檬烯]；d-(+)-Iimonene[d-(+)-柠檬烯]；D-(+)-Iimonene[D-(+)-柠檬烯];(+)-Iimonene [(+)-柠檬烯];(+) - α-1 imonene [ (+)-柠檬烯]; (+)-(R)-Iimonene [(+)-(R)-柠檬烯];(+)-(4R)-1 imonene [(+)-(4R)-柠檬烯]；(R)-Iimonene [(R)-柠檬烯]；(R)-(+)-Iimonen e [ (R) - (+) - α -柠檬烯]; (4R)_ (+)-1 im0nene[(4R)-(+) -柠檬烯]；(+) -para mentha-1，8-diene [ (+)-芳族聚酰胺-二醇-1，8-二烯]；(R)-(+)-para-mentha-1，8-diene[ (R)-(+)-芳族聚酰胺-二醇 _1， 8-二烯])；Structural and molecular formulae and relative molecular mass [结构和分子式]:C10H16 Relative molecular mass [相对分子质量]:136.24)以及d_柠檬烯和它的左旋、消旋同分异构体的混合物、以及其在提取过程中产生的色素、香味等其它杂质所形成的混合物的硬胶囊制剂的制造技术，该技术可应用于医药、化工、洗涤、食品的工业化产品的制造领域。
背景技术：
d-柠檬烯作为从自然界中多种具有香味植物中提取的天然植物化合物随着对其深入研究的进一步发展，越来越多的应用领域展现在人们的面前。面对d-柠檬烯的多种用途，需要制备多种不同的产品。但是在d-柠檬烯产品的制备技术中，d-柠檬烯在光和空气、温度、环境PH状况、与其他化合物接触等不同外界条件的变化，会造成d-柠檬烯产生化学变化，也就是所说的转化或降解。然而当d-柠檬烯产生转化或降解以后，对d-柠檬烯的应用带来不少的负面作用。例如d-柠檬烯在光和空气中会降解生成1-柠檬烯或 dl-柠檬烯的氧化产物，这些产物不仅会失去d-柠檬烯的有益用途，还会产生一些不利因素，例如对人体产生过敏等，而没有被氧化的d-柠檬烯是没有过敏作用的。因此，在制备以d-柠檬烯为主要有用(或活性)成分的d-柠檬烯工业产品时，如何防止d-柠檬烯的转化和降解，是产品制造中需要关注和解决的问题。已有技术为解决这个问题提出了一些解决办法，例如专利申请03117503. 1、 03140378. 6/201010525359. 2等，在分析了采用淀粉吸附柠檬烯在装入硬胶囊产品会造成产品中柠檬烯被挥发的缺点之后，提出了柠檬烯软胶囊的制备技术。专利申请 200510020144. 4以同样的理由提出了柠檬烯滴丸的制造技术。专利申请200810089607. 6 在制造一柠檬烯为主要活性成分的药物制剂中采用了软胶囊并包裹肠溶衣的制造技术。这些制造技术不乏对保护产品中的柠檬烯的挥发和氧化产生了更好的保护作用。 然而也存在一定的缺陷，由于d-柠檬烯极具挥发性和易燃易爆的特点，例如在软胶囊的制备中，所需要的最低温度会超过d-柠檬烯的闪点温度37. 8V -93. 4°C之间的下线，这样在生产d-柠檬烯软胶囊的制造过程中会造成d-柠檬烯的挥发，增大了生产中出现危险的风险，同时处于挥发临界状态的d-柠檬烯更容易与周围环境中的氧产生氧化降解反应，而这些尽管可能是微量的氧化产物也会对产品的质量造成难以评估的负面作用。同时软胶囊的制造成本相对于硬胶囊来说偏高，设备的产能偏小也是不利的因素。将d-柠檬烯制备成滴丸的优势要低于制备成软胶囊的优势，尽管专利发明人声称滴丸具有更好的生物利用度， 但是滴丸在融化状态下的高于d-柠檬烯闪点下线的温度以及滴丸中d-柠檬烯的易挥发性这些缺点都是滴丸技术方案的不足。即便如专利表述对滴丸进行包衣密封，其产品的稳定性相对于软胶囊来说都会欠缺。对于d-柠檬烯口服固体制剂是否还有更为便捷、又能够在制造和贮藏的过程中保护d-柠檬烯的质量使产品具有更好的稳定性，是本专利刻意要解决的技术问题。发明内容本发明涉及一种非常简便的d-柠檬烯硬胶囊制剂的制备技术，这种技术方案的核心就是将d-柠檬烯直接灌注到硬胶囊的囊壳中，在加胶囊帽封闭以后，再在比较低的温度下对灌装d-柠檬烯硬胶囊后的囊体进行包衣和采用胶带将胶囊帽和胶囊体的结合部封闭。在硬胶囊外部增加包衣和胶带的目的是封闭囊体和囊帽结合部位有可能存在的微小间隙和对囊体实施封闭加固，从而防止d-柠檬烯在被灌封到硬胶囊以后从囊壳中逃逸。在实际中，这种技术也适用于d-柠檬烯与它的同分异构体的混合溶液，以及d-柠檬烯与其它物质的混合溶液，例如d-柠檬烯与松节油的混合溶液，等。这种技术也同时适用于目前将柠檬烯加到固体的载体中(例如淀粉)然后再将含有柠檬烯的固体物填充到硬胶囊中，例如对目前已经上市的柠檬烯胶囊为提高其稳定性的改造工艺方法。本发明的进一步表述是所选择的硬胶囊囊壳的制备材料是一般药剂学所允许使用的可以制备硬胶囊壳的材料，且这些材料在与d-柠檬烯接触后化学性质稳定，不会被 d-柠檬烯溶解或与之产生化学反应。所选择的材料在上述技术原则的指导下，具有相应专业基础知识的技术人员可以通过资料检索和相关实验即可方便的寻找的符合上述原则的用于制造硬胶囊壳的药用辅料，例如一般选择最常用的制备胶囊的材料为明胶，等。本发明的进一步表述是对胶囊壳实施包衣和增加胶带的材料也是一般药剂学所允许使用的可以用于对硬胶囊壳进行包衣的材料，且这些材料在与d-柠檬烯接触后化学性质稳定，不会被d-柠檬烯溶解或与之产生化学反应。所选择的材料在上述技术原则的指导下，具有相应专业基础知识的技术人员可以通过资料检索和相关实验即可方便的寻找的符合上述原则的用于制造硬胶囊壳的药用辅料。这些包衣材料可以选择胃溶型包衣材料， 也可选择肠溶型包衣材料。另外，根据需要还可以对肠溶包衣材料进行改造，增加肠溶包衣材料的水通透性，使其具有在胃溶和肠溶包衣材料之间的过渡特性，例如在肠溶包衣材料中加入聚维酮(PVP)等水溶性材料，或加入纤维素类在肠溶包衣材料中建立水渗透的通道。其中首选防潮性胃溶包衣材料，次选肠溶包衣材料的改造性包衣材料，再次选择肠溶型包衣材料。例如可选择明胶、聚维酮、IV号树脂、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂类聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、肠溶丙烯酸树脂类以及在肠溶丙烯酸树脂类加入适量的PVP或羟丙甲基纤维素等。如果采用胶带对胶囊帽和胶囊体的结合部封闭，则需要使用药用辅料中的相关辅料例如纤维素类、高分子材料，等，并事先制成宽度在2 5mm之间，厚度在0. 1 Imm之间的条状带，并在上面涂布粘合剂，然后在胶囊封口装置上与胶囊填充机配合对填充后的胶囊进行封口。所使用的粘合剂也应该选自药用辅料允许的粘合剂，例如粘度比较高的甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等，同样粘合剂所使用的溶剂应该首选乙醇，其次才是丙酮、乙酸乙酯、甲醇等挥发比较快的有机溶剂。对胶囊进行封口如果用手工操作显然无法实现工业化生产，因此需要依赖于胶囊封口设备，这种设备为目前最新的制药设备，还没有普及，但是对最新技术装备的使用并不影响本发明的创造性实质，因为这需要发明人对新技术的展望、了解和实际钻研，这些都需要发明人付诸艰辛的科研劳动后才能获得。本发明的进一步表述是用于溶解包衣材料的溶媒是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和水、以及他们的混合溶剂。其中首选乙醇、其次首选乙醇和水的混合溶剂。用上述溶液将包衣材料溶解，并配制成1 20%的浓度作为包衣液，本发明的进一步表述是在对硬胶囊包衣时到达胶囊床的干燥温度应选择94°C一下，优选择50°C以下、最佳选择37°C以下。本发明的进一步表述是在对硬胶囊灌装是周围房间的温度应该控制在37°C以下， 最佳在25°C以下。本发明的进一步表述是在对硬胶囊灌装d-柠檬烯采用虹吸式胶囊填充机。需要特别说明的是本发明所依赖的基础技术就是虹吸式硬胶囊填充机设备的技术发展，否则没有性能良好的对硬胶囊实施液体灌注的胶囊填充机，本技术是无法实现工业化生产的。本发明的进一步表述是在向胶囊中填充d-柠檬烯时，在胶囊填充机的灌注区注入充分干燥的氮气，目的在于防止d-柠檬烯向胶囊的填充瞬间周围空气中的氧气对d-柠檬烯影响。在实际的操作中，可将胶囊填充机的压缩空气气源用氮气源取代，这样就可以在胶囊填充的过程中，利用对胶囊壳的吸取、摘帽、盖帽时的充气吸气动作，将胶囊填充机工作转台上的玻璃罩内充填氮气，从而形成了胶囊灌注区域的高氮气工作空间，从而实现在向胶囊填充d-柠檬烯的过程中，d-柠檬烯不或少遭受环境氧气的对d-柠檬烯干扰的保护作用。本发明的进一步表述是在对硬胶囊灌装时的灌装体积在0. 01 5ml之间，最佳在 0. 1 1. Oml之间。如果填充的量过小，不具备实际应用意义，过大则由于d-柠檬烯的易燃、易爆特性，产品会产生更大的安全隐患。
具体实施例方式上面已详述本发明，显然，本领域技术人员在熟知本发明后可作许多改进和变化而并不背离本发明精神范围。实施例1在25°C左右或以下的环境中，取d-柠檬烯液体将其装入虹吸式胶囊填充机的料评(或料斗)，将每次对胶囊壳的灌装量调整在0. 1 0. 6ml之间的所需要的刻度上，开启设备，使用氮气气源，依照本发明所描述的其它技术条件依法对硬胶囊进行灌封， 然后将硬胶囊置于包衣锅中，调节适当的温度，使囊床温度在37°C实施包衣和包衣后的干
O本例包衣材料选择IV号树脂，用医用乙醇将IV号树脂溶解，并配制成10 %的浓度作为包衣液，对胶囊进行包衣，包衣增重一般可控制在5%左右即可。该类产品一般可用于医药的疾病治疗领域。实施例2在25°C左右或以下的环境中，取d-柠檬烯液体喷洒在淀粉中，进行搅拌均勻，然后按照所需要的d-柠檬烯的剂量将含有d-柠檬烯的淀粉固体填充入硬胶囊中，可使用任何形式的硬胶囊填充机进行胶囊填充作业，采用胃溶包衣材料IV号树脂，用医用乙醇将IV号树脂溶解，并配制成10 %的浓度作为包衣液，对胶囊进行包衣，包衣增重一般可控制在5%左右即可。该类产品一般可用于医药的疾病治疗领域。实施例3用合适的5ml以下各种所需要体积的硬胶囊壳，采用与实施例1相同的生产工艺制备较大体积的灌装有d-柠檬烯的硬胶囊，例如罐装体积为0. 5 1. 0ml，可选择00号硬胶囊壳非常容易采购，而不需要专门定制特殊体积的硬胶囊克，将其封装于铝塑或铝铝板上，成为便携式清洁产品。该产品一般可用于清洁领域，用于清除油污等难以去除污染场合的清洁。例如作为便携式清洁产品，随身携带，可随时清洁衣服上的油污，且对环境不会造成污染，对人体也没有损害，还可散发含有桔子芳香令人清新愉快的气味。这样的清洁产品即便是少量误食，还可起到中和胃酸、促进胃蠕动、增加消化系统的机能的药理作用，且不会对机体产生不良作用和中毒现象，因为2007年国际上最新公布的安全数据(Alternative Medicine ReviewVolume 12,Number 32007)显示，对于成年男性相当于服用约7g时也没有出现逐步的毒性现象，因此这是一种非常安全的、新颖的便携式清洁剂产品。
权利要求
1.一种d-柠檬烯硬胶囊制剂的制备方法，其特征在于将d-柠檬烯和d-柠檬烯与它的同分异构体的混合溶液，以及d-柠檬烯与其它物质的混合溶液，以液体形式填充到硬胶囊壳中形成硬胶囊，其中，实施胶囊填充的设备应采用虹吸式胶囊填充机。
2.根据权利要求1，对硬胶囊实施包衣，其中所使用的包衣材料是防潮型胃溶包衣材料和肠溶包衣材料和增加肠溶包衣水通透性的改进肠溶包衣材料，其中首选防潮型胃溶包衣材料，次选增加肠溶包衣水通透性的改进肠溶包衣材料。
3.根据权利要求1，在帽体结合部粘贴胶带进行密封，其中，对硬胶囊封口所用的胶带和胶带表面的粘合剂是采用药用辅料所允许使用的药用辅料。
4.根据权利要求2，用于溶化包衣材料的溶剂可选择甲醇、乙醇、丙酮等有机溶媒和水以及甲醇水、乙醇水，首选乙醇，次选乙醇水的混和溶媒。
5.根据权利要求1，胶囊填充机所使用的工作气源为氮气气源。
6.根据权利要求2，对硬胶囊包衣时到达胶囊床的干燥温度应选择94°C以下，优选择 500C以下、最佳选择37°C以下。
7.根据权利要求1，对硬胶囊灌装时周围的环境温度应该控制在37°C以下，最佳在 25°C以下。
8.根据权利要求1，硬胶囊灌装时的灌装体积在0.01 5ml之间，最佳0. 1 1. Oml 之间。
9.一种具有硬胶囊外形的内含d-柠檬烯的药品和工业产品。
10.根据权利要求9，一种便携式用于清洁小面积污染物的硬胶囊产品。
11.根据权利要求1、9，硬胶囊内容物是含有d-柠檬烯的固体物质，首选将d-柠檬烯与淀粉的混合物质。
全文摘要
本发明涉及一种非常简便的d-柠檬烯硬胶囊制剂的制备技术，这种技术方案的核心就是将d-柠檬烯直接灌注到硬胶囊的囊壳中，在加胶囊帽封闭以后，再在比较低的温度下对灌装d-柠檬烯硬胶囊后的囊体进行包衣和采用胶带将胶囊帽和胶囊体的结合部封闭。这种技术也适用于d-柠檬烯与它的同分异构体的混合溶液，以及d-柠檬烯与其它物质的混合溶液，例如d-柠檬烯与松节油的混合溶液，等。这种技术也同时适用于目前将柠檬烯加到固体的载体中(例如淀粉)然后再将含有柠檬烯的固体物填充到硬胶囊中，例如对目前已经上市的柠檬烯胶囊为提高其稳定性的改造工艺方法。
文档编号A61J3/07GK102335095SQ20111030763
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者和琳琳, 李思思, 高艺歌 申请人:李思思