专利名称：葫芦素在制备用于治疗痤疮的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及葫芦素及其组合物用于痤疮的治疗。
背景技术：
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痤疮(pimple)是美容皮肤科的一种常见多发病，俗称“青春痘”，又叫“面疱”、“粉刺”、“暗疮”等，易发于面部、颈部、胸背部等，临床以白头粉刺、黑头粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节、囊肿等为主要表现，严重影响人的生活质量。除儿童外，人群中约有80% 90%的人患本病或曾经患过本病(包括轻症在内)。通过百度搜索，可以得到3400余万条相关信息(谷歌搜索找到约6500余万条结果)，可见痤疮发病人群广，治疗不易且对患者生活影响大。一般认为 ，痤疮的发病是由于毛囊及皮脂腺堵塞所致，也有实验证明是由于毛囊内的厌氧菌大量增生，导致微生物失衡，或者“螨虫”所致。可诱发痤疮的因素包括:神经精神因素；饮食因素；大便(便秘)、睡眠等个人行为因素；烟、酒等嗜好因素；药物因素；化妆品/皮肤护理品；环境因素等。归结起来，痤疮的诱因主要分为环境相关、压力相关和荷尔蒙相关三类。根据痤疮的临床表现进展可将其分为以下类别:粉刺性痤疮:初发者有白头和黑头粉刺两种，白头粉刺又称闭合性粉刺，为皮色丘疹，开口不明显，不易挤出；黑头粉刺又称开放性粉刺，位于毛囊口的顶端，可挤出，叫硬脂栓。丘疹性痤疮:痤疮炎症可继续发展扩大并深入，表现为炎性丘疹和黑头粉刺者称丘疹性痤疮。脓包性痤疮:表现以脓包和炎性丘疹为主者称为脓包性痤疮。囊肿性痤疮:表现以大小不等的皮脂腺囊肿内含有带血的粘稠脓液，破溃后可形成窦道及瘢痕称囊肿性痤疮。结节性痤疮:脓包性痤疮漏治误治以后，可以发展成壁厚，大小不等的结节，位于皮下或高于皮肤表面，呈淡红色或暗红色，质地较硬，称为结节性痤疮，又称硬结性痤疮。萎缩性痤疮:丘疹或脓疱性痤疮破坏腺体而形成凹坑状萎缩性瘢痕者，称萎缩性痤疮。聚合性痤疮:数个痤疮结节在深部聚集融合，有红肿颜色青紫，称为融合性痤疮或聚合性痤疮。恶病质性青春痘:超重型青春痘，虽极少见，但却相当严重。损害为小米至黄豆大的紫红色丘疹、脓疱或结节，黑头粉刺不多，经久不愈；多并发于贫血、结核病或其它全身性疾病。虽然痤疮根据临床表现的不同而有所分型，但其具有共同的发病机理。所以在临床上，又根据其症状强弱分为4级(张学军.皮肤性病学.人民卫生出版社，2004，7:164—165 ;或Pillsbury分类标准):
I级:粉刺为主,少量丘疹、脓疱,总皮损小于30个。II级:粉刺和中等量丘疹、脓疱，总皮损数31 50个。III级:大量丘疹、脓疱，总皮损数50 100个，结节数小于3个。IV级:结节/囊肿性痤疮或聚合性痤疮，总皮损大于100个，结节/囊肿大于3个。痤疮的治疗主要依靠药物、食疗、物理疗法和日常护理等。其中，药物治疗具有疗效确切，起效快的优势。目前用于治疗痤疮的药物主要通过口服和外用途径给药，如胶丸、胶囊、乳膏、软膏、外用洗液等。维A酸类药物是治疗重症痤疮药物的“金标准”，其通过抑制皮脂腺功能、抗毛囊皮脂导管角化、抑制毛囊皮脂导管内微生物生长和消弱炎症等途径发挥疗效，目前有片剂、胶囊及外用乳膏等剂型。但维A酸类药物在口服和外用时均可产生较强的致畸作用，育龄妇女需在治疗结束半年后才能生育。而且使用维A酸类药物还会带来严重的皮肤黏膜炎性反应并引起血脂的升高。此外，某些抗生素，特别是四环素类药物对于痤疮也具有较好疗效，其主要通过抗菌消炎的方式实现痤疮的治疗。但长期服用四环素类药物会加重肝、肾的负担，四环素类药物同样具有较强的致畸作用，对孕妇或准备生育的妇女尤其有禁忌。中医对于痤疮的认识历史悠久，《皇帝内经 素问》中的“鈹”即为痤疮的最早记载。中医认为痤疮好发于青年人，病变主要涉及肺脾，而表现于皮肤，其病理因素主要有风、寒、热、湿、瘀等，辨证需分虚实，但以实热为主。所用药物按其临床辨治而不同，例如外感风热型多用白芷、细辛、防风、水萍、杏仁、白敛、白术、白茯苓、轻粉、枯矾、硫黄、硝粉等药物；血热郁滞型常用枇杷叶、黄芩、黄连、生地、冬葵子、当归、川；、赤苟、天花粉、连翘、大黄、硫黄等药物；饮酒生热型常以防风、木兰皮、桅子仁、芍药、荠苊、茯苓、珍珠、胡粉等入药；体虚感邪型多以黄芪、白术、人参、丹参、益母草、白附子、吴茱萸、白蔹、杏仁、麝香、朱砂、牛黄、雄黄等药物进行治疗。治疗手段同样包括内服与外用，但中药方剂服用不便且疗程较长。除了药物治疗外·，食疗和日常护理等手段也可以单独或作为辅助的痤疮治疗手段。食疗又称食治，即利用食物来影响机体各方面的功能，使其获得健康或愈疾防病的一种方法。痤疮患者应避免喝酒、咖啡、辛辣刺激与油炸的食品，饮食应清淡，多吃水果蔬菜及绿豆、冬瓜、莲子、苦瓜等清热利湿排毒食品，避免食用榴莲、芒果、龙眼、荔枝等热性水果。常见的痤疮治疗的食疗处方有:绿豆薏苡仁汤、果菜绿豆饮、海带绿豆汤和枸杞消炎粥等。在日常护理或生活习惯方面方面，痤疮患者应保持心情愉悦、增强生活的规律性、调理机体平衡，如补充缺乏的微量元素和维生素等，同时注意合理的化妆、卸妆和洗脸方式等细节，例如可以使用偏碱性的香皂、硫磺皂清洗脸部痤疮部位。新近出现的以光疗法为代表的物理疗法被用于痤疮的治疗，如紫外光照射、蓝光照射、红光照射、光动力学疗法以及激光治疗等，其具有显效快的优点。但是光疗法也具有其不足，如紫外光疗法会导致红斑反应、色素沉着、皮肤光毒性反应和光敏反应及皮肤肿瘤等；蓝光照射同样会出现皮疹等不良反应，而且需要每天进行，患者必须每天到医院或者诊所导致治疗依从性差；激光治疗，缺点即易在有色人种中产生色素沉着，治疗范围小，多为点状治疗，不能用于治疗胸背部皮损；光动力学疗法则需要复杂的治疗方案。除了上述治疗痤疮的维A酸类和抗生素类药物外，目前也有大量用于痤疮的治疗或辅助治疗的外用制剂或化妆品。如中国专利CN100389810C公开了一种用于治疗痤疮的外用药物组合物，其中含有40%的硫磺，此种成分某种程度上可起到防治痤疮的作用，但也可能诱发、加重痤疮，甚至可导致接触性皮炎，尤其是长期使用者更应注意。中国专利CN101829057A使用含有水杨酸的脂质体作为治疗痤疮的外用药物，其中的水杨酸同样对皮肤具有较大的刺激性，甚至可使痤疮加重。具有此类潜在的物质还包括甘油、氧化铅、苯酚、樟脑、酒精、雌激素等。综上可见，药物治疗是最为简便有效的痤疮治疗手段，但目前尚缺乏疗效好、见效快、副作用小的治疗药物，而且多数药物都涉及合成化学物质的使用，一些人认为合成的化学物质对人有害，因此，越来越多的人更喜欢使用“天然的”材料，例如基于植物来源的活性物质，特别是一些具有悠久药用甚至是食用历史的植物。葫芦素类(Cucurbitacins)成分是从植物中提取的一类高度氧化的四环三萜类化合物，至今已发现40多种。我国古代就采用中药甜瓜蒂(富含葫芦素)，治疗黄疸病，又能催吐、祛痰，用于痰涎宿食葫，芦素类成分多数存在于葫芦科植物中，部分存在了其它植物中。随着光谱技术的发展，对葫芦素类成分的结构已有较全面的认识，它们的基本碳氢骨架为19-失碳-9 0-甲基-10 a -羊毛甾醇-5,按其侧链的差异可将葫芦素类分为葫芦素A-R。葫芦素B、E (CuB、E)主要从中药甜瓜蒂中提取，具有保肝、提高免疫力、抗化学致癌及抗肿瘤等多种生物活性。目前，我国批准生产的葫芦素又叫葫芦素BE(CuBE),为中药甜瓜蒂(别名:苦丁香)提取物，主要含葫芦素B、E等成分，现有提取物中葫芦素B含量为60%以上，其质量标准收载于我国部颁标准中。葫芦素B的结构式如下:
权利要求
1.葫芦素在制备用于治疗痤疮的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的葫芦素为葫芦科植物、十字花科、玄参科、秋海棠科、杜英科、四数木科植物及大型真菌中提取的一类四环三萜化合物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的葫芦素是含有葫芦素的提取物、瓜蒂素、葫芦素BE、葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I中的一种或多种。
4.一种用于治疗痤疮的药物组合物，其中含有权利要求广3中任意一项所述的葫芦素，以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过外用或口服的方式给予用药对象。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了葫芦素(CUCURBITACINS)的新用途。即葫芦素及其药学组合物治疗痤疮的新用途。以葫芦素或其药用组合物作为主要成分的药物可以制备成多种剂型，如片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、软膏剂、贴剂、注射剂。可以单独给药或者联合治疗，可以单独外用给药，也可以外用联合内服给药，也可以与其他药物联合用于治疗痤疮。葫芦素外用制剂的浓度为0.01%~10%(w/w，或者w/v)，葫芦素口服剂量为0.3MG～3MG/日,分1次～4次给药。
文档编号A61K36/42GK103181944SQ20111045357
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者邓意辉, 佘振南 申请人:沈阳药科大学