唑来膦酸用于制备治疗脂肪性肝病的药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及挫来麟酸的用途，具体来说设及挫来麟酸用于制备治疗脂肪性肝病的 药物的用途。
【背景技术】
[0002] 脂肪性肝病是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。导致肝细胞 的脂肪含量增加，可能原因有醒酒、糖尿病、血脂肪过高、体重过重等脂肪性肝病。
[0003]非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除酒精W 外的其他因素导致W肝细胞脂肪变性和脂质堆积为特征的临床病理综合征。其广谱包括单 纯性脂肪肝（NAFL)、脂肪性肝炎（NASH)、肝纤维化和肝硬化等病理阶段。该疾病的发生大 多伴有患者体重的增加。随着经济水平的提高及生活方式的改变，非酒精性脂肪肝病的发 病率逐年升高，已经成为最常见的慢性肝病之一。
[0004]NAFLD的临床表现随病因、肝脏的脂肪含量及炎症浸润程度、病程及伴随的基础疾 病如肥胖、糖尿病等不同而不同。多数患者（48% -100% )无肝病症状，少数会有乏力、右 上腹不适或隐痛等非特异性症状。肝部肿大是许多患者的唯一体征，肝功能表现为轻度受 损，转氨酶水平升高。目前认为W肝脏脂肪堆积为主要特征的脂肪肝为良性，可W通过如调 整饮食习惯及增加运动等生活方式的改变得W改善。故而对于非酒精性脂肪肝的临床治疗 鲜有报道，也没有临床上用于缓解脂肪肝的有效药物。脂肪肝若疏忽治疗或治疗不当，部分 患者可能会进展为脂肪性肝炎、肝纤维化等不可逆的肝病，最终出现肝硬化、黄痘、腹水和 消化道出血等表现。伴随着脂肪性肝病的发生，患者多出现不同程度的肥胖特征，BMI指数 超标，臀围比超标。 阳0化]肝脏甘油S醋灯riglyceride，TG)的堆积是可W逆转的，因而药物祀向降低肝细 胞内TG，对治疗脂肪性肝病，尤其治疗和预防NAFLD的进一步进程有着重要的临床意义。
[0006]鉴于新药开发的难度的加大、费用高昂，药物开发的重点已转移到产品的二次应 用，如拓展已开发药物的新适应症等。老药经过临床试验及长时间的大量病例的临床观察， 其安全性可W更加有效地保证。对于出现的不良反应认识更加全面。且对于已临床药物开 发新的用途，其用于临床试验耗费的成本可相对降低。因此，研究已临床药物，拓展其新功 能和适应症，可W极大地促进临床治疗的发展、节约卫生资源和促进药物在市场产生价值。
[0007]挫来麟酸的分子式：CsHidNzOA;化学名称为：1-径基-2-(咪挫-1-基）-亚乙 基-1，1-二憐酸；英文名称为：zole化onicacid;化学结构式如式I所示：
[0008]
[0009] 目前，挫来麟酸在临床上被广泛用于治疗骨代谢性疾病，如骨质疏松、变形性骨炎 W及癌性骨转移等骨病，其对骨吸收有明显的抑制作用。挫来麟酸与阿仑麟酸钢和利塞麟 酸钢等是第=代二麟酸盐药物，其区别于第一代不含氮二麟酸盐，如依替麟酸钢与氯屈麟 酸钢和第二代含氮二麟酸盐，如帕米麟酸钢与替鲁麟酸钢，其抗骨吸收作用最强而毒副作 用更小。其重要分子结构包括P-C-P基团一活性基团和R1与R2侧链取代基，运些重要基 团决定了挫来麟酸的生物活性与作用机理。临床上的挫来麟酸主要祀向破骨细胞，如阻挡 破骨细胞对骨的破坏与吸收、干扰破骨细胞的生长和诱导破骨细胞的调亡等。同时，挫来麟 酸还可W直接祀向破骨细胞的甲径戊酸/异戊二締通路的关键酶一法尼基焦憐酸合成酶 (farnesylpyrophosphatesynthase,FPP巧的活性，进而减少异戊二締类化合物如法尼基 焦憐酸（FP巧和香叶基香叶基焦憐酸（GGP巧的形成，从而阻断GWase参与的多种信号通 路的传递，但尚无挫来麟酸用于治疗脂肪性肝病的报道。
【发明内容】
[0010] 有鉴于此，本发明的目的在于通过考察食源性和遗传性肝脏脂质堆积小鼠注射挫 来麟酸后的情况，来确认挫来麟酸是否可W作为治疗脂肪性肝病的药物。从而为治疗脂肪 性肝病开辟新的道路，并为挫来麟酸在临床上的应用提供一种新的适应症。
[0011] 本发明中使用的挫来麟酸在临床上多W静脉滴注为主要给药方式，由静脉注射的 药物将汇入体循环，主要作用于其他器官。在动物水平上W尾静脉形式给药，与临床上口服 类似，主要的代谢器官为肝脏，则可W降低其首先运输到其他器官，再回肝所产生的药物损 失。在用于治疗脂肪性肝病，如非酒精性脂肪肝的功能中，药物施用方式也可W是口服、肝 脏特异性施用或全身施用（例如，透过皮肤、鼻吸入或者用栓剂）。本发明的挫来麟酸也可 被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制 备。诸如片剂和胶囊之类的药物，可通过常规方法进行制备。针剂、溶液、片剂和胶囊宜在 无菌条件下制造。
[0012] 本发明提供一种挫来麟酸用于制备治疗肝病的药物的用途，所述肝病包括脂肪性 肝病。
[0013] 优选地，所述脂肪性肝病包括食源性及遗传性因素导致的脂肪性肝病。
[0014] 优选地，所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪肝和肝功能损伤。
[0015] 优选地，所述挫来麟酸的剂型为针剂、溶液、片剂或胶囊。
[0016] 优选地，所述挫来麟酸的给药剂量为两天注射一次，每次50yg/kg或200yg/kg。
[0017] 本发明提出了挫来麟酸可W用于制备治疗肝病的药物的用途，所述肝病包括脂肪 性肝病和肝功能损伤，所述脂肪性肝病包括食源性及遗传性因素导致的脂肪性肝病，尤其 指非酒精性脂肪肝。根据本发明，挫来麟酸可w用于有效地治疗肝病，减缓肝脏脂质堆积和 脂肪变性，对非酒精性脂肪肝有显著减缓作用，并可W降低血液中谷丙转氨酶和谷草转氨 酶的水平，降低机体的体重，从而为治疗脂肪性肝病和肝功能损伤开辟了新的道路，并为挫 来麟酸在临床上的应用提供一种新的适应症，为挫来麟酸在肝病治疗领域打开了潜在、良 好的应用前景。同时，挫来麟酸已被应用于临床上治疗代谢性骨病，其副作用小，成本相对 新药物的开发较为低廉。
【附图说明】
[0018] 图1为挫来麟酸给药后，小鼠体重及主要脂质代谢器官的变化图。
[0019] 图2为挫来麟酸给药后，小鼠肝脏内的脂质含量的变化柱形图。
[0020] 图3为挫来麟酸给药后，小鼠的肝脏石蜡切片及肥染色后光镜图。
[0021] 图4为挫来麟酸给药后，小鼠血液中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量变化图。
[0022] 图5为不同剂量的挫来麟酸给药后，ob/ob小鼠体重及主要脂质代谢器官的变化 图。
[0023] 图6为不同剂量的挫来麟酸给药后，ob/ob小鼠肝脏内的脂质含量的变化图。
[0024] 图7为不同剂量的挫来麟酸给药后，ob/ob小鼠的肝脏石蜡切片及肥染色后光镜 图。
[00巧]图8为不同剂量的挫来麟酸给药后，ob/ob小鼠的肝脏冰冻切片及油红染色后光 镜图。
[00%] 图9为不同剂量的挫来麟酸给药后，ob/ob小鼠血液中谷丙转氨酶和谷草转氨酶 的含量变化图。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0028]W下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明范围。实施例中未注明具体 条件的实验方法，通常按照常规条件，例如《分子克隆实验指南》（MolecularCloning:A L油oratoryManual)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0029] 一般材料和方法
[0030]材料：
[0031] 8周龄巧7BL/6J小鼠及10周龄ob/ob小鼠购于南京大学模式动物研究所。小 鼠正常饲料购于江苏省协同生物工程有限责任公司。高脂饲料购于ResearchDiets,化W 化unswi