专利名称：一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药组合物、片剂及制备方法
技术领域：
本发明属中药技术领域，具体涉及一种治疗肝纤维化及肝硬化的中药组合物、片剂及制备方法技术领域。
背景技术：
我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病约140万人左右，居法定传染病第三位。 各类型肝炎中，以乙型肝炎在我国最为常见，约1. 2亿人携带乙型肝炎病毒，而20%的乙型肝炎及50 60%的急性丙型肝炎会发展为慢性肝炎，目前我国约有300万慢性肝炎病患者，继而发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌，每年死于肝病的人数约有50万。目前全国大约有 5000万人患有肝纤维化、早期肝硬化。肝硬化的症状、体征等可归于中医的“积聚”、“鼓胀”、“胁痛”范畴。由情志抑郁、酒食不节、肝炎失治等外邪或内因引起。情志失调，郁怒伤肝，肝气不疏，经遂阻塞，气滞血瘀， 血蕴于肝。酒食饥饱失宜，损伤脾胃，或肝病传脾，脾失健运，形成肝郁脾虚，气机失调，运化不能，气血失养，肝血不畅，积聚于肝。湿热毒邪侵入人体，损失肝脏，迁延失治，邪气缠绵不去，致肝郁气滞，阻络于肝。久病伤肾，脾虚气血生化不足，病损肝脾肾，终致血瘀、气滞、余毒羁留于肝，表现出虚实的错杂证局。早期多属气滞血瘀，晚期则正气虚弱。久病肝阴暗耗， 肾精亏虚，虚火内炽而动血，若肝失疏泄，则气滞血瘀，壅遏络道，成为症积；症积凝滞，气血受阻，脾运不健，肾气虚解，不能温脾阳，终致水湿停聚，发生肿胀。其病机规律可概括为气滞-血瘀水停-气血水互结。层层相因，互为因果，形成病理上的恶性循环。《医碥》“气、 血、水三者，病常相因，有先病气滞而后血结者，有先病血结而后气滞者，有先病水肿而血随败者，有先病血结而水蓄者。，，正合肝硬化病机。《灵枢百病始生》篇指出“卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六脉不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗。著而不去而积皆成矣。”“凝血蕴里”是贯穿本病的重要机理。肝为藏血之脏，瘀血蕴积则肝脾肿大、坚硬；血瘀症积，气血水搏结，三焦失司，甚则水泛络伤，形成腹水；瘀血热毒郁结于肝脾，见肝掌或蜘蛛痣、舌质暗或瘀斑；隧道壅塞，水湿壅聚，日久损伤元气，脾虚翰旋无力，致乏力、纳差、腹胀；水湿热毒缠绵、口苦、尿黄；气血肝肾亏虚，现脉沉细或舌质淡。综合以上分析，血瘀是肝硬变的共同特点。多伴有气滞肝郁、气虚血亏、水湿毒邪未尽。中医治疗当以活血软肝为主，佐以疏肝益肾，补气养血，化水祛毒。既无伤正之弊，又无助邪之害，既不助阳升热，亦无寒凉伤脾之虞，符合肝硬变标实，本虚的病理特点。
发明内容
为了解决目前我国肝纤维化及肝硬化的问题，本发明根据传统中医药理论，公开了 一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药组合物。本发明的第二个目的在于公开了由上述中药组合物制备所得的片剂。
本发明的第三个目的在于公开了上述中药组合物和片剂的制备方法。本发明的技术方案如下一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药组合物，其中，所述中药组合物由穿山甲、 鳖甲、南五味子、桃仁、丹参、赤芍、黄芪、当归、防己、柴胡、连翘和甘草组成，其中各成分的重量比为穿山甲鳖甲南五味子桃仁丹参赤芍黄芪当归防己柴胡连 S 甘草=5 5 5 3. 3 3. 3 2. 5 2. 5 2 2 1. 7 1. 7 1。上述技术方案中的中药组合物，其中，所述中药组合物中各原料药的重量配比为 138. 89g，鳖甲 138. 89g，南五味子 138. 89g，桃仁 92. 59g，丹参 92. 59g，赤芍 69. 44g，黄芪 69. 44g，当归 55. 56g，防己 55. 56g，柴胡 46. 30g，连翘 46. 30g，甘草 27. 78g。一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药片剂，所述中药片剂包括活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述活性成分由上述技术方案中所述的中药组合物制备所得。上述技术方案中所述的中药片剂，其中，所述活性成分是由上述技术方案所述的中药组合物通过下述方法制备(1)、称取所述重量比的原料药；O)、取步骤(1)中称取的原料药，其中穿山甲、鳖甲、南五味子三味药粉碎成细粉，过筛；(3)、取步骤⑴中称取的原料药，其中桃仁丹参赤芍黄芪当归防己 柴胡连翘甘草加水回流2次，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10-1. 12的
浸膏；0)、取步骤( 所得药物细粉，加入到步骤C3)浸膏中，混勻，干燥，即得活性成分。上述技术方案中所述的中药片剂，其中，所述步骤(3)中回流用水量为6 10倍水，回流时间为0. 5 1. 5小时。上述技术方案中中任一技术方案所述的中药片剂，其中，辅料为羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。上述技术方案中中任一技术方案所述的中药片剂，其中，所述羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的含量分别占片剂重量的3%和0. 3%。上述技术方案中中任一技术方案所述的中药片剂的制备方法，包括由活性成分和辅料制成中药片剂的步骤，其特征在于，所述中药片剂的制备方法还包括活性成分的制备步骤(1)、以重量比为穿山甲鳖甲南五味子桃仁丹参赤芍黄芪当归 防己柴胡连S 甘草=5 5 5 3. 3 3. 3 2. 5 2. 5 2 2 1. 7 1. 7 1 ；O)、取步骤(1)中称取的原料药，其中穿山甲、鳖甲、南五味子三味药粉碎成细粉，过筛；(3)、取步骤⑴中称取的原料药，其中桃仁丹参赤芍黄芪当归防己 柴胡连翘甘草加水回流2次，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10-1. 12的
浸膏；0)、取步骤( 所得药物细粉，加入到步骤C3)浸膏中，混勻，干燥，即得活性成分。
上述技术方案中所述的中药片剂的制备方法，其中，步骤C3)所述用水量为6 10 倍水，回流时间为0. 5 1. 5小时。上述技术方案中所述的中药片剂的制备方法，其中，所述辅料为含量占片剂重量 3%羧甲基淀粉钠和0. 3%的硬脂酸镁。肝硬变以癥瘕痞块为主症，中医辨证从软坚消肿着手，本发明中药组合物中取穿山甲活血祛瘀、软坚散结、祛腐生新；配鳖甲滋阴养血、散结软坚，二药合用，活血软坚，而兼补养之性，攻不伤正，补不留滞，相辅相成，共奏软坚散结、养阴祛腐之力。因而取穿山甲、鳖甲消瘀化滞，消痞除癥，以为君药。肝硬变以瘀血壅结，脉络阻滞，癥瘕痞块为主症，活血散瘀乃治病之要。赤芍、桃仁、丹参、当归能行血、破血、补血，助君药消瘀化滞，消痞除癥，以为臣药。肝硬变病程迁延， 气血生化不足，病损肝、脾、肾，故取黄芪、南五味子二味，助君药补中气益元气以助血行，利阴气滋阴液以调肝肾。仍以为臣药。本病源于肝，肝郁气滞、水气失运、余毒未清，乃以柴胡疏肝郁、防己泄水湿、连翘清余毒，免其助邪之害。以之为佐药。甘草调和诸药，以为使药。本发明中药组合物是针对血瘀、气虚、湿热之证而设的中药方药，以活血软肝、疏肝益肾、补气养血、化水祛毒为主要治则，扶正、化瘀、祛邪并重，祛邪不伤正、破瘀不伤阴、 扶正不留邪。用于肝硬变气滞血瘀、气虚血亏、水湿毒邪未尽之证，适用于肝硬变静止期或活动期，具有较好的抗肝纤维化及早期肝硬化功效。此外，临床上当肝硬化病人的转氨酶高于正常值2倍以上时，复方鳖甲软肝片将停用或减量，而本发明中药组合物和片剂中含有南五味子，有保肝降酶的功效，可以应用于转氨酶高的病人。再者，本发明中药组合物和片剂中的防己有利水之功效，对肝硬化腹水病人也有一定的治疗和缓解作用。本发明的中药片剂口服，一次4片，一日3次。本发明具有以下有益效果本发明能对肝纤维化及早期肝硬化具有较好的治疗效^ ο
图1为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检阴性对照组(X 100)；图2为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检阴性对照组(X200)；图3为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检模型对照组(X 100)；图4为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检模型对照组(X200)；图5为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检阳性对照组(X 100)；图6为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检阳性对照组(X200)；图7为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP 4. 2g/kg剂量组 (X100)；图8为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP 4. 2g/kg剂量组 (X200)；图9为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP 2. 8g/kg剂量组 (X100)；图10为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP 2. 8g/kg剂量组(Χ200)；图11为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP1. 4g/kg剂量组 (X100)；图12为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP1. 4g/kg剂量组 (X200)；图13为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP0. 7g/kg剂量组 (X100)；图14为四氯化碳所致大鼠肝纤维化肝组织病理HE染色镜检SWP0. 7g/kg剂量组 (X200)；
具体实施例方式为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式
对本发明作进一步的说明。实施例1 中药组合物的制备称取穿山甲138. 89g，鳖甲138. 89g，南五味子138. 89g，桃仁92. 59g，丹参92. 59g， 赤芍69. 44g，黄芪69. 44g，当归55. 56g，防己55. 56g，柴胡46. 30g,连翘46. 30g,甘草 27.78g。其中穿山甲、鳖甲、南五味子三味药粉碎成细粉，过筛；桃仁、丹参、赤芍、黄芪、当归、防己、柴胡、连翘、甘草加8倍量水回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10-1. 12的浸膏；取上述穿山甲、鳖甲、南五味子细粉，加入到浸膏中，混勻， 70°C干燥，即得中药组合物。实施例2 中药组合物片剂的制备称取穿山甲138. 89g，鳖甲138. 89g，南五味子138. 89g，桃仁92. 59g，丹参92. 59g， 赤芍69. 44g，黄芪69. 44g，当归55. 56g，防己55. 56g，柴胡46. 30g,连翘46. 30g,甘草 27.78g。其中穿山甲、鳖甲、南五味子三味药粉碎成细粉，过筛；桃仁、丹参、赤芍、黄芪、当归、防己、柴胡、连翘、甘草加8倍量水回流2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10-1. 12的浸膏；取上述穿山甲、鳖甲、南五味子细粉，加入到浸膏中，混勻， 制粒，70°C干燥，加入3%羧甲基淀粉钠和0.3%硬脂酸镁，拌勻，压片，包薄膜衣，即得本发明中药组合物片剂。实施例3 中药组合物片剂的制备本实施例的操作步骤与实施例2基本相同，区别在于在制粒前加入3%羧甲基淀粉钠，混勻，制粒，70°C干燥，加入0.3%硬脂酸镁，过蹄，压片，包薄膜衣，即得本发明中药组合物片剂。以下通过本发明所述的治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药片剂[以下称十二味穿甲片(SWP)]的药效学试验来进一步阐述本发明所具有的有益效果。试验例1 :SWP抗四氯化碳所致大鼠肝纤维化的实验研究本试验例的目的在于探讨SWP对四氯化碳致大鼠肝纤维化的保护作用。方法腹腔注射四氯化碳建立大鼠肝纤维化模型，观察SWP对大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)等生化指标和肝组织羟脯氨酸(Hydroxyproline， HYP)和胶原含量的影响，并通过肝组织病理切片观察肝脏病理改变。结果SWP能显著降低大鼠血清中ALT、AST活性，使肝组织变性明显减轻。结论SWP对四氯化碳致大鼠肝纤维化具有显著的保护作用。1、试验材料1. 1、仪器ARl 140电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)，TG16-W微量高速离心机(湖南湘仪实验仪器开发有限公司)，0LYMPUS-AU 5400全自动生化分析仪(日本)， powerwave xs酶标仪(美国基因公司)，YD-2508III电脑快速恒温冷冻石蜡切片机(金华益迪医疗设备厂)，SYD-B病理石蜡包埋机(沈阳市高新区誉德病理设备厂)，SYD-PK漂烘烤片机(沈阳市高新区誉德病理设备厂生产)101-A电热鼓风干燥箱(北京中兴伟业仪器有限公司)。1.2、药物与试剂十二味穿甲片(SWP ；规格0. 5g/片；本发明制备)，四氯化碳(CCL4 ；规格500ml/ 瓶；批号20100419;上海国药集团化学制剂有限公司)，注射用大豆油(规格200ml/ 瓶；批号20080701 ；江西金海棠药用油有限公司)，秋水仙碱片(规格0. 5mg/片；批号 100509 ；西双版纳版纳药业有限责任公司)；羧甲基纤维素钠(CMC-Na ；批号20080828 ；天津市科密欧化学试剂开发中心)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，总蛋白(TP)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，白蛋白(ALB)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司)，羟脯氨酸(Hydr0Xypr0line，HYP)试剂盒(南京建成生物工程研究所)，其余试剂均为分析纯。1. 3、试验动物健康SD大鼠，SPF级，98只，雌雄各半，体重QOO士20) g (河南省实验动物中心，生产许可证号SCXK (豫)2010-0002)。2、实验方法2. 1、动物分组与给药剂量取经检疫合格的小鼠98只，准确称取体质量，用分组软件随机分为7组，每组14 只，雌雄各半，填写“动物移动记录表”。即1 组秋水仙碱(阳性对照)组(0. Img · kg—1) ；2 组=SffP 组(4. 2g · kg—1) ；3 组 SffP 组(2. 8g · kg—1) ；4 组SWP 组(1. 4g · kg—1) ；5 组SWP 组(0. 7g · kg—1) ；6 组模型对照组(等容量CMC-Na混悬液)；7组阴性对照组(等容量CMC-Na混悬液)2. 2、造模将CCL4与注射用大豆油按400ML IL的比例配成40 %的CCL4油剂。各给药组 (1、2、3、4、幻和模型组(6组)大鼠以40% CCL4腹腔注射anl · kg—1体质量，每周2次，连续8周，阴性对照组(7组)腹腔注射同体积的注射用大豆油。2. 3、给药方法大鼠经口途径灌胃(ig)。给药组(1、2、3、4、5组)按所设剂量每日ig 1次，阴性对照组和模型对照组(6、7 组)给予等容量的CMC-Na混悬液。每周停药1天。共给药8周。由于动物数量较大，为了便于安排解剖取材操作，在给药前将每组动物雌雄分两批(首次给药，第2批较第1批推后1天，末次给药，第2批较第1批提前1天)进行给药。2. 4、体质量、血清学检测、肝脏病理学检测造模前，准确称量每只大鼠体质量，造模开始后，每3 4天测定1次体质量，每次测定均于给药前Ih进行。于末次给药后，各组动物禁食不禁水12h，25%氨基甲酸乙酯(乌拉坦)麻醉，腹主动脉取血，3500r/min离心15min，取上清用于测定丙氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(谷草转氨酶，AST)、白蛋白(Albumin，ALB)和总蛋白(TP)含量。处死大鼠，分离肝脏，取肝右叶相同部位新鲜组织于10%中性甲醛溶液中固定至少Mh，待做病理学检查。2. 5、肝脏Hyp含量测定和肝内胶原定量分析取Ig肝脏用无水乙醇脱水12小时，丙酮脱脂24 (于12小时换液1次)小时后， 110°C烘干，比色法测定肝脏中羟脯氨酸(Hyp)含量，按羟脯氨酸试剂盒说明操作。肝内胶原定量分析肝组织胶原含量=肝组织羟脯氨酸含量/0. 13。2. 6、末次给药后动物存活率目前作为文献及科研中CCL4性肝纤维化造模的主要动物，以大鼠作为研究对象具有较好的重现性，缺点是动物个体差异较大，CCL4肝毒作用迅速剧烈，动物死亡率高。因此， 本实验末次给药后，计算比较各组动物存活率(存活动物数/本组动物总数X 100% )。2. 7、数据的统计分析实验数据用均数士标准差( 士 s)表示，统计方法为多重方差分析，用SPSS10. 0统计软件处理。3、实验结果3. 1、大鼠一般状况观察阴性对照组大鼠生长良好，体重自然增长，行走正常，活动敏捷，黑褐色颗粒状大便，被毛润泽，除1只可能因给药操作失误死亡外，无大鼠死亡病例。其余各组精神状态不佳，多表现有烦躁不安，典型者如造模后常见两两大鼠竖立相向呈搏状对峙持续1 3分钟不等，大便溏稀，随造模时间延长，个别出现厌食倦怠、消瘦、体重下降，腹部肿大，疑是腹水。自造模第2周始有大鼠死亡病例，至实验末期统计结果显示，模型对照组死亡7 只，存活率为50%。SWP大、中剂量组各死亡7只(存活率各为50%)，小剂量组死亡5只 (存活率各为64. 2% )，秋水仙碱组死亡5只(存活率各为64. 2% )。3. 2、SffP对CCL4致肝纤维化大鼠体质量的影响表中数据显示，给药第6天(造模第1周)时，除阴性对照组大鼠体质量呈逐天均衡上升趋势外，其余各组造模大鼠体重均有下降，并出现3只死亡病例，可能是由于造模初期动物对CCL4的剧烈刺激敏感所致。造模同时给药自第6天至第20天(造模第3周)阴性对照组大鼠体质量继续上升，而各组造模大鼠体重增长缓慢，与阴性对照组比较，差异具显著意义(P < 0. 05或0. 01)。自第20天至第45天(造模第6周)SWP 4. 2g · kg—1剂量组大鼠体重增长较缓慢且不均勻，与阴性对照组比较，差异具显著意义(P<0. 05或0. 01)， 其余各给药组大鼠体重与阴性对照组比较，差异无显著意义。自第20天至末次给药(造模第8周)各组存活造模大鼠体重与阴性对照组比较，差异无显著意义(ρ均>0.05)。(见表1 5)
表1 SWP对CCL^jt肝纤维化大鼠体质量的影响(η = 14)
权利要求
1.一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由原料药穿山甲、鳖甲、南五味子、桃仁、丹参、赤芍、黄芪、当归、防己、柴胡、连翘和甘草组成， 其中各成分的重量比为穿山甲鳖甲南五味子桃仁丹参赤芍黄芪当归防己柴胡连S 甘草=5 5 5 3. 3 3. 3 2. 5 2. 5 2 2 1. 7 1. 7 1。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物中各原料药的重量配比为138. 89g，鳖甲138. 89g，南五味子138. 89g，桃仁92. 59g，丹参92. 59g，赤芍 69. 44g，黄芪 69. 44g，当归 55. 56g，防己 55. 56g，柴胡 46. 30g，连翘 46. 30g，甘草 27. 78g。
3.一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药片剂，所述中药片剂包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于所述活性成分由权利要求1或2所述的中药组合物制备所得。
4.根据权利要求3所述的中药片剂，其特征在于，所述活性成分是由权利要求1所述的中药组合物通过下述方法制备(1)、称取所述重量配比的原料药；O)、取步骤(1)中称取的原料药，其中穿山甲、鳖甲、南五味子三味药粉碎成细粉，过筛；(3)、取步骤(1)中称取的原料药，其中桃仁丹参赤芍黄芪当归防己柴胡连翘甘草加水回流2次，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10-1. 12的浸膏；G)、取步骤( 所得药物细粉，加入到步骤C3)浸膏中，混勻，干燥，即得活性成分。
5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于所述步骤C3)中回流用水量为6 10倍水，回流时间为0. 5 1. 5小时。
6.根据权利要求3 5中任一权利要求所述的中药片剂，其特征在于辅料为羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。
7.根据权利要求3 5中任一权利要求所述的中药片剂，其特征在于所述羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁的含量分别占片剂重量的3%和0. 3%。
8.权利要求2 8中任一权利要求所述的中药片剂的制备方法，包括由活性成分和辅料制成中药片剂的步骤，其特征在于，所述中药片剂的制备方法还包括活性成分的制备步骤(1)、以重量比为穿山甲鳖甲南五味子桃仁丹参赤芍黄芪当归防己柴胡连S 甘草=5 5 5 3. 3 3. 3 2. 5 2. 5 2 2 1. 7 1. 7 1 ； O)、取步骤(1)中称取的原料药，其中穿山甲、鳖甲、南五味子三味药粉碎成细粉，过筛；(3)、取步骤(1)中称取的原料药，其中桃仁丹参赤芍黄芪当归防己柴胡连翘甘草加水回流2次，合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 10-1. 12的浸膏；G)、取步骤( 所得药物细粉，加入到步骤C3)浸膏中，混勻，干燥，即得活性成分。
9.根据权利要求8所述的中药片剂的制备方法，其特征在于步骤C3)所述用水量为 6 10倍水，回流时间为0. 5 1. 5小时。
10.根据权利要求8所述的中药片剂的制备方法，其特征在于所述辅料为含量占片剂重量3%羧甲基淀粉钠和0. 3%的硬脂酸镁。
全文摘要
本发明一种治疗肝纤维化及早期肝硬化的中药组合物、片剂及制备方法，属于中医药技术领域。所述中药组合物由原料药穿山甲、鳖甲、南五味子、桃仁、丹参、赤芍、黄芪、当归、防己、柴胡、连翘和甘草组成，其中各成分的重量比为穿山甲∶鳖甲∶南五味子∶桃仁∶丹参∶赤芍∶黄芪∶当归∶防己∶柴胡∶连翘∶甘草＝5∶5∶5∶3.3∶3.3∶2.5∶2.5∶2∶2∶1.7∶1.7∶1。所述片剂是由上述原料药制备的活性成分和药学上可接受的辅料组成。本发明提供了具有能对肝纤维化及早期肝硬化具有较好的治疗效果的有效治疗药物。
文档编号A61P1/16GK102488762SQ20111041846
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者丁晋彪, 付珊珊, 吴素体, 周旭, 唐善令, 袁海龙, 韩晋 申请人:中国人民解放军第三0二医院