治疗乳腺疾病的中药及其制备方法

专利名称：治疗乳腺疾病的中药及其制备方法
技术领域：
治疗乳腺疾病的中成药及其制备方法。
背景技术：
乳腺病是一种常见病，多发病，是危害妇女身心健康的主要疾病，分为乳腺炎、乳腺增生、乳腺纤维病、乳腺囊肿、乳腺癌五大类。都市女性中，乳腺疾病成为了头号大敌。如治疗不及时和治疗不当，就可能发生病变，突变随时导致生命危险。据统计，70% 到90%的女性有乳腺增生问题，发病率是相当高的。大约有1/4-1/3妇女一生中曾患此病。 城市妇女的发病率较农村高，可能与文化知识及对疾病的重视程度乃至耐受程度有关。30 岁-50岁最高峰，青春期及绝经后则少见。对于乳腺增生、乳腺纤维瘤、乳腺囊肿，一些患者多采用手术摘除的办法，但是手术痛苦较大，易导致女性激素分泌的失调，从而过早出现衰老，给患者带来了痛苦和遗憾。乳腺增生的危害之一一癌变难以回避乳腺增生病恶变的危险性较正常妇女增加2-4倍，临床症状和体征有时与乳癌相混。由于乳腺增生病重的一小部分以后有发展成为乳腺癌的可能性，这也是不少人认为乳腺增生最大的危害。乳腺增生的危害之二——精神影响乳腺增生患者，常常会有明显的情绪改变，此外，生活规律也会被迫颠倒错乱，身体免疫机能会因劳累而每况愈下，乳房局部会因情绪变化而痛得心烦。乳腺增生的危害之三——生理方面乳腺增生不同症型及其临床表现是(1)肝郁气滞性精神抑郁，心烦易怒。(2)冲任不调型日久失治者，少数可发生癌变。乳腺增生病西医认为系内分泌障碍性增生病，一是由于体内女性激素代谢障碍，体内雌激素水平增高或活性增强， 孕激素水平降低，雌、孕激素比例失调，使乳腺实质增生过度和复旧不全。二是由于部分乳腺实质成分中女性激素受体的质和量异常，使乳房各部分的增生程度参差不齐。目前国内外对于乳腺增生病的治疗尚无确切有效的药物。国外一直采用针对雌激素增高选用抑制雌激素类药物的治疗方法，所用药物有三苯氧胺、甲状腺激素类制剂、溴隐亭、丹那唑、酶类、维生素类、小剂量碘剂以及性激素治疗等。应用这些方法治疗本病，止痛、 消块作用好，但因其副作用大，尤其是性激素，应用后可能会进一步干扰人体的激素间的平衡，并增加癌变的可能。故尽量少用或不用，仅在症状严重时，才考虑应用。对重度增生有恶变倾向者，则采取手术疗法，但术后复发率较高。国内临床上对于该病的治疗主要以中药为主，包括加味逍遥丸、逍遥散、小金丸、乳癖消、乳块消等。所有中药都是止痛，缓解症状， 且停药后肿块与症状复发的现象；综上所述，现在临床上急需治疗乳腺增生的有效药物。

发明内容
本发明的目的是提供一种采用口服的方式、使用方便、见效快的疗乳腺疾病的中药及其制备方法。本发明技术方案为治疗乳腺疾病的中药，采用如下组合的中药原料配方柴胡l_5g、皂角刺3-6g、王不留行3-6g、夏枯草l_8g、赤勺2_6g、红花2_6g、莪术 0.5-2g。本发明所述的制备方法为将柴胡，莪术同时粉碎为80-100目，备用；将皂角刺、 赤勺、夏枯草、红花、王不留行加8倍量水，煎煮两次，第一次2小时，第二次0. 5小时，合并水煎液，浓缩至成浸膏(60°C，比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材柴胡、莪术直接混合， 干燥温度为60°C，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。本发明的方法创造性在于，常规提取柴胡、莪术均为水蒸馏提取挥发油或直接水煎煮，但无论是何种常规方式提取，只要用水加热，则柴胡中的功效成分-柴胡皂苷a含量下降明显，且柴胡皂苷d全部降解，而本发明通过大量实验确定，将柴胡，莪术直接粉碎入药，最大程度的保留了功效成分，具体结果见图 1。本发明是从疏肝理气，化痰散结，活血止痛之法而立。本发明中以柴胡、皂刺为君药。柴胡味苦性凉，功能疏肝解郁，使肝气得以条达。《滇南本草》谓其能“行肝经逆结之气”， 临证诸肝郁气滞之证多用本品，实为疏肝解郁 之要药。李杲谓柴胡尚可“泻肝火”，因肝气郁滞尤易化火，故用本品尤宜。又因柴胡可“宣畅气血”(《药性论》)，对于肝郁气滞引起的乳房结癖，历代医家组方多用本品。皂刺辛温，功可活血消肿，溃疮排脓拔毒。《本草纲目》言本品“治痈肿，妨乳”。皂角刺能消散瘀结乳络之癖。与柴胡配伍，一者性温，一者性凉，合而无寒热偏盛之弊。柴胡行气疏肝又能助皂角刺活血之功，即所谓气行则血行。另外，皂角刺尚可通乳，古方多有记载用本品治疗乳汁瘀滞，不泄结毒之病。为增方中活血散结之力，臣以王不留行。王不留行“性走而不住，虽有王命不能留其行”(《本草纲目》语)。本品功善活血通往，下乳消痈散结。对于乳汁不通，日久结癖之证，实属标本兼顾。其于活血行瘀之中，又可消肿敛疮。《名送别录》用其治“痈疽恶疫，瘘乳”，对乳痈结癖可使“血已顺流，自然轻则解散，重则分消矣。”(《本经疏证》)。《本草纲目》言“王不留行能走血分，乃阳明冲任之药。”夏枯草长于清肝散结。《滇南本草》去夏枯草“祛肝风，行经络”，“行肝气，开郁结”， “散瘰疬，周身结核。”《本草通玄》尚谓“夏枯草，补养厥阳血脉，又有疏通结气。”为增方中活血散瘀之功，更佐以赤芍、红花、莪术。赤芍酸苦而凉，入肝脾经，行瘀止痛消肿，《本经》即谓之能“除血痹，破坚积”。《本划经疏》详析此功“其主除血痹，破坚积者，血瘀则发寒热， 行血则寒热自止，血痹疝瘕自消。凉肝故通顺血脉，肝主血，入肝行血，故散恶血，逐贼血。” 可谓要言不繁。红花入心肝经，活血祛瘀排脓止痛，性微温，与赤芍合则得其平。莪术相须为用，功可破血行气，消积止痛。《医学衷中参西录》谓之“虽坚如铁石，亦能徐徐消散”。综观全方，气血并治，功可疏肝郁，散血瘀，消痰积。如此，于乳癖结块之证，可以缓消渐散，而收全功。依据临床效果效果实验说明本发明与现有技术相比具有以下优点成本低廉、 使用方便、见效快，可达到根治不复发。对乳癖结块，乳痛；乳腺增生病及乳腺炎疾病有很好的疗效。对比实验说明本发明一周止痛率达79. 5%，三周肿胀症状消失率占76. 2%。总显效率为83%，总有效率为91. 3%。现有技术为一周止痛率达76. 6%，三周肿胀症状消失率占41 %，总显效率为76 %，总有效率为86. 4%。长期毒性实验说明本发明连续用药90天，用药后检测血液学，血液生化学指标未发现异常改变，重要组织脏器病理形态学检查亦未发现病理性改变。动物试验结果分析， 该药毒性低微，临床用药安全。临床总结本发明具有疏肝理气，化瘀散结。在临床上用于乳癖结块，乳痛；乳腺增生病及乳腺炎。(一)诊断标准以《实用外科学》(第八版)《乳腺病诊断学》(87年版)为主要诊断依据，详见总报告。(二)治疗方法1、治疗组成人给乳康胶囊剂一次3粒，每日三次口服。
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2、对照组给乳安片每日9 12片。每日三次口服。上述疗程均为28-30日。(三)治疗的标准结合临床症状，体征和乳腺红外扫描综合判定疗效；对治疗前后的患者作触诊和红外线扫描的前后对照，进行快速诊断，判定乳康胶囊剂的药效学作用；为进一步探讨乳康胶囊剂的用药机制，本组还通过人体性激素等水平治疗前后的测定，以期了解乳康胶囊剂对人体内分泌系统功能的调节作用，同时，观察了药物的剂量和毒副作用。(四)疗效判定治愈临床症状、体征消失、辅助检查已正常。显效临床症状、体征消失，辅助检查基本正常。进步临床症状、体征中度转为轻度，重度转为中度，辅助检查基本恢复正常。无效临床症状，体征未见改善或症状加重，或症状改善缓慢，持续一月以上未恢复者。(五)统计学处理方法以t检验，X2检验为主要统计方法。(六)疗效观察结果共治疗乳腺小叶增生61例，乳腺增生41例、乳腺瘤样增生13例，合计共115例。治疗组乳腺小叶增生61例其中乳腺小叶增生治愈53例(86.9% )，显效2例 (3.3% )，进步3例(4.9% )，无效3例(4.9% )，显效率90%。有效率95% ；乳腺增生 41例其中乳腺增生治愈29例(70. 7% )，显效3例(7. 3% )，进步5例(12.2% )，无效4 例(9. 8% )，显效率78%，有效率90% ；乳腺瘤样增生13例其中乳腺瘤样增生治愈6例 (46. )，显效2例(15.4% )，进步2例(15.4% )，无效3例(23. )，显效率62%，有效率77 % ；总显效率83 %，总有效率91.3% ；其一周止痛率达79. 5 %，三周肿胀症状消失率占 84%。应用乳腺红外线扫描照片对照(治疗周期均为21天-30天)测得治疗前乳腺异常显率为80 %，经乳康胶囊剂治疗21天-28天或30天后，显率为51. 3 %，经X2检验，P <0.01，治疗前后差异显著。对照组乳腺小叶增生32例其中乳腺小叶增生治愈24例(75.0% )，显效4例 (12. 5% )，进步2例(6. 25% )，无效2例(6. 25% )，显效率87%。有效率92%;乳腺增生 17例其中乳腺增生治愈11例(64. 7%)，显效2例(11.8%)，进步2例(11.8%)，无效2 例(11.7%)，显效率75%，有效率87% ；乳腺瘤样增生16例其中乳腺瘤样增生治愈8例 (50.0% )，显效2例(12.5% )，进步2例(12.5% )，无效4例(25. 0 % )，显效率63 %，有效率72% ；总显效率76%，总有效率86. 4%。结论本发明优于现有的技术，更适于早期及轻中症状人群。安全性试验过程中无不良事件发生。本发明可以显著提高乳腺增生病及乳腺炎患者的临床疗效，与同类药品文献数据相比疗效相当，口服安全值得在临床上推广使用。一、主要药效学实验肌肉注射苯甲酸雌二醇和黄体酮复制大鼠乳腺增生的疾病模型，连续口服给药乳康胶囊，观察乳康胶囊对乳腺增生大鼠血清中性激素含量、乳腺组织体积的影响，并对乳腺组织进行病理组织学检查。试验结果乳康胶囊低、中、高剂量组与模型组相比，乳腺体积均减小，结果均有显著差异(P <0.05)。与阳性药物比较，结果未见显著差异；乳康胶囊高、中剂量组与模型组相比，血清中雌二醇含量降低，结果有显著性差异 (P <0.05)。与阳性药物比较，结果未见显著差异。乳康胶囊高、低剂量组与模型组相比， 孕酮的含量增高，结果有显著差异(P < 0. 05)。乳康胶囊低剂量组与阳性药物乳疾灵相比， 孕酮含量增高，结果有显著差异(P <0.05)；乳康胶囊低剂量组与乳疾灵组相比，睾酮含量增高，结果有显著差异(P <0.05)；病理组织学检查表明乳康胶囊高、中剂量组能够减小乳腺小叶体积和腺管扩张程度。结论乳康胶囊具有抑制乳腺增生的作用。(一)、试验目的观察乳康胶囊抗大鼠药物诱导乳腺增生作用，为评价乳康胶囊抗乳腺增生作用提供初步证据。( 二)、受试药物受试样品黑龙江天龙药业有限公司中药复方胶囊制剂。阳性对照乳疾灵(090805)，乳块消(20090612)。(三)、实验方法1.将大鼠随机分为实验组(100只)和空白组(20只)，实验组肌肉注射苯甲酸雌二醇0. 5mg/kg, 1次/d，连续25d。继而改用肌注黄体酮5mg/kg，1次/d， 连续5d。空白组肌注等体积生理盐水，连续注射30d。2.末次注射后1小时，随机抽取实验组(5只)和空白组(5只)大鼠，用3%苯巴比妥腹腔麻醉(1.5ml/kg)，腹主动脉取血4-5ml，静置分离血清，测定血清中雌二醇(E2)、 孕酮(P)、泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睾酮(T)水平。取第三对和第四对乳房，经乳头基底部最大切面取下该对完整的乳腺，测量乳腺组织体积。激素水平和乳腺组织体积有明显差异，证明造模成功。3.将造模成功的大鼠随机分组6组(η = 12只)。分为乳康胶囊高、中、低三组 (0. 4,0. 2,0. lg/kg)、乳块消组(0. 2g/kg)、乳疾灵组(0. 3g/kg)和模型组。乳康胶囊高、中、 低剂量组和乳疾灵、乳块消阳性药物组灌胃给予药物1次/日，模型组、空白组灌胃给予等体积生理盐水10ml/kg，持续28d。(乳块消、乳疾灵给药剂量按临床用量折算。)4.末次给药后1小时，3%苯巴比妥腹腔麻醉(1. 5ml/kg)，腹主动脉取血4_5ml，静置分离血清。取第三对和第四对乳房，经乳头基底部最大切面取下该对完整的乳腺。(四)、评价指标测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、泌乳素(PRL)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素 (FSH)和睾酮(T)水平；测量乳腺组织的最大直径、最小直径和厚度，按照最大直径X最小直径X厚度计算出乳腺体积；乳腺用10%的甲醛固定，常规石蜡包埋、切片，HE染色，在光镜下观察小叶腺泡、导管上皮增生情况。(五)、试验结果1.乳康胶囊对大鼠血清中性激素含量的影响1. 1.模型组、乳疾灵组、乳块消组和乳康胶囊低、中、高剂量组与空白组相比，雌二醇的含量增高，均有显著差异(P < 0. 05)。1. 2.乳疾灵、乳康胶囊高、中剂量组与模型组相比，血清中雌二醇含量降低，结果有显著性差异(P < 0. 05)。1. 3.乳康胶囊低剂量组与空白组相比，孕酮的含量增高，有显著差异(P < 0. 05)。1. 4.乳康胶囊低剂量组与乳疾灵组相比，睾酮含量增高，有显著差异(P < 0. 05)。
1.5.卵泡生成素、黄体生成素、泌乳素，各组未见显著性差异。2.乳康胶囊对大鼠乳腺体积的影响模型组与空白组相比，体积增大，有显著性差异(P < 0. 05)。乳疾灵组、乳块消组、 乳康胶囊低、中、高剂量组与模型组相比，乳腺体积减小，均有显著差异(P < 0. 05)。3.病理组织学检查结果3. 1.空白组乳腺小叶形态规则，腺管排列整齐，未见扩张，腺管上皮细胞无增生。乳腺导管无扩张。3. 2.模型组乳腺小叶增生，数目增多，体积增大，形态不规则。乳腺腺泡增大，腺管扩张，上皮增生，上皮细胞质中可见较多空泡，腺腔中见较多分泌物。乳腺导管上皮细胞增多呈多层，导管扩张。3. 3.阳性药(乳疾灵，乳块消)乳腺小叶仍有轻度增生，但小叶体积较模型组小， 数量也较之减小。乳腺腺管上皮细胞增生明显减轻，腺腔内可见较多脱落的上皮细胞。3. 4.高剂量组乳腺小叶体积较模型组小，腺管仍有扩张，但较模型组轻。3. 5.中剂量组乳腺小叶体积较模型组小，腺管仍有扩张，腺管上皮细胞可见空泡，腺腔内分泌物较多。3. 6.低剂量组乳腺小叶体积较大，数目增多，腺管扩张明显，腺上皮增生。4结论4. 1、乳康胶囊高、中剂量组能够降低乳腺增生模型大鼠血清中雌二醇水平；4. 2、乳康胶囊高、低剂量能够提高血清中孕酮的水平。4. 3、乳康胶囊各剂量组能够减小乳腺增生模型大鼠乳腺组织体积。4. 4、病理组织学观察，乳康胶囊能够减小乳腺小叶体积，减轻乳腺导管扩张程度。通过以上结果，乳康胶囊对乳腺增生模型大鼠有治疗作用。二、本发明急性毒性(halflethaldose, LD50)为临床安全用药提供参考依据。方法昆明种小白鼠80 只，健康，体重19_21g，雌雄各半。一次性灌胃25%混悬液(最大浓度)0.4ml/10g(小白鼠灌胃给药的最大容量)每毫升相当于原生药量0. Sg。一天内灌胃二次，分别为0.4ml/10g。 在室内温度为22 士 2°C，温度为65 士 2%的条件下观察，一次性给药后产生的毒性反应。给药后小白鼠的给药剂量(32g/kg)是成人用药剂量(0.083g/kg)的385倍，得出本发明的最大耐受量在20g/kg以上。三、本发明长期毒性实验本发明以lg/kg、3g/kg、6g/kg，灌胃给药，每天1次，连续给药90天。用药后90天取血测定血液学，血液生化学各种指标，而后每组先处死一半动物，雌雄各半。取重要脏器做组织形态学观察，余下动作继续饲养。如上述检测指标和组织形态学有改变，二周后处死余下一半动物重复上述各项检测指标和项目，结果1、体重及一般状态连续用药90天后，各用药组体重与正常组间差异无显著性意义，P > 0. 05，说明该药对体重增长无影响，用药过程中，动物活动自如，皮毛光泽，二便正常，未见其他异常改变。2、连续用药90天后，各用药组红细胞、白细胞数、血红蛋白、中性和淋巴细胞与正常对照组间差异均无显著性意义，P > 0. 05，说明对血液学指标无影响。
3、连续用药90天，各用药组谷丙转氨酶、总蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐与正常对照组间差异无显著性意义，P > 0. 05，说明药物对肝、肾功能无改变。4、连续用药90天，各用药组血糖、总胆红素、总胆固醇与正常对照组间差异无显著性意义，P > 0. 05，说明该药对上述指标无明显影响。5、连续用药90天，各用药组心、肝、脾、肺、肾与正常对照间脏器系数差异无显著性意义，P > 0. 05，说明药物对重要脏器未有影响。6、连续用药90天，各用药组与正常对照组主要脏器，心、肝、脾、肺、肾均未见明显病理形态学改变。试验结论本发明连续用药90天，用药后检测血液学，血液生化学指标未发现异常改变，重要组织脏器病理形态学检查亦未发现病理性改变。动物试验结果分析，该药毒性低微，临床用药安全。


图1为柴胡不同提取方法柴胡皂苷含量数据表
具体实施例方式一种治疗乳腺疾病的中药，采用如下组合的中药原料配方柴胡 l_5g、皂角刺3-6g、王不留行3-6g、夏枯草l_8g、赤勺2_6g、红花2_6g、莪术0. 5_2g。实施例1 将柴胡lg、皂角刺3g、王不留行3g、夏枯草lg、赤勺2g、红花2g、莪术 0. 5g。实施例2 将柴胡3g、皂角刺4g、王不留行5g、夏枯草5g、赤勺4g、红花4g、莪术lg。实施例3 将柴胡4g、皂角刺5g、王不留行6g、夏枯草7g、赤勺5g、红花5g、莪术2g。将柴胡，莪术同时粉碎为80-100目，备用；将皂角刺、赤勺、夏枯草、红花、王不留行加8倍量水，煎煮两次，第一次2小时，第二次0. 5小时，合并水煎液，浓缩至成浸膏 (60°C，比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材柴胡、莪术直接混合，干燥温度为60°C，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。
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权利要求
1.一种治疗乳腺疾病的中药，其特征是采用如下组合的中药原料配方柴胡l-5g、皂角刺3-6g、王不留行3-6g、夏枯草l_8g、赤勺2-6g、红花2_6g、莪术0. 5_2g。
2.按照权利要求1所述的一种治疗乳腺疾病中药的制备方法，其特征是将柴胡，莪术同时粉碎为80-100目，备用；将皂角刺、赤勺、夏枯草、红花、王不留行加8倍量水，煎煮两次，第一次2小时，第二次0. 5小时，合并水煎液，浓缩至成浸膏(60°C，比重为1. 20)，将浸膏与前述粉碎药材柴胡、莪术直接混合，干燥温度为60°C，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乳腺疾病的中药及其制备方法，采用如下组合的中药原料配方柴胡1-5g、皂角刺3-6g、王不留行3-6g、夏枯草1-8g、赤勺2-6g、红花2-6g、莪术0.5-2g。将柴胡，莪术同时粉碎为80-100目，备用；将皂角刺、赤勺、夏枯草、红花、王不留行加8倍量水，煎煮两次，第一次2小时，第二次0.5小时，合并水煎液，浓缩至成浸膏(60℃，比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材柴胡、莪术直接混合，干燥温度为60℃，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。本发明与现有技术相比具有以下优点成本低廉、使用方便、见效快，可达到根治不复发。对乳癖结块，乳痛；乳腺增生病及乳腺炎疾病有很好的疗效。
文档编号A61P15/14GK102357232SQ20111035463
公开日2012年2月22日 申请日期2011年11月11日 优先权日2011年11月11日
发明者刘彦青, 周红梅, 姚洪艳, 孙尚锋, 张媛媛, 彭项雨, 李宝, 王巍, 谢兴琴, 金海英 申请人:黑龙江天龙药业有限公司