用于肺动脉高血压的治疗的制作方法

专利名称：用于肺动脉高血压的治疗的制作方法
用于肺动脉局血压的治疗相关申请的交叉引用本申请要求2010年3月15日提交的序列号为61/282，659的美国临时申请的优先权。本说明书中所提到的所有的出版物、专利申请和专利通过引用全部并入本申请。
背景技术：
肺动脉高血压(PAH)是肺循环时的压力升高并最终导致心力衰竭和死亡的一种病症。尽管已发现很多起因和病症都与PAH关联，但这些起因和病症中的很多起因和病症共有一些基本的病理生理学特征。这些过程中的一个重要的特征是内皮细胞(所有血管壁的 内部细胞层)的功能障碍，内皮细胞通常负责大量的调节血管张力以及修复和抑制血块形成的物质的产生和新陈代谢。在PAH的环境中，内皮功能障碍可以导致有害物质过多产生以及损害保护性物质的产生。仍不知道内皮功能障碍是PAH的发展中的主要事件还是下游级联的一部分，然而在任一种情况下，其是表征肺动脉高血压的进展型血管收缩和血管增生中的重要因素。因此，需要开发一种无创式的治疗方法来治疗PAH。

发明内容
一个实施方式是一种治疗肺动脉高血压的方法，所述方法包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。另一实施方式提供了一种降低通过皮下或静脉内输送给药的肺动脉高血压治疗的副作用的方法，所述方法包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。所述副作用可包括全身性低血压、感染、血栓症、输注部位疼痛、导致死亡的突然输注中断、腿痛或上述副作用的组合。
具体实施例方式除非另有指明，否则“一”表示“一个或多个”。本文中使用的措辞“联合给药”表示给药口服治疗剂和吸入治疗剂，使得口服治疗剂和吸入治疗剂的生物活性的有效时间段将在所治疗的对象中重叠。一个实施方式是一种治疗肺动脉高血压的方法，该方法包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。在一个实施方式中，该方法减轻或消除了与该口服治疗剂或该吸入性治疗剂的单药治疗相关的至少一种副作用或者与用于肺动脉高血压的其他治疗(例如，皮下给药这样的药剂或静脉给药这样的药剂)相关的至少一种副作用。例如，通过刚刚描述的联合给药的一个实施方式消除或减轻的该副作用可以包括全身性低血压、感染、血栓症、部位输液疼痛、导致死亡的突然输液中断、腿痛或上述副作用的组合。用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂可以选自曲前列环素、贝前列素、波生坦、他达拉非、安贝生坦、马西替坦和西地那非或者上述口服治疗剂的药学上可接受的盐或酯。口服治疗剂还可包括这些口服治疗剂的组合。在一些实施方式中，口服治疗剂是曲前列环素或其药学上可接受的盐或酯。第7，384，978号美国专利中描述了曲前列环素的合适的口服制剂。在一个实施方式中，口服治疗剂是曲前列环素的二乙醇胺盐。用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂可以选自曲前列环素、阿肽地尔和伊洛前列素或者上述吸入治疗剂的药学上可接受的盐或酯。吸入治疗剂还可包括这些吸入治疗剂的组合。在一个实施方式中，吸入治疗剂是曲前列环素或其药学上可接受的盐或酯。第6，756, 033号美国专利中描述了曲前列环素的合适的吸入制剂。在一个实施方式中，吸入治疗剂是作为Ty vaso 市售的曲前列环素的钠盐。已确定，以下三种主要的基于内皮的途径的异常作为当前用于PAH的治疗的基础 (I)内皮素过度产生。内皮素是一种血管收缩剂和血管生成物质，在PAH中，其由受损的内皮细胞过量产生。通过阻断受体，内皮素受体拮抗剂(ERA)抵消过量的内皮素合成的结果并产生临床受益。(2) 一氧化氮(NO)未足量产生。一氧化氮是有效的血管舒张剂和血管增生抑制齐U，在PAH中，一氧化氮通过受损的肺血管内皮细胞而未足量产生。一氧化氮通过环磷酸鸟苷(cGMP)介导这些作用。通过抑制使cGMP发生分解代谢的酶的分解，5型磷酸二酯酶抑制剂(H)E5i)比如西地那非、他达那非增大cGMP的量，由此最小化PAH中的NO活性减弱的影响，产生临床受益。(3)前列腺环素未足量产生。前列腺素是多种器官系统或细胞中产生的内过氧化物的异质系列且具有大量重要的调节活性。在脉管系统中，前列腺素I2(PGI2，前列腺环素)是内皮细胞产生的最丰富且最重要的前列腺环素，并作为有效的血管舒张剂和生长繁殖抑制剂。和NO—样，在PAH环境中，由肺血管内皮细胞产生的前列腺环素减少。用前列腺环素或其类似物治疗PAH对于PAH产生临床受益。在当前可用的用来治疗PAH的各种治疗方法中，基于前列腺环素的治疗可能是最有效的。例如，已示出，依前列醇提高PAH中的存活率。然而，这些方法具有若干缺点。具体地，因为物质的药理学，对PAH的“前列腺环素替补疗法”可能是麻烦的、复杂的且危险的。前列腺环素可以通过低PH而失去活性，使得由于胃中的低pH能够使该化合物失去活性，从而前列腺环素不适合于口服给药。而且，前列腺环素在血液中的半衰期为3-5分钟，这可能要求持续输送以达到持续的药理作用。因此，需要利用输液泵和插入到颈内静脉或锁骨下静脉的永久导管来通过持续的静脉系统来输送依前列醇(前列腺环素)。这种方法的严重并发症可包括血流感染、泵故障和导管移位并可导致死亡。基于前列腺环素的治疗的替代方法可以基于使用前列腺环素类似物，比如曲前列环素和伊洛前列素。曲前列环素是一种长效类似物，可以通过静脉内和皮下输送，但通过静脉内的方法具有与依前列醇相同的限制，并且通过皮下的方法受到部位疼痛的限制。利用肺作为前列腺环素治疗的输送部位可能是可取的首先，肺脉管系统是疾病部位，并且与全身途径相比，当通过吸入途径给药时，肺泡腔邻近脉管系统将允许疾病部位中有较大的药物浓度。第二，肺及其脉管系统的较大表面积可以促进药物方便吸收进入体循环从而有助于充分的药物循环和药物分布。曲前列环素和伊洛前列素已被批准用于PAH的吸入输送。PAH中的单独的吸入前列腺素类疗法的一个限制是输送等同于通过肠胃外途径可以输送的量的充足药物的能力。由于对气道的局部刺激作用和体循环的快速吸收，从而导致无法忍受的副作用，因此比被批准用于吸入伊洛前列素或吸入曲前列腺环素的剂量高的剂量是难以忍受的。肠胃外疗法对由于吸入疗法而恶化的患者可仍有效。这表明了对于这些患者而言，需要的前列腺环素的量比仅通过吸入途径有效输送的量大。口服的前列腺环素类似物在单独使用时可能对胃pH值不那么敏感，但它们的生物利用度可能较差。贝前列素(一种口服前列腺环素类似物)可以在其对PAH产生长期作用的能力方面受到限制，这主要是由于不具有将足够的药物输送至循环中且同时不产生不可忍受的局部肠道副作用的能力。曲前列环素正作为用于PAH的口服输送的前列腺环素类似物而经受临床试验，但迄今为止，用于产生治疗性的血中浓度的剂量容忍度具有限制因素。上述治疗的缺点可以通过将两种无创式途径一起利用来解决以提高药物利用度。·这样的组合可以比单独的任一种途径更有效并且可以更接近于静脉疗法的疗效而同时不发挥其固有毒性。具体地，在一个实施方式中，可以使用吸入输送和口服输送的组合。在一个实施方式中，通过两种不同的途径将至少两种药物组合物输送至有需要的对象。所述组合物可以相同或可以不同。这种组合可以克服基于前列腺环素的疗法所面临的关于肠胃外输送的毒性的挑战和通过非注射途径输送足够量的有效药物的受限能力的挑战。前列腺环素以上所述的疗法中使用的前列腺环素可以是本领域公知的任何类型的前列腺环素(PGI2)或其类似物，比如类二十烷酸系列中的任何一种。在一个实施方式中，前列腺环素可以是适合于治疗PAH的症状的任何一种前列腺环素和/或其类似物。例如，前列腺环素可以是依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、贝前列素、以上前列腺环素的任一种的类似物或上述物质的组合。贝前列素可以用于引起血管舒张，血管舒张接着可以降低血压。贝前列素还可抑制血小板凝聚。取决于所选择的输送途径，在实施方式中可以使用不同的药物组合物或相同的药物组合物。例如，在疗法的一个实施方式中，可以使用贝前列素和曲前列环素的组合。具体地，在组合疗法的实施方式中，以口服方法输送给对象的第一药物组合物可以包括前列腺环素，比如贝前列素，并且通过吸入法而输送给对象的第二药物组合物可以包括前列腺环素，比如曲前列环素。组合疗法在一个实施方式中，可以利用如上所述的口服剂和吸入剂的任一组合来进行联合给药。例如，口服输送剂可以是曲前列环素，吸入剂可以是伊洛前列素或阿肽地尔。优选地，在一个实施方式中，吸入治疗剂是泰瓦索(Tyvaso)或其药学上可接受的盐或酯，口服输送剂可以是波生坦或其药学上可接受的盐或酯。在可替选的实施方式中，吸入治疗剂是泰瓦索或其药学上可接受的盐或酯，口服输送剂是西地那非或其药学上可接受的盐或酯。根据患者的要求，联合给药的时间可以不同。例如，吸入法可以一天进行四次，而口服输送可以一天进行两次。例如，口服给药中的两次可以与四次吸入中的两次同时发生。可替选地，为了治疗效果，它们不一定同时发生。在可替选的实施方式中，吸入可以以与四次不同的频率进行，例如，一次、两次、三次、五次或更多，口服输送可以以与两次不同的频率进行，比如一次、三次、四次或者更多。如上所述，吸入法给药和口服输送给药可以同时发生，但不一定同时发生。因为几乎所有的血液经过肺循环，所以如果肺变得过于缩窄，则血液会难以被合适地充氧且难以经过肺循环。这个问题会随着肺动脉高血压而加剧，这是因为患者的血小板也过度地粘附至肺动脉的壁。因此，肺动脉缩窄和血小板粘附的组合作用大大限制了血液流经肺动脉，这导致心脏在尝试足够努力地泵送从而迫使血液进入肺泡时发生右心扩张，最终导致右心衰竭。刚刚描述的组合疗法可以有效地消除或减轻这样的问题。在一个实施方式中，组合疗法的目标在于对于吸入法而言，提供肺动脉的有效血管舒张，且对于口服输送而言，提供期望的抗血小板作用，比如防止血小板过于粘附至肺小动脉。相应的吸入剂的剂量和口服输送剂的剂量可以被优化，使得吸入法可以对患者的肺动脉提供最大血管舒张作用，且口服输送剂可以提供最佳的抗血小板作用。可以通过如上所述的本发明的组合疗法提供的其他受益方面可以包括全身性低血压、感染、血栓症、输注部位疼痛、导致死亡的突然输液中断或腿疼。 通过以下实施例进一步说明本发明，然而本发明绝不仅限于以下实施例。实施例实施例IGalie 等人于 2009 年所著的 “The new guideline for the diagnosis andtreatmentof PAH”(“PAH的诊断和治疗的新指南”)强调了需要探讨联合疗法，其以全文引用的方式并入本文。本文示出的结果可以被认为具有医学重要性，这是因为其将是满足这样的医学需要的首先批准的联合疗法。另外，PAH的发病机理未被完全理解，针对两种不同的病理生理学途径的联合疗法的基本原理看起来是合理的，尤其是在比如PAH的这样的致命疾病中。泰瓦索与波生坦或西地那非的组合未显示出相关的药代动力学(PK)相互作用，从而增加了在期望不调整剂量的情况下这样的组合的可行性。这与在西地那非和波生坦被联合给药或他达拉非和波生坦被联合给药时所看到的PK相互作用形成对比。关于其他前列腺素类(尤其是瑞莫杜林(皮下(SC)注射)和伊洛前列素(吸入))的临床经验进一步支持曲前列环素的疗效，尽管作为单一疗法。泰瓦索具有比瑞莫杜林更容易应用的一个优势，且由于每日应用次数较少，预计其顺应性比伊洛前列素的顺应性好。然而，可以受益于该联合疗法的目标人群可以被更好地定义。患者的状态可以定义为稳定且令人满意、稳定但不令人满意或者不稳定且恶化。可以假设，招募进TRIUMPH中的患者基于其大约350m的6分钟步行试验(6-MWT)和世界卫生组织功能分级(WHO FOIII是“稳定但不令人满意”的患者。如果该假设是正确的，则联合疗法实际上未达到理想目标(即，指南所定义的稳定且令人满意的状态)，而是，其仅提高了运动能力(在指示中所提出的)。在充分地将目标人群限定为临床稳定的患者之后，如前所述，这是可接受的。这还防止将泰瓦索用作依前列醇的取代物，在更严重或更不稳定的患者中，依前列醇是首要选择。考虑到曲前列环素是皮下剂型和吸入剂中相同的活性成分，则需要解决一些问题。在瑞莫杜林SC注册且通过实际的临床经验之后，看到有效剂量高于关键临床研究中使用的有效剂量，关键临床研究中使用的有效剂量约为IOng / kg / min。估计当前临床实践中的瑞莫杜林剂量的典型范围大约为20-100ng / kg / min,平均为53ng / kg / min。如本发明人所观察的，随着长期使用而对连续剂量递增的这种需求仅是在连续输注中。这种差异的一个可能的解释是在连续暴露于药物的情况下与间断暴露于药物的情况下相比的前列腺环素受体的功能，其中，在连续暴露于药物的情况下的耐受性较大。考虑到长期扩展研究并非组间平行对照的以及不能排除对剂量递增的需要，则这个解释显得是合理的。在长期非盲扩展TRIUMPH研究中，已采用了高达72 μ g q. i. d.(每天四次)的剂量。不能排除使用更高剂量(当前正利用瑞莫杜林进行实践)的可能性。然而，应当添加一合适的警告以弥补安全数据的任何缺乏。总之，吸入曲前列环素的疗效基于一个关键试验的结果，该试验结果示出除了波生坦或西地那非以外还吸入曲前列环素的被给药的患者的6分钟步行距离(6-MWD)的统计学的明显增高。该联合满足了联合疗法尚未满足的医学需求，但目标群应当被限定为临床稳定的患者。实施例2·
TRIUMPH的安慰剂对照阶段显示出，与安慰剂组中的+3. O米相比，除了波生坦或西地那非以外还给药泰瓦索引起在6-MWD时有+21. 6米的显著平均提高。这伴随有NT-Pro-BNP的浓度的提高以及生存质量的一些分数的提高，但功能分级或临床恶化的时间没有提高。在为期12周的研究时间段中，实际上预料到在12周结束时没有明显的效果。长期数据支持结果的长期稳定性，尽管考虑到非对照设计，这些结果难以解释。泰瓦索是PAH的处理中的用于组合疗法的首要应用。记录的6-MWT的增加与关于其他组合示出的增加相一致，所述其他组合具体地为伊洛前列素和现有的波生坦疗法、西地那非和依前列醇、以及他达拉非和波生坦。当前的结果被认为具有医学重要性，这是因为其将是满足这样的医学需求的首先被批准的组合疗法。而且，PAH的发病机制未被完全了解，针对两种不同的病理生理学途径的组合疗法的基本原理显得是合理的，尤其是在比如PAH的致命疾病中。泰瓦索与波生坦的组合或泰瓦索与西地那非的组合并不显示出相关的PK相互作用，从而在期望不调整剂量的情况下提高了这样的组合的可行性。这与在西地那非和波生坦被联合给药或他达拉非和波生坦被联合给药中所看到的PK相互作用形成对t匕。关于其他前列腺素类(尤其是瑞莫杜林(SC注射)和伊洛前列素(吸入))的临床经验提供对曲前列环素的疗效进一步支持，尽管作为单一疗法。泰瓦索具有比瑞莫杜林更容易应用的明显优势，且由于每日应用次数较少，本发明人预计其顺应性比伊洛前列素的顺应性好。然而，利用泰瓦索的该联合疗法的目标群应当被充分地限定为临床稳定的患者，以防止将泰瓦索用作依前列醇的取代物，依前列醇专门适用于不稳定的患者。由于针对两种不同的病理生理学途径，则泰瓦索和波生坦或西地那非(两种口服PAH治疗)的组合呈现为合理的。没有看到PK相互作用。6MWT的增加适度，但与其他的组合一致。先前针对瑞莫杜林或伊洛前列素示出的疗效也支持泰瓦索的疗效。其允许有更简单且更不频繁的应用。然而，和其他前列腺素类一样，不能排除随着长期给药而对效果的耐受性和对较高剂量的需要。对比于泰瓦索和西地那非组合，当泰瓦索与波生坦组合时，仍未得出关于泰瓦索的优越性的结论。泰瓦索与西地那非和波生坦中的任一种的组合是可接受的，条件是目标群被充分地限定为临床稳定的患者且所期望的治疗目标是明确的。
实施例3在美国和其他国家，Remodulin (曲前列尼尔钠)注射剂已被批准用于持续皮下输注和持续静脉输注以治疗肺动脉高血压(PAH)。在美国，Tyvaso (曲前列环素)吸入溶液剂也已被批准用于治疗PAH。曲前列环素是前列腺环素(PGI2)的化学稳定的三环苯并类似物，其表现出抗血小板聚集的作用和有效的血管舒张作用。UT-15C是曲前列环素的二乙醇胺盐，其目前由联合治疗公司作为PAH的缓释的口服治疗选项而研制。总结假定将相同的生物活性分子一曲前列环素通过这些给药途径中的每一种给药途径输送，进行本发明以帮助确定利用口服曲前列环素和吸入曲前列环素(UT-15C和泰瓦索)的联合治疗是否可以对大鼠PAH模型中的肺动脉高血压有额外的作用。如果联合的口服给药和吸入给药可以防止肠胃外疗法的开始或延迟开始肠胃外疗法的时间，则其在临床上是合意的，肠胃外疗法是最具创伤性的途径且通常保留用于晚期疾病。该研究利用血栓素激动剂的给药来提升作为PAH的模型的大鼠中的肺动脉压(PAP)0将曲前列环素通过口服灌胃法(UT-15C)、仅鼻吸入法(泰瓦索)或以联合的口服疗 法和吸入疗法的方式给药至大鼠，然后进行PAP评定。在曲前列环素疗法期间的、对最新培育成的啮齿动物PAH模型进行的、用以监测PAP测量的该初步试验中，曲前列环素疗法通常降低PAH病症期间的PAP，与给药途径无关。而且，当除了作为联合给药疗法的一部分的吸入低剂量的曲前列环素之外还给药口服曲前列环素时，观察到PAP的另外的降低(幅度或持续时间)。试验设计针对该研究，培育能够通过以外科方式植入到大鼠肺动脉中的导管的遥测技术来测量实时PAP的急性PAH的大鼠模型。为了在该模型中引发PAH，以静脉(IV)输注的方式给药血栓素激动剂U44069，持续15分钟，且每5秒监测并记录PAP。为了建立该模型，执行U-44069的浓度和输注速率的初始测试和优化以最佳地实现提升的PAP。还以上文示出的在GLP临床前动物研究中具有有限毒性的剂量执行口服曲前列环素或吸入曲前列环素的疗效的初始剂量范围确定评估。在初始的单独的口服曲前列环素范围确定研究和吸入曲前列环素范围确定研究之后，执行口服曲前列环素和吸入曲前列环素的联合给药。下面描述研究设计和结果。研究设计
权利要求
1.一种治疗肺动脉高血压的方法，包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述口服治疗剂是曲前列环素或其药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述吸入治疗剂是曲前列环素或其药学上可接受的盐或酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述对象是人。
5.根据权利要求I所述的方法，其中，所述吸入治疗剂是泰瓦索或其药学上可接受的盐或酯。
6.根据权利要求I所述的方法，其中，所述口服治疗剂是波生坦或其药学上可接受的盐或酯、或者西地那非或其药学上可接受的盐或酯、或者贝前列素或其药学上可接受的盐或酯。
7.一种降低通过皮下或静脉内输送给药的肺动脉高血压治疗的副作用的方法，包括将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述副作用包括全身性低血压、感染、血栓症、输注部位疼痛、导致死亡的突然输注中断、腿痛或以上副作用的组合。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，与利用单独使用的用于肺动脉高血压的口服治疗剂或吸入治疗剂的治疗相比，所述联合给药将用于肺动脉高血压的肠胃外疗法的开始时间延迟。
全文摘要
一个实施方式涉及一种治疗肺动脉高血压的方法，该方法基于将药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的口服治疗剂和药学上有效量的用于治疗肺动脉高血压的吸入治疗剂联合给药至有需要的对象。这些药剂联合给药的好处是消除或减轻与任一药剂的单一疗法相关的一种或多种副作用以及与比如皮下给药或静脉给药的其他给药途径相关的一种或多种副作用。
文档编号A61K31/5585GK102883722SQ201180023177
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月14日 优先权日2010年3月15日
发明者马丁尼·A·罗斯布拉特, 路易斯·J·鲁宾 申请人:联合治疗公司