专利名称：6-氨基-2-{[(1s)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)-7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮马来酸盐的制作方法
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)-7, 9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮马来酸盐
背景技术：
本发明涉及化合物；其制备方法；含有其的组合物；其在治疗各种病症，特别是变应性疾病及其它炎症性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症中的用途以及其作为疫苗佐剂的用途。脊椎动物经常受到微生物的侵袭的威胁并且已经进化出免疫防御机制以消除感染性病原体。在哺乳动物中，该免疫系统包括两个分支先天免疫和获得性免疫。宿主防御的第一线是先天免疫系统，其是由巨噬细胞和树突细胞所介导的。获得性免疫涉及在感染的晚期消除病原体并且也能够使得免疫记忆产生。由于具有已经经历基因重排的抗原-特异性受体的淋巴细胞的数量巨大，因此获得性免疫是高度特异性的。
先天免疫反应最初被认为是非特异性的，但是现在已经知道其能够区分自身和各种病原体。先天免疫系统通过有限数目的具有很多重要的特征的种系编码的模式识别受体(PRR)来识别微生物。Toll样受体(TLR)是描述于人中的十种模式识别受体的家族。TLR主要由先天免疫细胞表达，其在此处的功能是针对感染的迹象监测环境并且在活化之后动员目标为消除入侵的病原体的防御机制。由TLR引发的早期的先天免疫应答限制感染的扩散，而它们诱导的促炎细胞因子和趋化因子导致抗原递呈细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可以通过树突细胞活化和细胞因子释放而调节适应性免疫应答的性能以提供适当的保护(Akira S.,等人，Nat. Immunol., 2001: 2，675-680)。从不同的 TLR 激动剂所见的应答谱取决于所活化的细胞类型。TLR7是局限于细胞的内体隔室中的TLR(TLR 3、7、8和9)亚组的成员，其已经变成专司检测非自身的核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗病毒防御中发挥重要作用^DieboldS.S.,等人，Science, 2004:303，1529-1531 ;和 Lund J. M.,等人，PNAS, 2004:101，5598-5603)。TLR7在人中具有限制的表达谱，主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而单核细胞的表达程度稍低。浆细胞样DC是起源于淋巴的树突细胞的独特的群体(外周血单核细胞(PBMC)的0. 2-0. 8%)，所述细胞是主要的产生I型干扰素的细胞，其响应于病毒感染分泌高水平的干扰素-a (IFNa )和干扰素(IFNP ) (liu Y_X Annu. Rev.Immunol. , 2005:23， 275-306)。变应性疾病与针对变应原的倾向于Th2的免疫应答有关。Th2应答与升高的IgE水平有关，其通过对肥大细胞的作用，促进对变应原的超敏反应，导致例如在变应性鼻炎中所见的症状。在健康个体中，对变应原的免疫应答应用混合的Thl/Th2和调节T细胞应答更加平衡。TLR7配体已经显示出在体外降低Th2细胞因子和增加Thl细胞因子释放以及在变应性肺模型中在体内改善Th2型炎性应答rFili L.，等人，J. AU. Clin. Immunol.,2006:118，511-517, Moisan J.,等人，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.,2006:290，L987-995, Tao 等人，Chin. Med. J., 2006:119，640-648入因此，TLR7 配体具有使变应性个体中见到的免疫应答再平衡和导致疾病缓解的潜能。
哺乳动物中的有效的先天免疫反应的产生的核心是引起干扰素和对细胞发挥作用以诱导多种效应的其它细胞因子的诱导的机制。这些效应可以包括抗感染基因表达的活化、细胞中抗原呈递的活化(以驱动强的抗原特异性免疫)和吞噬细胞中吞噬作用的促进。干扰素最初被描述为可以保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs & Lindemann,J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. ScL 1957:147，258-267)。在人中，I型干扰素是由在染色体9上且编码至少13个干扰素a (IFNa)的同工型和I个干扰素P (IFNP)的同工型的基因编码的相关蛋白家族。重组体IFNa是第一个被批准的生物学治疗剂并且已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除了对细胞的直接的抗病毒活性以外，还已知干扰素是免疫反应的有效调节剂，作用于免疫系统的细胞。作为丙型肝炎病毒(HCV)疾病的一线疗法，干扰素联合在降低病毒负荷和在一些受试者中消除病毒的复制上可以是高度有效的。然而，许多患者没能显示出持续的病毒应答，并且在这些患者中病毒负荷不受控制。另外，采用注射干扰素的治疗可能与多种不需要的显示出影响依从性的副作用有关(Dudley T.,Gut. , 2006:55(9), 1362-3)。给予可以刺激先天免疫反应、包括I型干扰素和其它细胞因子的活化的小分子化合物可以成为治疗或预防人类疾病(包括病毒感染)的重要策略。这种类型的免疫调节策略具有鉴定化合物的潜力，所述化合物不仅可以用于感染性疾病，还可以用于癌症(Krieg. , Curr. Oncol. Rep. , 2004:6 (2), 88-95)、变应性疾病(Moisan J.,等人，Am.J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. , 2006:290, L987-995)、其它炎性病症诸如应激性肠病(Rakoff-Nahoum S.，Cell. , 2004, 23，118 (2) : 229-41)，以及用作疫苗佐剂(Persing 等人，Trends Microbiol. , 2002:10 (10 SuppI), S32-7)。
在动物模型中，咪喹莫特(imiquimod)局部地(Adams S.，等人，J. Immunol.，2008，181:776-84; Johnston D.,等人，Vaccine, 2006，24:1958-65)或系统地(Fransen F.等人，Infect. Immun. , 2007, 75:5939-46)显不出佐剂活性。也已经显示瑞喹莫德(Resiquimod)和其它相关的TLR7/8激动剂显示出佐剂活性(Ma R.
Biochem. Biophys. Res. Commun. , 2007, 361:537-42; Wille-Reece U.，Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 2005，102:15190-4; Wille-Reece U。US2006045885Al)。导致I型干扰素的诱导的机制仅得到部分的了解。一种可以在多种细胞类型中导致干扰素诱导的机制是由RNA解旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。该机制被认为是仙台病毒感染细胞诱导干扰素的主要的机制。用于诱导干扰素的另外的机制是借助TLR-依赖性信号事件。在人中，浆细胞样树突细胞(PDC)是专业的产生干扰素的细胞，其能够例如响应于病毒感染产生大量干扰素。这些pDC显示出优先地表达TLR7和TLR9，并且分别用病毒RNA或DNA刺激这些受体可以诱导干扰素a的表达。已经描述了 TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂以及基于小分子嘌呤的TLR7激动齐U，其可以在动物和人中从这些细胞类型中诱导干扰素a rrakeda K.Annu. Rev.Immunol., 2003:21, 335-76」。TLR7激动剂包括咪唑并喹啉化合物咪喹莫特和瑞喹莫德、氧代腺嘌呤类似物以及核苷类似物诸如洛索立宾和7-硫杂-8-氧代鸟苷(已经在很长一段时间知晓其诱导干扰素a )。国际专利申请公开号W02008/114008 (AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd)公开了作为TLR7调节剂的9-取代的-8-氧代腺嘌呤化合物。仍不清楚小分子嘌呤样化合物如何能够诱导I型干扰素和其它细胞因子，因为这些已知的诱导剂的分子靶点尚未被鉴定出来。然而，已经发展出基于用化合物刺激主要的人供体细胞的测定策略以表征人干扰素IFNa的小分子诱导剂(不管其机制)，并且公开于本文中。发明简沭
已经证实公开于国际申请号PCT/EP2009/060265(以W02010/018133公开)中的化合物6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮是人干扰素的诱导剂并且可以具有与已知的人干扰素诱导剂相关的改善的性能，例如增强的效力，并且可以显示出相对于TNFa而言的对IFNa的增强的选择性。期望马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(L )-l-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9-二氢-M-嘌呤-8-酮将更容易配制和/或加工和/或处理。例如，6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲 基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的纯度可以通过马来酸盐的形成和/或重结晶来改善，和/或其稳定性可以相比于游离碱而言得到改善。诱导人干扰素的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可用于治疗各种病症，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、治疗感染性疾病和癌症，并且也可以用作疫苗佐剂。期望马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8"-嘌呤-8-酮将具有类似的药理学性质。6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_ 哌啶基)戊基]_7，9-二氢-W-嘌呤-8-酮是有效的免疫调节剂并且相应地，应当在其处理过程中加以注意。发明概述
在第一方面，提供了化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2- {[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮
T I]/=G
/ O
Ci进一步地，提供了马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其中马来酸根阴离子与6-氨基-2-{[(15)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8"-嘌呤-8-酮的比为1:1。因此，作为本发明的另一方面，提供了化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗。也因此提供了化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。也因此提供了化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗变应性鼻炎。也因此提供了化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗哮喘。也因此提供了疫苗佐剂，其包括为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
还提供了免疫原性组合物，其包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。还提供了疫苗组合物，其包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。还提供了治疗或预防疾病的方法,所述方法包括向遭受或易感疾病的人类受试者给予免疫原性组合物，所述组合物包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。还提供了治疗或预防疾病的方法,所述方法包括向遭受或易感疾病的人类受试者给予疫苗组合物，所述组合物包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。还提供了为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备免疫原性组合物中的用途，所述组合物包括抗原或抗原组合物，用于治疗或预防疾病。还提供了为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备疫苗组合物中的用途，所述组合物包括抗原或抗原组合物，用于治疗或预防疾病。 还提供了为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的药物中的用途。还提供了为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。还提供了为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
还提供了治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者给予治疗有效量的为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。还提供了治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者给予治疗有效量的为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。还提供了治疗哮喘的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者给予治疗有效量的为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
本发明在另一方面提供了联合物，其包括为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物和至少一种其它治疗活性剂。还提供了药物组合物，其包括为马来酸盐形式的6-氨基-2- {[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括混合为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_ 哌啶基)戊基]_7，9-二氢-M-嘌呤-8-酮和其盐可以通过描述于美国临时申请号61/087777和国际申请号PCT/EP2009/060265(以W02010/018133公开)中的方法制备，将其结合于本文中作为参考。发明详述
将理解多种有机化合物可以与溶剂形成复合物，二者在其中反应或从其中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有高度形成氢键的倾向的溶剂诸如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮可用于形成溶剂化物。用于鉴定溶剂化物的方法包括但不限于NMR和微量分析。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的溶剂化物属于本发明的范围之内。将理解6-氨基-2-{[(L )_l-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9_二氢-W-嘌呤-8-酮将主要以S-异构体的形式存在，但可以包括少量，例如小于5%、或小于3%、并且优选小于1%、或优选小于0. 5%的R-异构体。将理解这些混合物的马来酸盐被认为是属于本发明的范围之内。马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以以互变异构形式存在。将理解本发明涵盖了马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的所有互变异构体，不论是作为单独的互变异构体或其混合物。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以为晶体或无定形的形式。此外，马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的一些晶体形式可以作为多晶型物存在，其包括在本发明的范围之内。热力学上最稳定的一种或多种多晶型形式是特别感兴趣的。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的多晶型形式可以用多种传统的分析技术，包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱分析(IR)、拉曼光谱学、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)来表征和区分。从上述内容将理解包括在本发明范围之内的是溶剂化物、水合物、异构体和多晶型形式的马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮。其中马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可具有潜在有益效果的疾病状态的实例包括变应 性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病和癌症。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮也具有作为疫苗佐剂的潜在用途。作为免疫反应的调节剂，单独或联合作为佐剂的马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以用于治疗和/或预防免疫介导的病症，包括但不限于炎性或变应性疾病诸如哮喘、变应性鼻炎和鼻结膜炎、食物过敏、过敏性肺病、嗜酸细胞性肺炎、迟发型过敏性病症、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、结肠炎、骨关节炎、牛皮癣、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、鼻窦炎、囊性纤维化、光化性角化病、皮肤发育异常、慢性荨麻疹、湿疹和所有类型的皮炎。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以用于治疗和/或预防抗呼吸道感染的反应，包括但不限于呼吸道病毒加重和扁桃体炎。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏病、强直性脊柱炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病、移植排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性肠病(包括但不限于克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7, 9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以用于治疗感染性疾病，包括但不限于由肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、人类免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、偏肺病毒、副流感病毒、SARS)和西尼罗河病毒引起的那些。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以用于治疗由例如细菌、真菌或原生动物引起微生物的感染。这些包括但不限于肺结核、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺囊虫病、麻疯病、衣原体病、隐球菌病、隐孢子虫病、弓形体病、利什曼原虫病、疟疾和锥虫病。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以用于治疗各种癌症，特别是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症并且包括但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌。本领域技术人员将理解，取决于所述病症，在本文中提及的治疗或疗法可以延伸至预防和治疗确定的病症。如在本文中所提及的，马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(L )-l-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢嘌呤-8-酮可用作治疗剂。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以配制成以任何方便的途径给药。马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮可以例如配制成用于口服、局部、吸入、鼻内、含服、胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内或肌内)或直肠给药。在一个方面，马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮被配制成用于口服给药。在另一方面，马来酸盐形式的6-氨基-2- {[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮被配制成用于局部给药，例如鼻内或吸入给药。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以包含常规赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶、纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉、交联羧甲纤维素钠或淀粉羟乙酸钠；或润湿剂，诸如月桂基硫酸钠。片剂可以按照本领域公知的方法来包衣。口服液体制剂可以为例如含水或含油混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以呈现为在使用之前用水或其它适当的媒介物构建的干燥制品。这样的液体制剂可以包含常规的添加剂，诸如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂，例如，卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水媒介物(其可以包括可食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；或防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。视情况而定，所述制剂也可以包含缓冲盐、矫味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露醇)。用于鼻内给药的组合物包括通过滴剂或通过增压泵向鼻部给药的含水组合物。适当的组合物包含水，其作为用于该目的的稀释剂或载体。用于向肺或鼻部给药的组合物可以包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种助悬剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种张度调节剂、一种或多种共溶剂，并且可以包括控制组合物的PH的组分，例如缓冲系统。此外，组合物可以包含其它赋形剂，诸如抗氧化剂(例如偏亚硫酸氢钠)和掩味剂。组合物也可以通过喷雾法向鼻部或呼吸道的其它区域给药。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮可以提供足够的溶解度和稳定性用于呈现为含水鼻内溶液制剂。鼻内组合物可以容许将马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮递送至鼻腔(靶组织)的所有区域，并且还容许活性化合物与靶组织保持长时间的接触。用于鼻内组合物的适当的给药方案将使患者在清理完鼻腔之后通过鼻部缓慢地吸入。吸入期间，组合物将备递送至一个鼻孔，而另一个被手动地压缩。然后将对另一个鼻孔重复该过程。典型地，将采用上述过程每日一、二或三次，理想地每日一次对每个鼻孔给予一或二次喷雾。特别感兴趣的是适于每日一次给药的鼻内组合物。一种或多种助悬剂如果包括在内的话，将典型地以基于组合物的总重量的0. I至5%(w/w)、诸如1.5%至2.4%(w/w)的量存在。药学上可接受的助悬剂的实例包括，但不限于Avicel (微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝(veegum)、西黄蓍胶、膨润土、甲基纤维素、黄原胶、聚羧乙烯(carbopol)和聚乙二醇。用于向肺或鼻部给药的组合物可以包含一种或多种赋形剂，其可以通过包含一种或多种防腐剂来保护免于微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例包括，但不限于季铵化合物(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、劳拉氯铵和氯甲十四烷基吡啶)、汞剂(例如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞)、醇试剂(例如三氯叔丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗菌酯类(例如对羟基苯甲酸酯类)、螯合剂(诸如 依地酸二钠(EDTA))和其它抗微生物剂，诸如氯己定、氯甲酚、山梨酸和其盐(诸如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例包括，但不限于苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。一种或多种防腐剂如果包括在内的话，可以以基于组合物的总重量的0.001至1% (w/w)、诸如0. 015%至0. 5% (w/w)的量存在。组合物(例如其中至少一种化合物处于混悬液中)可以包括一种或多种表面活性齐U，其发挥促进药物粒子在组合物的水相中溶解的作用。例如，所使用的表面活性剂的量为不会导致在混合期间形成泡沫的量。药学上可接受的表面活性剂的实例包括脂肪醇、酯和醚，诸如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚乙二醇醚和泊洛沙姆。表面活性剂可以以基于组合物的总重量的约0. 01至10% (w/w)，诸如0. 01至0. 75% (w/w)，例如约0.5% (w/w)的量存在。可以包括一种或多种张度调节剂以实现体液、例如鼻腔液体所产生的张度，导致减小的刺激水平。药学上可接受的张度调节剂的实例包括，但不限于氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。张度调节剂如果存在的话，可以以基于组合物的总重量的0. I至10%(w/w)、诸如4. 5至5. 5% (w/w)、例如约0. 5% (w/w)的量包括在内。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以通过加入适当的缓冲剂，诸如柠檬酸钠、柠檬酸、氨基丁三醇、磷酸盐(诸如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠及其混合物)来缓冲。缓冲剂如果存在的话，可以以基于组合物的总重量的0. I至5% (w/w)、例如I至3% (w/w)的量包括在内。掩味剂的实例包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、阿司帕坦、乙酰舒泛-K、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘草酸铵、索马汀(thaumatin)、纽甜(neotame)、甘露醇、薄荷醇、桉叶油、樟脑、天然矫味剂、合成矫味剂及其组合。可以包括一种或多种共溶剂以有助于一种或多种药物化合物和/或其它赋形剂的溶解度。药学上可接受的共溶剂的实例包括，但不限于丙二醇、双丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一个实施方案中，共溶剂是丙二醇。一种或多种共溶剂如果存在的话，可以以基于组合物的总重量0.05至30% (w/w)、诸如I至25% (w/w)、例如I至10% (w/w)的量包括在内。用于吸入给药的组合物包括通过增压泵或吸入器例如贮库式干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或增压气雾剂吸入器、喷雾器或吸入器向呼吸道给药的含水、有机或含水/有机混合物、干粉或晶体组合物。适合的组合物包含水，其作为用于该目的的稀释剂或载体，并且可以提供有常规的赋形剂，诸如缓冲剂、张度调节剂等。含水组合物也可以通过喷雾法向鼻部和呼吸道的其它区域给药。这样的组合物可以为通过借助于合适的液化推进剂而从增压包装(诸如定量吸入器)递送的水溶液或混悬液或气雾剂。用于向鼻部(例如，用于治疗鼻炎)或肺局部给药的组合物包括通过增压泵向鼻腔递送的增压气雾剂组合物和含水组合物。非增压的和适于向鼻腔局部给药的组合物是特别感兴趣的。适合的组合物包含水，其作为用于该目的的稀释剂或载体。用于向肺或鼻部 给药的含水组合物可以提供有常规赋形剂，诸如缓冲剂、张度调节剂等。含水组合物也可以通过喷雾法向鼻部给药。 液体分配器通常可以用于向鼻腔递送液体组合物。液体组合物可以是含水或非水的，但通常是含水的。这样的液体分配器可以具有分配喷嘴或分配孔口，在使用者向所述液体分配器的泵机构施加作用力后通过所述分配喷嘴或分配孔口来分配经过计量的剂量的液体组合物。这样的液体分配器通常配有液体组合物的多倍计量剂量的贮库，所述剂量可在连续泵启动时进行分配。分配喷嘴或孔口可以设置成用于插入使用者的鼻孔的形式以将所述液体组合物喷雾分配至鼻腔中。上述类型的液体分配器描述和例示于国际专利申请公开号W02005/044354 (Glaxo Group Limited)中。所述分配器具有外壳(housing),所述外壳容纳具有设置在用于包含液体组合物的容器上的压缩泵的液体排放器。所述外壳至少具有一指可操作的侧杆，其可相对于所述外壳向内移动，从而使所述容器凭借凸轮而在外壳中向上移动，导致泵被压缩并从泵主体通过所述外壳的鼻喷嘴泵出经过计量的剂量的组合物。在一个实施方案中，所述液体分配器是例示于WO 2005/044354的附图30-40中的通常类型。含有马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的含水组合物也可以通过公开于国际专利申请公开号W02007/138084 (Glaxo Group Limited)(例如参见其附图22-46公开的)中的泵，或者公开于英国专利申请号GB0723418. 0 (Glaxo Group Limited)(例如参见其附图7-32公开的)中的泵来递送。所述泵可以用公开于GB0723418.0的附
图1-6的致动器来启动。用于通过吸入向肺局部递送的干粉组合物可以例如以胶囊和药筒(例如明胶的)、或者泡罩(例如薄片状铝箔)呈现在吸入器或吹入器中使用。粉末掺合组合物通常包含用于吸入6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的马来酸盐的粉末混合物，和适合的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)，诸如单糖、二糖或多糖(例如乳糖或淀粉)。除药物和载体之外，干粉组合物也可以包括额外的赋形剂(例如三元试剂，诸如糖酯(例如纤维二糖八乙酸酯)、硬脂酸钙或硬脂酸镁。
在一个实施方案中，适合于吸入给药的组合物可以包括在设置于适合的吸入装置内部的一个或多个药物包装上提供的多个密封的剂量容器中。所述容器可以是可破裂的、可剥离的或能另外打开的(一个/次)并且所述干粉组合物的剂量通过在吸入装置的管口上吸入给予，如本领域已知的。药物包装可以采用多种不同的形式，例如磁盘状或伸长的带状。代表性的吸入装置为GlaxoSmithKline出售的DISKHALERm^P DISKUS 装置。可吸入干粉组合物也可以以吸入装置中的整体(bulk)贮库的形式提供，然后所述装置配有计量机构，其用于计量从贮库至吸入通道的组合物的剂量，在此处所计量的剂量能够被在所述装置的管口处吸入的患者所吸入。该类型的示例性的上市的装置是TURBUHALER (AstraZeneca),TffISTHALER (Schering)和 CLICKHALER (Innovata.)。用于可吸入干粉组合物的另一种递送方法是将组合物的经过计量的剂量提供于胶囊(单剂量/胶囊)中，然后通常在需要时由患者将所述胶囊装载于吸入装置中。所述装置具有裂开、刺穿或另外打开所述胶囊的设备，以便所述剂量能够在患者在所述装置的管口处吸入时被输送至患者的肺中。作为这样的装置的出售的实例，可以提及的是 ROTAHALER (GlaxoSmithKline)和 HANDIHALER (Boehringer Ingelheim.)。适于吸入的增压气雾剂组合物可以为混悬液或溶液并且可以包含6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的马来酸盐，和适合的推进剂诸如碳氟化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，尤其是1，I, 1,2-四氟乙烷、1，I, 1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可以任选包含本领域公知的额外的组合物赋形剂，诸如表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或寡乳酸或其衍生物(例如描述于WO 94/21229和WO 98/34596 (Minnesota Mining andManufacturing Company)中的)和共溶剂例如乙醇。增压组合物通常将保持在用阀(例如配量阀)封闭并且适合于配有管口的致动器的罐(例如铝罐)中。软膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以例如用含水或含油基质外加适合的增稠剂和/或胶凝剂和/溶剂来配制。例如，这样的基质可以由此包括水和/或油，诸如液体石蜡或植物油(诸如花生油或蓖麻油)，或溶剂诸如聚乙二醇。可以根据基质的性质而使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯和纤维素衍生物、和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。洗液可以用含水或含油基质配制并且将通常也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。供外用的散剂可以借助于任何适合的粉末基质例如滑石、乳糖或淀粉来配制。滴剂可以用含水或非水基质来配制，其还包括一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以例如通过组合至贴剂或其它将活性组分递送至皮肤中的装置(例如增压气体装置)中来配制成用于透皮给药。对于含服给药，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以配制成栓剂，例如包含常规的栓剂基质诸如可可豆脂或其它甘油酯的栓剂。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以配制成用于通过推注或连续输注肠胃外给药并且可以以单位剂量的形式呈现，例如作为安瓿、小瓶、小体积输注或载药注射器，或呈现于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用诸如于水或非水媒介物中的溶液、混悬液或乳剂这样的形式，并且可以包含配方剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张度调节齐U。可替换地，活性成分可以为用于在使用之前用适合的媒介物、例如无菌无热原水配制的粉末形式。干固体形式可以通过将无菌粉末以无菌的方式装入单独的无菌容器中或通过将无菌溶液以无菌的方式装入各个容器中并冷冻干燥来制备。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以与疫苗配制，作为调节其活性的佐剂。这样的组合物可以包含一种或多种抗体或抗体片段或抗原成分，其包括但不限于蛋白、DNA、存活或死亡的细菌和/或病毒或病毒样颗粒，以及一种或多种具有佐剂活性的组分，其包括但不限于铝盐、油和水乳剂、热休克蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂(诸如CpGDNA或类似的试剂)、细胞因子(诸如GM-CSF或IL-12或类似的试剂)。
马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以单独使用或与其它治疗剂结合使用。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和一种或多种其它药学活性剂可以共同或分别给药，并且当分别给药时，给药可以同时或以任何顺序相继发生。将对马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮和一种或多种其它药学活性剂的量以及相对给药时限进行选择，以实现所期望的联合治疗效果。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮与其它治疗剂的组合的给药可以通过在包括两种化合物的单一药物组合物中一起给药，或在各自包括其中一种所述化合物的单独的药物组合物中给药来实现。可替换地，所述组合可以以连续的方式分开给药，其中一种治疗剂先给药并且另一种后给药，反之亦然。这样的连续给药可以在时间上接近或相距较长时间。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以与一种或多种可用于预防或治疗病毒感染的药剂联合使用。这样的药剂的实例包括但不限于聚合酶抑制剂，诸如公开于WO 2004/037818-A1中的那些，以及公开于 WO 2004/037818 和 WO 2006/045613 中的那些 JTK-003、JTK-019,NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626,以及公开于 WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441, US2005/017670U WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925、WO 2004/065367、 WO 2003/007945、 WO 02/04425、 WO 2005/014543、 WO 2003/000254, EP1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245 中的那些和类似的药剂;复制抑制剂，诸如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定以及相似的药剂；蛋白酶抑制剂，诸如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、福沙那韦、brecanavir,阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦，和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX - 950、SCH503034 ;以及相似的药剂；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二吡呋酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、和类似的药剂；非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，诸如怡妙康(immunocal)、奥替普拉等等)，诸如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似的药剂；进入抑制剂诸如恩夫韦地(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140, TNX-355、BMS-806、5-螺旋和类似的药剂；整合酶抑制剂，诸如L-870，180和类似的药剂；出芽抑制剂(budding inhibitors)，诸如PA-344和PA-457和类似的药剂；趋化因子受体抑制剂，诸如 vicriviroc (Sch-C)、Sch-D, TAK779、马拉维若(UK-427, 857)、TAK449、以及公开于 WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010, WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中的那些和类似的药剂；神经氨酸酶抑制剂，诸如CS-8958、扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦和类似的药剂；离子通道阻断剂，诸如金刚烷胺或金刚乙胺和类似的药剂；以及干扰RNA和反义寡核苷酸以及诸如ISIS-14803和类似的药剂；作用机理未确定的抗病毒剂，例如公开于WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO2006/122011中的那些、利巴韦林和类似的药剂。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以与一种或多 种可用于预防或治疗病毒感染的其它药物联合使用，所述药物例如免疫治疗剂(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂和类似的药剂)；以及治疗疫苗、抗纤维化药物、抗炎药诸如皮质激素或NSAID (非留体抗炎药)和类似的药剂。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以与一种或多种可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病的其它药物联合使用，所述药物例如抗原免疫治疗剂、抗组胺剂、甾类、NSAID、支气管扩张药(例如P 2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能药、茶碱)、氨甲喋呤、白三烯调节剂和和类似的药剂；单克隆抗体治疗剂，诸如抗IgEjTNFj IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-I和类似的药剂；受体治疗剂，例如依那西普和类似的药剂；抗原非特异性免疫治疗剂(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似的药剂)。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以与一种或多种可用于预防或治疗癌症的其它药物联合使用，所述药物例如化学治疗剂，诸如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、抗有丝分裂齐U、激酶抑制剂和类似的药剂；单克隆抗体治疗剂，诸如曲妥单抗、吉姆单抗和其它类似的药剂；和激素治疗剂，诸如他莫昔芬、戈舍瑞林和类似的药剂。根据本发明的药物组合物也可以单独使用或与其它治疗领域(例如胃肠疾病)中的至少一种其它治疗剂联合使用。根据本发明的组合物也可以与基因替代治疗联合使用。
本发明在另一方面包括组合，其包括马来酸盐形式的6-氨基-2- {[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和至少一种其它治疗活性剂。上面所提及的组合可以方便地呈现为以药物组合物的形式使用，由此包括如上面所定义的组合与至少一种其药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物代表了本发明的
另一方面。6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_ 哌啶基)戊基]_7，9_ 二氢-W-嘌呤-8-酮的马来酸盐的治疗有效量将取决于多种因素。例如，接受者的物种、年龄和体重、需要治疗的确切的病症和其严重度、组合物的性质以及给药途径全部是要考虑的因素。治疗有效量最终应当由护理医师来决定。尽管如此，用于对病人进行治疗的6-氨基-2-{[(15)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8"-嘌呤-8-酮的马来酸盐的治疗有效量通常应当在每天0.0001至100 mg/kg接受者体重的范围。更通常地，有效量应当为每天0. 001至10 mg/kg体重的范围。因此,对于70 kg成年人而言,每天的实际量的一个实例将通常为7至700mg。对于鼻内和吸入给药途径，70kg成年人的典型的剂量应当为每天I微克至Img的范围。所述量可以以每天单一剂量给予或以每天多个(诸如二、三、四、五或更多)亚剂量给予，以使得总的日剂量是相同的。类似的剂量应当适合于治疗在本文中提及的其它病症。马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮也可以以任何合适的频率例如每周1-7次给药。确切的给药方案当然将取决于以下因素，诸如治疗适应症、患者的年龄和病症、以及所选择的特定给药途径。 药物组合物可以以包含预定量的活性成分/单位剂量的单位剂量形式呈现。作为非限定性实例，这样的单位可以包含0. 5 mg至I g的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的马来酸盐，其取决于被治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量组合物是包含如在本文中上面所述的活性成分的日剂量或亚剂量、或其合适的部分的那些。这样的药物组合物可以通过任何药物领域公知的方法来制备。还提供了药物组合物，其包括马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮、以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。任选地，所述药物组合物可以进一步包含至少一种其它治疗活性剂。还提供了用于制备这样的药物组合物的方法，所述方法包括混合马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。还提供了用于制备6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的马来酸盐的方法，所述方法包括使6-氨基-2-{[(15)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8"-嘌呤-8-酮与马来酸根阴离子源(例如，马来酸，例如于适合的溶剂中)反应以生成马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。在另一方面，所述方法生成I: I比例的马来酸根阴离子6_氨基-2-{[(L )-l-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8"-嘌呤-8-酮。
马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮可以通过下文中描述的方法来制备。缩写
下述清单提供了某些在本文中使用的缩写的定义。将理解所述清单并非穷举，但并未在下文中定义的那些缩写的含义对于本领域技术人员而言将是非常显而易见的。DMFN，N，-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜
HPLC高效液相色谱法
MDAP HPLC在C18柱上的反相HPLC，使用两种溶剂梯度并通过电喷雾质
谱法分析馏分 SPE固相萃取
min分钟
Stripped减压除去溶剂
TFA三氟乙酸
rt室温
vo I体积
BSAN，0- 二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
CPME环戊基甲基醚
TBME叔丁基甲基醚
MeTHF2-甲基四氢呋喃
NMPN-甲基吡咯烷酮
DCM二氯甲烷。制备6-氨基-2-{[(15)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-m-嘌呤-8-酮和其马来酸盐的合成方法概述于方案I中。方案I
权利要求
1.化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(1幻-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-m-嘌呤-8-酮
2.化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗。
3.化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
4.化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗变应性鼻炎。
5.化合物，其为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮，其用于治疗哮喘。
6.疫苗佐剂，其包括为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
7.免疫原性组合物，其包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
8.疫苗组合物，其包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
9.为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备免疫原性组合物中的用途，所述组合物包括抗原或抗原组合物，用于治疗或预防疾病。
10.为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备疫苗组合物中的用途，所述组合物包括抗原或抗原组合物，用于治疗或预防疾病。
11.为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的药物中的用途。
12.为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[(IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
13.为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
14.治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者给予治疗有效量的为马来酸盐形式的6-氨基-2- {[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
15.治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者给予治疗有效量的为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基} -9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
16.治疗哮喘的方法,所述方法包括向需要所述治疗的人类受试者给予治疗有效量的为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
17.药物组合物，其包括为马来酸盐形式的6-氨基-2_{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1_哌啶基)戊基]-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
18.治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向遭受或易感所述疾病的人类受试者给予疫苗组合物，所述组合物包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]_7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
19.治疗或预防疾病的方法,所述方法包括向遭受或易感所述疾病的人类受试者给予免疫原性组合物，所述组合物包括抗原或抗原组合物和为马来酸盐形式的6-氨基-2-{[ (IS)-I-甲基丁基]氧基}-9-[5-(I-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的化合物。
全文摘要
化合物，其为马来酸盐形式的式(I)的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮 (I)其可用于治疗各种病症，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，并且也可以用作疫苗佐剂。
文档编号A61P37/08GK102753553SQ201180009082
公开日2012年10月24日 申请日期2011年2月8日 优先权日2010年2月10日
发明者A.鲁卡斯, R.H.吉布邦, S.A.赫米塔格 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司