专利名称：治疗肺动脉高血压的二芳基脲的制作方法
治疗肺动脉高血压的二芳基脲
本发明涉及治疗、预防或控制肺动脉高血压的药用組合物，它包 含任选与至少 一种另外的治疗剂组合的至少 一种二芳基脲化合物。有
用的药物组合包括，例如，作为二芳基脲化合物的BAY 43-9006。
BAY 43-卯06指4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡 啶-2-羧酸甲酰胺，是二芳基脲化合物类，其是具有各种活性，包括对 VEGFR、 PDGFR、 raf、 p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性的有 效抗癌和抗血管形成药。参见，例如，WO 2004/113274和WO 2005/000284。
肺动脉高血压指具有持续升高的肺动脉压的特征的疾病(U. Rubin，新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine), 1997， 336(2)， 111)。目前治疗肺动脉高血压取决于疾病的阶段和机理。肺动 脉高血压的典型治疗包括抗凝作用、供氧、常规血管舒张药治疗、移 植和手术治疗。目前用于治疗肺动脉高血压的治疗剂包括，例如，钙 通道阻滞剂和肺血管舒张药。
本发明提供治疗、预防或控制肺动脉高血压的药用组合物，它包 含至少 一种式I化合物和任选的至少一种其它治疗剂。
例如，可通过给予式I的二芳基脲化合物、其药学上可接受的盐 及其衍生物等和任选的其它治疗剂，采用本发明。
具有式(I)结构的化合物，其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂 合物、水合物、代谢物和前药，包括非对映异构体形式(经分离的立体 异构体和立体异构体混合物)，本文统称为"式I化合物"。 式(I)如下<formula>formula see original document page 14</formula>
其中
Q是-C(O)Rx
Rx是羟基、CM烷基、C!-4烷氧基或NRaRb，
Ra和Rb独立为
a) 氢；
b) 任选被下列基团取代的Cw烷基 -羟基，
-Ci-4坑氧基,
-选自p比咯、呋喃、噻吩、咪唑、p比哇、噻唑、嚼唑、异噁唑、异噻唑、 三唑、四唑、漆二唑、嗨二唑、p比咬，嘧啶、哒漆、。比嗪、三。秦、苯 并瞎唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基
-选自四氢吡喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、 石克代吗啉、旅唤、旅t定、旅咬酮、四氬嘧。定酮、硫杂己环(pentamethylene sulfide)、硫杂戊环(tetramethylene sulfide)、 二氢吡喃、二氩吹喃和二 氬p塞吩的杂环基，
-任选被一个或两个CM烷基取代的氨基，-NH2，或
-苯基，
c) 任选被下列基团取代的苯基
-卣素，或
-任选被一个或两个CM烷基取代的氨基，-NH2,或
d) -选自吡咯、呋喃、漆吟、咪唑、处唑、，塞唑、嗨唑、异噁唑、异
p塞哇、三。坐、四w主、。塞二^L、嗯二。坐、p比p定、嘧口定、。达。秦、p比口秦、
三。秦、苯并嚼唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基； A是任选取代的苯基、吡咬基、萘基、苯并嗯唑、异喹啉、喹啉或
咪哇并嘧咬；
B是任选取代的苯基或萘基 L是桥连基-S-或-O-; m是0、 1、 2或3，和
各W独立为Cw烷基、d.5卣代烷基、C!.3烷氧基、N-氧代(N-oxo)
或N-羟基。
特别重要的式(I)的A的任选取代的吡咬基部分的结构包括式lx 结构<formula>formula see original document page 15</formula>
特別重要的式(I)的A的任选取代的萘基部分的结构包括式ly结<formula>formula see original document page 15</formula>
结构ly表示，取代基W可出现在具有由作为取代基的氢原子以 其它方式形成的化合价的任一个环中的任何碳原子上。也可通过具有 由作为取代基的氢原子以其它方式形成的化合价的任一个环上的任 何碳原子连接脲基。
B是任选取代的苯基或萘基。特别重要的式(I)的B的任选取代的 苯基或萘基部分的结构包括结构2a和2b:
结构2a和2b表示，取代基R1可出现在具有由作为取代基的氢原 子以其它方式形成的化合价的结构中的任何碳原子上，和可经具有由 作为取代基的氢原子以其它方式形成的化合价的结构中的任何碳原 子连接到脲基。
在本发明的一类实施方案中，B被至少一种卤素取代基取代。在 本发明的另一类实施方案中，Rx是NRJRb，和Ra和Rb独立为氢，或 被羟基任选取代的CM烷基，和L是桥连基-S-或-O-。
变量p是0、 1、 2、 3或4,典型地为0或1。变量n是0、 1、 2、 3、 4、 5或6，典型地为0、 1、 2、 3或4。变量m是0、 1、 2或3, 典型地为0。
各rm虫立为卤素、Cw卤代烷基、N02、 C(0)NR4r5、 Cw烷基、 CL6二烷基胺、Cw烷基胺、CN、氨基、羟基或Cw烷氧基。其中当 R'存在时，其更通常为卣素和带有卣素，典型地是氯或氟，更通常是 氟。
各w独立为d.5烷基、C,.5卣代烷基d-3烷氧基、N-氧代或N-羟基。其中当w存在时，其通常为曱基或三氟曱基。
各R3独立选自卤素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02)。
R4和R5独立选自氢、C,—6烷基和为至多全卣代的(up to per-halogenated) C卜6烷基。
A的其它实例包括3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三 氟曱基)-2苯基、3-(三氟曱基)-4氯代苯基、3-(三氟曱基)-4-溴代苯基和5-(三氟曱基)-4-氯-2曱氧基苯基。
B的其它实例包括
脲基-NH-C(O)-NH-和桥连基L优选未连接到B的相邻的环碳上， 而是有1个或2个环碳隔开它们。
W基团的实例包括氟、氯、溴、曱基、N02、 C(0)NH2、曱氧基、 SCH3、三氟曱基和曱磺酰基。
112基团的实例包括曱基、乙基、丙基、氧和氰基。
W基团的实例包括三氟曱基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、 叔丁基、氯、氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟 曱氧基和三氟曱硫基。
重要的一类化合物具有下式II<formula>formula see original document page 17</formula> II
其中的Ra和Rb独立为氢和C i-C4烷基， 式II的B是
其中的脲基-NH-C(O)-NH-和氧桥连基未连接到B相邻的环碳上，而是 有1个或2个环碳隔开它们， 和式(II)的A是
其中的变量n是0、 1、 2、 3或4。
R 是三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟曱磺酰基、三氟曱氧基或三氟 曱硫基。
在这类化合物的亚类中，式II的A上的各RS取代基选自氯、三 氟甲基、叔丁基或曱氧基。
在这类化合物的另一亚类中，式II的A是CI或Br
和式II的B是亚苯基、氟代取代的亚苯基或二氟代取代的亚苯基。
重要的另 一类化合物包括具有下式X的结构的化合物，其中的苯 环"B"任选具有一个卣素取代基。
对于式X化合物，R2、 m和A如前面对式I所定义的那样。变量 "m"优选零，离去C(0)NHCH3是吡啶基部分上仅有的取代基。A的优 选的涵义是具有至少一种取代基RS的取代苯基。R 优选卣素，优选 C1或F、三氟曱基和/或曱氧基。
重要的化合物的一个亚组包括具有下式Zl和Z2结构的化合物
优选用作根据本发明的式I化合物是4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基笨 基)-脲基]-苯氧基卜吡啶-2-羧酸曱酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的对甲苯磺酸盐 (化合物(I)的曱苯磺酸盐)。更优选地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡咬-2-羧酸曱酰胺的对曱苯磺酸盐的至少80%以稳 定的多晶型物I存在。最优选地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基笨基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的对曱苯石黄酸盐的至少80%以稳定多晶型 物1和以孩￡粒形式存在。
可通过标准的研磨方法，优选通过技术人员已知的空气chat研磨 实现超微粉碎。微粒形式的平均粒径可介于0.5-10 优选l-6pm, 更优选1-3 |im。所述粒径是经技术人员已知的激光衍射测量的粒径分 布的平均值(测量装置HELOS， Sympatec)。
4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺 的对曱#^酸盐和它的稳定的多晶型物l的制备方法描述于专利申请
EP 04023131.8和EP 04023130.0中。
当任何部分被"取代"时，它可具有不超过最高数量的所述取代基， 各取代基可位于该部分的任何可利用的位置上，并可经取代基上的可 利用的任何原子连接。"任何可利用的位置"指，通过本领域已知或本 文所述的方式在化学上易于得到且不会产生不稳定的，例如，不能给 予人的分子的部分上的任何位置。当在任何部分上存在两个或更多个 取代基时，各取代基独立定义为任何其它取代基，并因而可相同或不 同。
术语"任选取代"指这样修饰的部分可未取代或被所述取代基取代。
应理解，作为吡咬取代基的术语"羟基"包括2-、 3-和4-羟基吡啶， 还包括本领域称为l-氧代-p比啶、l-羟基-p比啶或吡啶N-氧化物的那些 结构。
其中用于本文的单词化合物、盐等的复数形式，也用来指单一化
合物、盐等。
除非另有说明，术语CL6烷基指具有l-6个碳原子的直链、支链 或环烷基，它可为环状、直链或带有单一或多个分支的支链。例如， 这类基团包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基等。
除非另有说明，术语CL6卣代烷基指具有至多6个碳原子的饱和 烃基，它被至少一个卣原子取代，至多全卣代。该基团可为环状、直 链或带有单一或多个分支的支链。囟代取代基包括氟代基、氯代基、 溴代基或碘代基。优选氟代基、氯代基和溴代基，更优选氟代基和氯 代基。卣素取代基可位于任何可利用的碳上。当该部分出现多于一个 卣素取代基时，它们可相同或不同。这类卣化烷基取代基的实例包括， 但不限于，氯代曱基、二氯曱基、三氯甲基、氟代甲基、二氟曱基、
三氟曱基、2,2,2-三氟乙基和1，1，2，2-四氟乙基等。
除非另有说明，术语CL6烷氧基指具有1-6个饱和碳原子的环状、
直链或支链烷氧基，它可为环状、直链或带单一或多个分支的支链， 并包括这诸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧
基等。它还包括卤代基，例如，2,2-二氯乙氧基、三氟曱氧基等。
卣代基或卣素指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选氟代基、 氯代基和溴代基，更优选氟代基和氯代基。
除非另有说明，Q.3烷基胺指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或
异丙基氨基。
CL6二烷基胺的实例包括，但不限于，二乙基氨基、乙基-异丙基
氨基、曱基-异丁基氨基和二己基氨基。
术语杂芳基指单环和双环杂芳基环。单环杂芳基指具有5-6个环 原子和选自N、 0和S的l-4个杂原子，其余原子是碳的芳族单环。 当不至一个杂原子出现在该部分时，它们独立地选自其它杂原子，以 便它们可以相同或不同。单环杂芳环包括，但不限于，吡咯、呋喃、 p塞吩、咪峻、吡哇、p塞哇、嚼峻、异噁峻、异p塞峻、三哇、四哇、谨:
二唑、嗯二唑、P比吱，嘧咬、峻。秦、P比嚷和三。秦。
双环杂芳基指稠合双环部分，其中的各环之一选自上述单环杂芳 环，而第二个环是苯或上述的另一个单环杂芳环。当双环部分中的两 个环是杂芳环时，它们可相同或不同，只要它们可通过本领域已知的
方式从化学上得到。双环杂芳基环包括可合成得到的5-5、 5-6或6-6 稠合双环芳族结构，例如，包括，但不限于，苯并嗯唑(稠合苯基和嗯
峻)、会啉(稠合苯基和吡咬)、咪唑并嘧咬(稠合咪峻和嘧咬)等。
其中所述双环杂芳基部分可部分饱和。当部分饱和时，上述单环 杂芳基环完全或部分饱和，上述第二个环完全或部分饱和，或者，两 个环都部分饱和。
除非另有说明，术语"杂环基"指含有含有选自氧、氮和硫的至少 一个原子的单环和双环部分，它是饱和或部分饱和的，并包括，但不 限于，四氢吡喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、 硫代吗啉、哌溱、哌咬、哌啶酮、四氢嗜，定酮、硫杂己环、硫杂戊环、 二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻吩等。
术语"Q.3烷基-苯基"包括，例如，2-甲基苯基、异丙基笨基、3-苯基丙基或2-苯基-l-甲基乙基。取代的实例包括2-[2-氯代苯基]乙基、 3，4-二曱基苯基甲基等。
除非另有说明或表明，术语"芳基"包括具有O、 1、 2、 3、 4、 5或 6个取代基的6-12元单或双环芳族烃基(例如，苯基、萘、甘菊环、茚 基)。
根据所希望的各取代基的位置和性质，式(I)化合物可含有一个或 多个不对称中心。不对称碳_原子可以以(A)或(5)构型或(尺5)构型存在。 在某些情况下，也可由于围绕给定健，例如，与指定化合物的邻接两 个取代芳环的中心键的受限制的旋转而出现不对称。环上的取代基也 可以顺式或反式形式出现。打算将所有这类构型(包括对映异构体和非 对映异构体)包括在本发明范围内。优选的化合物是具有绝对构型的式 (I)化合物，它产生更令人想要的生物学活性。经分离、纯化或部分
纯化的本发明的化合物的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的 范围内。可通过本领域已知的标准技术实现所述异构体的纯化和所述 异构体混合物的分离。
可根据常规方法拆分外消旋混合物，例如，采用光学活性的酸或 碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体，得到光学异构 体。适当的酸的实例有酒石酸、二乙酰基酒石酸、二曱苯酰基酒石酸 和樟脑磺酸。可基于它们的物理和/或化学区别，通过本领域已知的方 法，例如，通过层析法或分级结晶，使非对映异构体混合物分离成其 单独的非对映异构体。再从经分离的非对映异构体盐中释放出光学活 性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及到带或不带最大地分离 对映异构体的最佳选择的常规衍生作用的手性层析法(例如，手性
HPLC柱)的采用。通过Diacel，例如，常规上都可选择的Chiracel OD 和ChiracelOJ等，制备适用的手性HPLC柱。也采用带或不带衍生作 用的酶分离。通过利用光学活性原料的手性合成，可同样得到光学活 性的式I化合物。
本发明还涉及本文所公开的化合物的有用的形式，例如，药学上 可接受的盐、代谢物和前药。术语"药学上可接受的盐"指本发明化合 物的相对无毒的、无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M. Berge等， "药用盐，"J尸/2^m.5W. 1977, 66， 1-19。药学上可接受的盐包括，通过 使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐所得到的那 些，例如，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸 盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学上可接受的盐还包括那些， 其中主要化合物起酸作用，并与适当的石威反应，形成，例如，钠、钾、 钙、镁、铵和胆石成盐。本领域技术人员会进一步认同，可经大量已知 方法中的任何方法，使化合物与适当的无机或有机^应，制备所要 求保护的化合物的酸加成盐。作为选择，经多种已知方法，使本发明 化合物与适当碱反应，制备碱和碱土金属盐。
本发明化合物的典型的盐包括，例如，通过本领域熟知的方法，由无机或有机酸或^威形成的常规无毒盐和季铵盐。例如，这类酸加成 盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙 烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、
己酸盐、氢氯酸盐、氢渙酸盐、氢;P典酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、 硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸 盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、 疏氰酸盐、曱苯磺酸盐、三氟曱磺酸盐和癸酸盐。
碱盐包括碱金属盐，例如钾和钠盐，碱土金属盐，例如4丐和镁盐， 和与有机碱(例如二环己基胺和N-曱基-D-葡糖胺)所成的铵盐。此外， 可用低级烷基卣化物，例如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化 物和碘化物这类试剂；二烷基硫酸盐如二曱基、二乙基和二丁基疏酸 盐；和二戊基硫酸盐、长链卣化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和 硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物，芳基或芳烷基卣化物如千基和苯 乙基溴化物和其它单取代芳烷基卣化物或多取代的芳烷基卤化物季 化含有碱性氮的基团。
针对本发明目的的溶剂合物是化合物的那些形式，其中溶剂分子 形成呈固态的复合物并包括，但不限于，例如，乙醇和甲醇。水合物 是溶剂合物的特定形式，其中的溶剂分子是水。
可用不稳定的官能团进一步修饰某些药理学活性试剂，体内给予 以提供母体活性剂和无药理学活性衍生基团之后，官能团裂解。通常
称为前药的这些^f汙生物可用来，例如，改变活性剂的物理化学性质， 使活性剂靶向特定组织，改变活性剂的药动学和药效学性质，并减少 不希望的副作用。本发明的前药包括，例如，适当的本发明化合物的 酯，它们是良好耐受、药学上可接受的酯，例如烷基酯，包括曱基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基酯。也可采用另外的酯，
例如苯基-d-C5烷基，尽管优选曱基酯。
可用来合成其它前药的方法描述于对该主题的下列综述，通过对
它们的这些合成方法的描述的引用，结合于本文中
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John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982。 本发明化合物的代谢物包括式I、 II、 X、 Z1和Z2化合物的氧化 的衍生物，其中的一个或多个氮被羟基取代；它包括衍生物，其中的 吡咬基团的氮原子呈本领域中称为1-氧代-吡啶的氧化物形式，或者具 有羟基取代基，本领域中称为l-羟基-吡吱。
通用制备方法
要用于本发明该实施方案中采用的化合物制备的特定方法取决 于想得到的特定化合物。特定取代基的选择这类因素在制备本发明特 定化合物中所遵循的路线中起作用。本领域普通技术人员易于认可那 些因素。
可通过采用已知的化学反应和在下列已出版的国际申请WO
00/42012、 WO03/047579、 WO 2005/009961、 WO 2004/078747和 WO05/000284和欧洲专利申请EP 04023131.8和EP 04023130.0中所
描述的方法，制备本发明化合物。
可根据常规化学方法和/或如下所述，从可市售得到或可根据常 规、传统化学方法生产的原料开始，制备本发明化合物。制备化合物 的通用方法如下。
如描述于一种或多种这些出版物中的那样，可从二芳基胺片段的 缩合和在不与任何原料反应的溶剂中的光气、双光气、三光气、羰基
二咪唑或相等物的存在下，制备式(I)脲。作为选择，可如一种或多种 已出版的上述国际申请中描述的那样，通过使氨基化合物与异氰酸酯 化合物反应，合成式(I)化合物。
异氰酸酯可市售得到或可根据本领域技术人员普遍知道的方法 由杂环胺合成[例如，用光气或光气相等物，例如三氯代曱基氯代曱酸 酯(双光气)、二(三氯代甲基)碳酸酯(三光气)或N,N'-羰基二咪唑(CDI) 对胺的处理；或者，作为选择，通过酰胺或羧酸衍生物，例如酯、酰 基卣或酐的库尔修斯(Curtius)-型重排]合成。
各式的芳基胺可市售得到或可根据本领域技术人员普遍知道的 方法合成。 一般通过采用金属催化剂，例如Ni、 Pd或Pt和H2或氢负 离子转移剂(hydride transfer agent),例如甲酸盐、环己二烯或硼氢化物， 还原硝基芳基，合成芳基胺(Rylander.產化才法；Academic Press: London, UK (1985))。也可采用强氢化物源，例如LiAlH4(Seyden-Penne. ^"欢合4哞经智產必務々^^化錄^还/^; VCH Publishers: New York (1991))，或采用往往在酸性介质中的零^f介金属，例如Fe、 Sn或Ca, 直接还原硝基芳基。有许多合成硝基芳基的方法(March.葛爭有在化 穸，第3版；John Wiley: New York (1985). Larock. ^"欢餘必乂全； VCH Publishers: New York (1989))。 一般采用丽03或供选择的1^02+ 源的亲电子芳香硝化，形成硝基芳基。
可采用本领域已知的氧化条件，由相关吡啶制备其中吡啶环的氮
原子上带有羟基取代基，且A、 B、 L如上广义限定的式(I)吡咬-l-氧 化物。某些实例如下
在氯化的溶剂，例如，二氯曱烷、二氯乙烷或氯仿中的过酸，例如，
间氯过苯曱酸(Markgraf等，refra/zWra" 1991,42, 183);
在氯化的溶剂，例如，二氯曱烷中的催化量的高铼酸存在下的
(Me3SiO)2 (Coperet等，rera/zec/ra" 1998， 39, 761);
在卣化溶剂的几种组合中的全氟代-顺-2-丁基-3-丙基氧氮丙啶
(oxaziridine) (Amone等，7""ra/^TO" 1998, ^;, 7831);
氯仿中的次氟酸(hypofluoric acid)-乙腈复合物(Dayan等，
1999， 1427);
在碱如KOH的存在下，水中的过硫酸氢钾制剂(Robker等，/. Ozew. M, 1993，息412);
在冰醋酸的存在下的单过氧邻苯二曱酸镁(Klemm等，《///e^rac>V/c C7z亂1990, 6， 1537);
在水和乙酸的存在下的过氧化氢(Lin A丄， 1991,21(1), 114);
丙酮中的二曱基二环氧乙烷(dioxirane)(Boyd等，J. C^w. 7>亂1991， 2, 2189)。 此外，制备二芳基脲和中间体化合物的特定方法已经在专利文献 的其它地方描述，并可适合于本发明化合物。例如，Miller S等，"采 用对称和不对称二苯基脲抑制p38激酶"尸Cr馬尔—请WO 99 32463， Miller, S等，"采用对称和不对称的取代二苯基脲抑制raf激酶 "PCr濕你—请WO 99 32436, Dumas, J等，"采用取代杂环脲抑制p38 激酶活性"PCr萄/^^请WO 99 32111, Dumas，J等,"通过采用N-杂芳基-N'-(杂)芳基脲抑制raf激酶治疗胂瘤的方法"PCr萄伊6# WO 99 32106， Dumas， J等，"采用芳基-和杂芳基-取代杂环脲抑制p38 激酶活性"PCr萄银岭清W0 99 32110， Dumas，J等，"采用芳基-和杂
芳基-取代杂环脲抑制raf激酶"尸C71萄/^岭请WO 99 32455， Riedl, B 等，"作为raf激酶抑制剂的O-羧基芳基取代二苯基脲"尸Cr馬席—清 WO 00 42012, Riedl， B等，"作为p38激酶抑制剂的O-羧基芳基取代 二苯基脲"尸Cr馬財请WO 00 41698, Dumas, J等，"作为p38激酶 抑制剂的含有氮杂原子的杂芳基脲"^譚昔W ^漆么M^子US 20020065296， Dumas，J等，"作为raf激酶抑制剂的N-芳基-N'-[(酰基 苯氧基)苯基]脲的制备"尸Cr^7餘岭清WO 02 62763， Dumas，J等，" 采用喹啉基、异喹啉基或吡咬基脲抑制raf激酶"户Cr馬/^ ^ , WO 02 85857, Dumas， J等，"作为raf激酶抑制剂、治疗肺瘤和/或癌细胞生 长的会啉基、异会啉基或吡啶基-脲的制备"^萄爭^/岭US 20020165394。所有前述专利申请通过引用结合到本文中。
的合成的合成转化为本领域技术人员所知或可由他们实现。可在汇编 中发现合成转化的实例大全，例如
J.March. ^爭^"在^,，4版.；John Wiley: New York (1992); R,C.Larock.祭合W^"在禅化，2版；Wiley-VCH: New York (1999); F.A.Carey; RJ. Sundberg.葛爭^"欢/么夢，2版；Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P.G.M. Wuts.有机合成中的保护基，3版；John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus.婆合參^"*为\于合^ 2版；University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L.A. Paquette，编辑.^"^^^^试^/^^V/全关'；John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth画Cohn; CW. Rees，编辑.祭合W^"欢f雜厉
Pergamon Press: Oxford, UK (1995); G.Wilkinson; F.GA. Stone; E.W.Abel,编辑.化夢； Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
B.M. Trost; I.Fleming.祭合j欢合成；Pergamon Press: Oxford, UK (腦)；
A.R. Katritzky; CW. Rees编辑.祭合染i^"必穸；Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; CW. Rees; E.F.V, Scriven，编辑.祭合杀1化^//; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); 和
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor，编辑.祭合厓夢化夢Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
此外，合成方法学和所涉及主题的回顾性综述包括才^^^"; John Wiley: New York; ^"我合4'; John Wiley: New York;用于有机合成 的试剂John Wiley: New York;天/4',參银^合成'；John Wiley: New York;秀錄^S^'^1^,; John Wiley: New York; ^"^合^ 羊i孩普；Academic Press: San Diego CA;和Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany。而且，合成專争4^ 变的数据库包括可采用CASOnLine或SciFinder搜索的^夢Jt"^、可 采用SpotFire和REACCS 4臾索的//a"(i6wc/2 <ier Ogam'sc/ze" CTzew/e (Beilstein)。
其它治疗剂
根据本发明的式I化合物可与目前用来治疗、预防或控制肺动脉 高血压的其它治疗剂，例如，包括，但不限于，抗凝血药、利尿药、 强心普、4丐通道阻滞剂、血管舒张药、前列腺环素类似物、内皮细胞 拮抗剂(endothelium antagonists)、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制 剂、降血脂药、血栓烷抑制剂和已知降低肺动脉压的其它治疗药合并。
抗凝血药的实例包括，但不限于，例如，用于治疗肺动脉高血压 患者的、具有血栓形成和血栓栓塞的增加的风险的华法林。
钩通道阻滞剂的实例包括，但不限于，特别用于右心导管插入的 血管反应患者的地尔硫草、非洛地平、氨氯地平和硝苯地平。
血管舒张药的实例包括，但不限于，例如，前列腺环素、依前列
醇、曲前列腺素(treprostinil)、 一氧化氮(NO)。
磷酸二酯酶抑制剂的实例包括，但不限于，例如，尤其是磷酸二 酯酶V抑制剂，例如，他达那非(tadalafil)、西地那非和伐地那非。
内皮素拮抗剂的实例包括，^f旦不限于，例如，波生坦和西他生坦， 优选波生坦。
前列腺环素类似物的实例包括，但不限于，例如，伊洛前列素、 曲前列腺素和依前列醇。
降血脂药的实例包括，但不限于，例如，HMGCoA还原酶抑制 剂，例如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、伊伐他汀、 氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、ZD-4522和西立伐他汀。
利尿药实例包括，但不限于，例如，尤其是用于控制外周水肺的 氯噻酮、吲达帕胺、节氟噻。秦、美托拉宗、环戊噻。秦、泊利p塞。秦、美 夫西特、ximapid、氯噻溱和氢氯噻溱。
已知降低肺动脉压的其它治疗药的实例包括，^f旦不限于，例如， ACE抑制剂，例如依那普利、雷米普利、卡托普利、西拉普利、群多 普利、福辛普利、喹那普利、莫昔普利、赖诺普利和培哚普利，或 ATII抑制剂，例如，氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、恩布沙坦、缬 沙坦和替米沙坦，或特别用于静止或运动介导的低氧血的那些患者的 伊洛前列素、贝前列素(betaprost)、 L-精氨酸、奥马曲拉、氧，或特别 用于右心室衰竭患者改善右心室功能的地高辛。
另夕卜，本发明化合物和组合也可与激酶抑制剂和/或弹性蛋白酶抑 制剂组合。
激酶抑制剂的实例包括，但不限于，例如，BMS-354825、卡奈替 尼(canertinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gef(tinib)、伊马替尼、 拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、洛那法尼(lonafarnib)、旅 力口他尼(pegaptanib)、培利替尼(pelitinib)、司马沙尼(semaxanib)、坦度 替尼(tandutinib)、替吡法尼(tipifarnib)、瓦他拉尼(vatalanib)、氯尼达明、
法舒地尔、来氟米特、硼替佐米(bortezomib)、伊马替尼、埃罗替尼和 曱磺酸伊马替尼。优选给予曱磺酸伊马替尼。
适应证
根据本发明的化合物和药物组合可用于治疗、预防和控制肺动脉 高血压的药物的制备。本发明还提供治疗、预防和控制肺动脉高血压 的方法，它包括给予有效量的至少 一种式I化合物和任选的至少一种 根据本发明的其它治疗剂。"有效量"是用来实现所需结果，例如治疗、 预防和控制疾病或病症的化合物的有用的量。
根据本发明的术语"肺动脉高血压"包括，但不限于，与之相关或 涉及左心室功能障碍、二尖瓣病、狭窄心包炎、主动脉瓣狭窄、心月几 病、纵隔纤维化、反常的肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、月交原血管 病、先天性心脏病、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺疾病、 间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气过度性疾病、高海拔慢性照 射、新生期肺病、肺泡-毛细管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、 慢性血栓栓塞、结締组织病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细管血 管瘤病的原发性肺动脉高血压、继发性肺动脉高血压、家族性肺动脉 高血压、散发的肺动脉高血压、前毛细血管肺动脉高血压、肺动脉的、 肺动脉高血压、自发性肺动脉高血压、血栓形成的肺动脉病、丛源性 (plexogenic)肺动脉病和月申动脉高血压。
可根据本发明治疗任何形式的肺动脉高血压，包括，但不限于， 轻微的，例如，包括比静止状态平均血压升高约20-30 mm Hg;中度 的，例如，包括比静止状态升高30-39 mmHg;和严重的，例如，包 括比静止状态升高40mmHg或更多。
肺动脉高血压包括肺动脉高血压(PAH),并包括原发性肺动脉高 血压(PPH)、自发性PAH(IPAH)、家族性PAH (FPAH)。已经公布肺 动脉高血压的几种分类系统，包括肺动脉高血压(PH)的Evian命名法 和分类法(1998)和经修订的PH命名法和分类法(2003)。参见，Lewis
等，Cto， 2004， 126, 73-10,其通过全文引用结合于本文中。可按照本 发明，治疗、控制或预防列于这些分类表中的任何疾病PH。 PH风险 因素和诊断标准描述于McGoon等，C/z^t, 12^. 14-34, 2004,通过全文 引用结合于本文中。
下面的列表是在关于肺动脉高血压的第三世界会议上提出的 2003分类PAH、 IPAH、 FPAH、胶原血管病、天生性系统性肺短i 各 (大、小、可修复或不可修复)、门静脉高压、药物和毒素、与显著静 脉或毛细管牵涉相关的其它(糖原贮积病、戈谢(gaucher)病、遗传性出 血性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性疾病、脾摘除)、肺静脉 高压、肺毛细管血管瘤病、肺静脉高压、左前心室心脏病、左瓣心脏 病、与低氧血有关的肺动脉高血压、COPD、间质性肺病、睡眠障碍 性呼吸、肺泡通气不足性疾病、高海拔慢性照射、慢性血栓形成和/ 或栓子病介导的PH、近端肺动脉的血栓栓塞性梗阻、末梢肺动脉的 血栓栓塞性梗阻、肺栓塞(肿瘤、寄生虫、异物)、肉状瘤病、组织细 胞增多病X、淋巴管瘤病、肺血管压迫(腺病、肿瘤、纵隔纤维化)。
任何上述障碍可与肺动脉高血压的增加的风险相关，包括患者患 有，例如，先天性心脏病(例如，艾森门格氏综合征)；左心脏病；肺静 脉病(例如，纤维化组织狭窄或阻塞性肺静脉和小静脉)；肺动脉病； 导致肺泡缺氧的疾病；纤维化肺病；威廉斯氏综合征；患有静脉药物 滥用损害的患者；肺脉管炎(例如韦格内氏综合征、古德帕斯彻氏综合 征和Churg-Strauss综合征)；肺气胂；慢性支气管炎；脊柱后侧凸； 嚢性纤维化；肥胖高通气和睡眠呼吸暂停障碍；肺纤维化；肉状瘤病； 矽肺(silocosis); CREST(皮内钩质沉着、雷诺现象；食管运动性障碍； 指趾硬皮病和毛细血管扩张症)和其它连接组织疾病。例如，患有 BMPR2突变(骨形态形成蛋白受体II)的患者具有获得FPAH的10-20% 终生风险。患有遗传性出血性毛细血管扩张症的患者也被认为具有 IPAH的风险，尤其是带有ALK1突变的那些。参见，McGoon等，C72eW, 2004， j2^, 14-34。 根椐本发明，术语"治疗"指在肺动脉高血压症状出现后给予药用 組合物，而"预防"指在肺动脉高血压症状出现前给与，尤其是给予有 肺动脉高血压风险的患者。术语"控制"包括预防患有肺动脉高血压的 患者的肺动脉高血压的复发。
给药
可以任何形式通过任何有效途径，包括，例如，经口、胃肠外、 经肠、静脉内、腹膜内、局部、透皮(例如，采用任何标准贴剂)、目艮、 鼻、局部、不经口例如气雾、吸入、皮下、肌内、口腔、舌下、直肠、 阴道、动脉内和鞘内等，给予本发明的化合物或药物的组合。它们可 以单独或与活性或非活性的任何成分联合给予。
优选口服给药。
可用已知方法使本发明化合物或药物组合转变为常用制剂，它可 为液体或固体制剂，例如，不限于，普通和肠衣片剂、胶嚢剂、丸剂、 散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、固体和液体 气雾剂和乳剂。
口服固体制剂的实例描述于美国临时专利申请号60/605,753和 60/658,827中。
可在任何时间以任何有效形式给予本发明的药物组合。例如，可 作为单一组合物或单位剂型(例如，含有两种组合物的丸剂或液体剂)，
例如，同时给予化合物，或者它们作为分开的组合物，但不同时(例如， 其中一种药物静脉内给予而另一种经口或肌内给药)给予。也可在不同 的时间相继地给予药物。可常规配制药剂，以实现超过延长的时间段， 例如，12小时、24小时的所需速度的释放。这可通过采用具有适用 代谢半衰期的药剂和/或它们的衍生物和/或通过采用控释制剂实现。
药物组合可具有协同作用，例如，其中药物的联合作用，使合并 后效果大于它们各自作用的代数和。因此，可给予减少量的药物，例 如，降低毒性或其它损害或不必要作用，和/或采用单独给予药剂时所
用的相同量，却得到更大的效果。
本发明的化合物或药物组合可进一步与任何其它合适的添加剂 或药学上可接受的载体合并。这类添加剂包括已经介绍过的任何物
质，和常规采用的任何那些物质，例如，描述于Remington:药剂学 的科学与实践(Gennaro和Gennaro,编辑，20版，Lippincott Williams & Wilkins, 2000);工业药剂学理论与实践(Lachman等,编辑，3版， Lippincott Williams & Wilkins， 1986);制药技术百科全书(Swarbrick和 Boylan，编辑，2版，Marcel Dekker, 2002)中的那些物质。本文也称这 些为"药学上可接受的载体"，以表明它们与活性药物组合和可为治疗 目的安全地给予患者。
治疗一起，提供本发明的化合物或药物组合。
根据本发明的其它治疗包括，但不限于，例如，手术，例如心房 间隔造口术和肺移植治疗。对不响应药物治疗的肺动脉高血压患者， 心房间隔造口术(septostomy)和肺移植治疗可能是必须的。
本发明还提供至少一种式I化合物和至少一种上述用于治疗疾病 或障碍的其它治疗剂的组合。用于本发明目的的"组合"包括 -含有至少 一种式I化合物和至少 一种上述其它治疗剂的单 一组合物或 剂型；
-同时或相继给予的含有至少一种式I化合物和至少一种上述其它治疗 剂的组合包装；
-含有至少 一种式I化合物和至少 一种上述其它治疗剂的药剂盒，它们 各自相互分别包装成单位剂型或为独立单位剂型，带或不带有它们被 同时或相继给予的说明书；和
-至少 一种式I化合物和上述至少 一种其它治疗剂的分开的独立剂型， 它们共同实现治疗效果，例如，当同时或相继给予时，治疗相同疾病。 可参照其它和/或疾病类型和/或疾病状态，选4奪组合中各药物的 剂量，以提供所需要的治疗活性。例如，可按固定的组合呈现和给予 组合中的活性剂。"固定组合"本文打算指药物剂型，其中的各组分以 提供所需功效的固定的比例存在。对于特定患者，常规地确定这些量， 其中利用各种参数(例如，疾病的类型、患者年龄、病况、患者体质、 体重等)选择适当的剂量，或该量可以是相对标准的量。
根据对所用特定化合物和剂量单位、给药方式和次数、治疗期、 所治疗的患者的年龄、性别和总体情况、所治疗的疾病的性质和程度、 药物代谢和排泄的速度、可能的药物组合和药物与药物的相互作用等 的考虑，所给予的活性成分的量可在宽范围内变化。
式I化合物的量优选以20-2000 mg,优选40-800 mg，更优选 50-600 mg给予。
药用组合物中4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱酰胺的对曱苯磺酸盐的量特别优选以27-2740 mg,优选 54-1096，更优选68-822 mg给予。
在本发明的另 一实施方案中，式I化合物与本领域那些普通技术 人员可根据其专业判断确定的量的至少一种其它治疗剂联合给予。
每曰给予根据本发明的药用组合物一次或多次，优选不超过三 次，更优选不超过两次。优选经口途径给药。每次给药时，片剂或胶 嚢剂同时给予的数量不应超过两粒。
然而，根据体重、对活性成分的个体行为、制剂类型和给药的次 数和间隔，在某些情况下，偏离指定量是有利的。例如，某些情况下， 低于前述最小量可能是足够的，而在其它情况下，不得不超过指定的 上限。在相对大量给药的情况下，可将这些分成一天几份的各分开的 剂量。
组合可包含有效量的至少一种式I化合物和上述的至少一种其它 治疗剂，这可取得比单独采用任一种化合物时更大的治疗功效。组合 可用来治疗、预防和控制肺动脉高血压，其中当单独采用各药剂时， 未观察到治疗效果，或者，其中当给予该组合时，观察到增强的效果。
也可根据它们各自的作用机理和疾病生物学，选择组合中各化合
物的相对比例。各化合物的相对比例可广泛变化，和本发明包括治疗、 预防或控制肺动脉高血压的多个组合，其中式I化合物和其它治疗剂 的量可按常规调节，使任一种以较高量存在。
当呈单一剂型、组合包装、药剂盒，或者，当呈分开的独立剂型 时，也可适当控制组合的一种或多种药物的释放，以提供所需要的治 疗活性。
优选给予包含至少一种式I化合物和选自磷酸二酯酶V抑制剂、 内皮素拮抗剂、前列腺环素类似物、激酶抑制剂和弹性蛋白酶抑制剂
的至少一种化合物的组合。更优选采用包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基 苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基卜吡啶-2-羧酸曱酰胺的对曱苯磺酸盐 和选自tadalafil、西地那非、伐地那非、波生坦、西他生坦、伊洛前 列素、曲前列腺素和依前列醇的至少一种化合物的组合。最优选采用 包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺 (BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱酰胺的对曱苯石黄酸盐和波生坦或伐地那非的组合。
实施例
对经分离的大鼠肺动脉体外和对野百合碱处理过的患肺动脉高 血压的大鼠体内测试根据本发明的化合物和药物组合的作用。
经分离的小肺动脉
用乙醚麻醉雄性Wistar大鼠(250-300g)，取出肺。切开左肺动脉 血管，置于下列组合物(mmo1/1中)的水冷却的Krebs-Henseleit (KH)緩 沖溶液中NaC1112、 KC1 5.9、 CaCl22.0、 MgCl2 1.2、 NaH2P04 1.2、 NaHC03 25、葡萄糖11.5，任选测试10-10-10-4 mol/1浓度的化合物/组 合。
为测量等容张力，将2 mm长的多个环片断安放在小血管腔肌动
描记器中。经片断内腔引入两条导线(40pm直径)，并按照Mulvany 和Halpern所述的方法固定(Circulation Research 1977; 41: 19-26)。 37 。C和pH-7.4下，在氧化的KH溶液中平衡30分钟后，使各片段伸 长至主动张力发展的它们的最佳内腔直径，根据各片段的内周缘壁张 力比率，通过将它们的内周缘设定在如果它们暴露于相等于30mmHg 透壁压力产生的张力下的被动张力下血管所具有的内周缘的90%，确 定最佳内腔直径。
然后，用KH溶液洗涤各片段三次，放置平衡30分钟。再通过最 初暴露于高&+溶液(12011111101/1〖+-101溶液，它等同于KH溶液，除 了用KC1等摩尔替代NaCl夕卜)测试片段收缩性。
再采用K+(50mmol/l)KH溶液预收缩血管。当收缩稳定时，建立 所测试的化合物/组合的累积的剂量响应曲线。被K+ (50 mmol/1) KH 溶液介导的稳定收缩被定义为100°/。张力。舒张被表示为百分比张力。
野百合^f咸处理过的大鼠的肺动脉压
用野百合碱60mg/kg皮下处理雄性Sprague Dawley大鼠(250-300 g)(-O天)。在野百合碱注射处理后的第14日，给予要测试的化合物/ 组合。第28日，测量血液动力参数，即，右心室压力、全身血压、 心率、动脉和静脉氧饱和度，并与未处理的对照动物比较。 潜果
在注射MCT后的中度肺动脉高血压发作开始14日，所述野百合 碱(MCT)处理过的大鼠每日 一次通过管饲随机接收4{4-[3-(4-氯-3-三 氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的对曱苯磺酸盐10 mg/kg或赋形剂，直到28日的最终的血液动力测量为止。与赋形剂处 理的动物相比，在患有MCT-介导的肺动脉高血压的动物中，用 4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的对 曱苯石黄酸盐治疗显著降低右心室收缩压(对照组25 ± 0，56 mmHg; 4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱酰胺的对
甲苯磺酸盐36,50 ± 1,50 mmHg对安慰剂:71,02 ± 5,38 mmHg)(平均 ± SEM)。 4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱 酰胺的对曱苯^黄酸盐的这一作用等同于右心室肥大的完全抑制(右心 室/左心室+间隔比例对照0,26±0,01; 4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡咬-2-羧酸曱酰胺的对曱苯磺酸盐0，26 ± 0,01对安慰 剂0，54±0，04)。
实施例l:直接释放片剂和任选的后继薄膜包衣
1.1 含有4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸
曱酰胺的对曱^黄酸盐的片剂的组合物
组合物[mg/片]片剂A 50 mg ,浙裙 步骤a),b) 化合物的曱苯磺酸盐68.5 mg (I)微粒化
微晶纤维素 4.0 mg
交联羧曱基纤维素钠9.1mg 羟丙曱纤维素(5 cP)2.55mg 硬脂酸镁 0.425 mg
月桂基硫酸钠
0.425 mg 85.0 mg
欧巴代红YS2-15531#3 羟丙曱纤维素(15cP)
Macrogol
(聚乙二醇)
二氧化钛
氧化铁(红)
3350—
片剂B 200 mg 片剂C 200 mg 片剂D 400 mg 步骤a), b), e) ii步骤a), b) c) i步骤a), b) c) i
274.0 mg
16.0 mg 36.4 mg 10.2 mg 1.7 mg
1.7 mg 340.0 mg
10.0 mg
274.0 mg
16.0 mg 36.4 mg 10.2 mg
2.55 mg" (1.70-2.55 mg)
1.7 mg
340.85 mg
、#i
548.0 mg
32.0 mg 72.8 mg 20.4 mg 5.10 mg
3.4 mg 681.70 mg
(340.0 -340.85 mg)
6.00 mg (4.8-7.2 mg)
2.00 mg G.6-2.4 mg)
1.73 mg
#2
9.0 mg (7.2-10.8 mg)
3.0 mg (2.4-3.6 mg) 1.6 mg
(1.384 - 2.076 mg) (1.28-1.92 mg) 0.27 mg ——
(0.216- 0.324 mg)
氧化铁(黄) 谬應逸^重量
85.0 mg
圓
直径6 mm
— —— 1.4mg
(1.12-1.68 mg)
10.0 mg 10.0 mg 15.0 mg
(8.0-12.0 mg) (12.0- 18.0 mg) 350.85 mg 696.7 mg
350.0 mg
圆
(348-352.85 mg) (348.0-352.85 mg) 圆 椭圆 直径10 mm 直径10mm，长度18 mm 高度4.5 (±0.3)高度4.5 (±0.3) mm宽度8 mm mm
#1硬脂酸Mg的范围可根据制备条件应用
#2薄膜包衣的范围可根据制备条件应用。包衣各成分固定比例60 % (羟丙曱纤维素)-20 % (聚乙二醇)-17.3 % (二氧化钛)-2.1°/。氧化铁 #3欧巴代红(OpadryRed)YS-15531准备采用商业包衣系统。
1.2制备方法
步骤a)颗粒化
在高剪切混合器中混合经微粒化的4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯 基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺、微晶纤维素、交联羧甲基纤维 素钠和羟丙甲纤维素2分钟，以得到粉末混合物。使月桂基硫酸钠溶 解于水。采用高剪切混合器，以湿颗粒化方法，用溶液颗粒化粉末混 合物。当颗粒达到"雪球般一致"时，完成颗粒化过程。采用4mm锉 磨(rasp)对湿润颗粒化块分级，再于入口空气温度80-100°C的流化床 干燥器中干燥，直到残余水份达到0.3-不超过0.7%重量(干燥失去)。 采用2mm规4各筛筛选干燥颗粒。 步骤b)片剂压制
采用转鼓混合器使颗粒与硬酯酸镁和交联羧甲基纤维素钠混合 5-10分钟。再将混合物细分为单一单位并采用标准旋转片剂压制机以 25,000-25O，OOO片/小时的典型的成片速度压制成片剂。
步骤C)薄膜包衣 供选择的i:
用净化过的水混合羟丙曱纤维素、聚乙二醇(Macrogol)、 二氧化 钛和氧化铁红，得到均勻包衣混悬液，用多孔鼓式涂布机将其喷雾在 片剂上。 供选择的ii:
使市售得到的欧巴代红YS-15531与净化过的水混合，得到均匀 包衣混悬液，用多孔鼓涂式布机将其喷雾在片剂上。
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式在制备用于治疗、预防或控制肺动脉高血压的药物中的用途，其中所述的式I化合物是其中Q是-C(O)RxRx是羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NRaRb，Ra和Rb独立为a)氢；b)任选被下列基团取代的C1-4烷基，-羟基，-C1-4烷氧基，-选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基，-选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、硫杂己环、硫杂戊环、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻吩的杂环基，-氨基，-NH2，任选被一个或两个C1-4烷基取代，或-苯基，c)任选被下列基团取代的苯基-卤素，或-氨基，-NH2、任选被一个或两个C1-4烷基取代，或d)-选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基；A是任选取代的式1xx苯基任选取代的式1x吡啶基或任选取代的式1y萘基部分B是任选取代的式2a和2b的苯基或萘基 id="icf0005" file="A2006800506310003C4.tif" wi="24" he="22" top= "241" left = "59" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>和 id="icf0006" file="A2006800506310003C5.tif" wi="33" he="27" top= "236" left = "102" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>L是桥连基-S-或-O-，p是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3、4、5或6，m是0、1、2或3，各R1独立为卤素、C1-5卤代烷基、NO2、C(O)NR4R5、C1-6烷基、C1-6二烷基胺、C1-3烷基胺、CN、氨基、羟基或C1-3烷氧基，各R2独立为C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基，N-氧代或N-羟基，各R3独立为卤素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代、氰基或硝基(NO2)，和R4和R5独立为氢、C1-6烷基或为至多全卤代的C1-6烷基。
2.权利要求1的用途，其中 A是3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三氟曱基)-2苯基、 3-(三氟甲基)-4-氯代苯基、3-(三氟甲基)-4_溴代苯基或5-(三氟甲 基)-4-氯-2曱氧基苯基；B是<formula>formula see original document page 4</formula> R1 是氟、氯、溴、曱基、N02、 C(0)NH2、甲氧基、SCH3、三氟曱基或曱磺酰基； R2是曱基、乙基、丙基、氧或氰基，和R3是三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟曱磺酰基、三氟曱氧基或 三氟曱硫基。
3.权利要求1-2中任一项的用途，其中式I化合物或其盐、多晶 型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式还具有下式n:<formula>formula see original document page 5</formula>Ra和Rb独立为氢和C,-C4烷基, 式II的B是 <formula>formula see original document page 6</formula>其中的脲基、-NH-C(O)-NH-和氧桥连基未连接到B相邻的环碳 上，而是有1个或2个环碳隔开它们，和 式(II)的A是<formula>formula see original document page 6</formula>其中的变量n是0、 1、 2、 3或4,和R3是三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯, 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基 或三氟曱硫基。
4.权利要求1-3中任一项的用途，各W取代基是氯、三氟曱基、
5.叔丁基或曱氧基，式II的A是<formula>formula see original document page 7</formula>式II的B是亚苯基、氟代取代的亚苯基或二氟代取代的亚苯基。 5.权利要求1-4中任一项的用途，其中式I化合物或其盐、多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式还具有下式X:<formula>formula see original document page 7</formula>其中的苯环"B"任选具有一个卣素取代基, A是任选取代的式lxx苯基<formula>formula see original document page 7</formula>任选取代的式lx吡咬基: <formula>formula see original document page 8</formula>或任选取代的式ly萘基部分<formula>formula see original document page 8</formula>n是0、 1、 2、 3、 4、 5或6, m是0、 1、 2或3,各R"独立为Cw烷基、C,-5卣代烷基C,-3烷氧基、N-氧代或 N-羟基，各R3独立为卤素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02)和114和115独立为氬、d—6烷基或为至多全卣代的Cw烷基。
6. 权利要求5的用途，其中的m是零，而A是被至少一个取代 基W取代的苯基。
7. 权利要求6的用途，其中的W是卤素、三氟曱基和/或曱氧基。
8. 权利要求l的用途，其中的式I化合物或其盐、多晶型物、溶 剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式还具有下式Z1 或Z2之一的结构
9. 权利要求8的用途，其中式I化合物是式Z1化合物的曱苯磺 酸盐。
10. 药物组合，其包含至少一种权利要求1-9中任一项限定的式I 化合物和至少 一种弹性蛋白酶抑制剂和/或 一种激酶抑制剂。
11. 权利要求IO的药物组合，其中的激酶抑制剂是曱磺酸伊马替尼。
12. 药物组合，其包含权利要求1-9中任一项限定的至少一种式I 化合物或权利要求10-11中任一项限定的药物組合和选自抗凝血药、 利尿药、强心普、4丐通道阻滞剂、血管舒张药、前列腺环素类似物、 内皮细胞拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、降血脂药、 血栓烷抑制剂和已知降低肺动脉压的其它治疗药物的至少 一种治疗 剂。
13. 权利要求12的药物组合，其中所述其它的治疗剂是磷酸二酉旨 酶V抑制剂、内皮素拮抗剂或前列腺环素类似物。
14. 权利要求12的药物组合，其中所述其它的治疗剂是他达那 非、西地那非、伐地那非、波生坦、西他生坦、伊洛前列素、曲前列 腺素和依前列醇。
15. 权利要求10-14中任一项的药物组合在制备用于治疗、预防 或控制肺动脉高血压的药物中的用途。
16. 药用组合物，其包含权利要求10-14中任一项限定的药物组合。
17. 权利要求16的药用组合物，其用于治疗肺动脉高血压。
18. —种治疗、预防或控制有此需要的患者的肺动脉高血压的方 法，它包含给予有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、 多晶型物、溶剂合物、水合物、代谢物、前药或非对映异构体形式， 其中所述式I化合物是其中Q是-C(O)RxRx是羟基，Cw烷基、CM烷氧基或NRaRb， Ra和Rb独立为a) 氢；b) 任选被下列基团取代的C"烷基 -羟基，-Cm坑氣基,-选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、P比峻、嚷唑、嗯唑、异嚼唑、异P塞唑、 三哇、四唑、P塞二唑、嗯二唑、P比P定，嘧咬、峻。秦、P比"秦、三。秦、苯 并螺唑、异会啉、喹啉和咪唑并嘧啶的杂芳基-选自四氢吡喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、 硫代吗啉、哌溱、哌啶、，派啶酮、四氬嘧咬酮、；琉杂己环、硫杂戊 环、二氬吡喃、二氢呋喃和二氢瘗吩的杂环基，-任选被一个或两个CM烷基取代的氨基，-NH2，或誦苯基，c) 任选被下列基团取代的苯基-卣素，或-任选被一个或两个CM烷基取代的氨基，-NH2，或d) -选自吡咯、吹喃、p塞吩、咪唑、吡唑、"塞唑、瞎唑、异噁唑、异p塞p坐、三峻、四p坐、p塞二峻、噁二峻、p比p定、嗜i定、。达。秦、p比。秦、三。秦、苯并嗨唑、异喹啉、会啉和咪唑并嘧啶的杂芳基； A是任选取代的式lxx苯基任选取代的式lx吡。定基:或任选取代的式ly萘基部分:B是任选取代的式2a和2b的苯基或萘基: L是桥连基-S-或-O-， p是0、 1、 2、 3或4， n是0、 1、 2、 3、 4、 5或6, m是0、 1、 2或3，各R'独立为卣素、d-5囟代烷基、N02、 C(0)NR4R5、 C,—6烷基、 Q-6二烷基胺、Cw烷基胺、CN、氨基、羟基或Cw烷氧基；各W独立为Cw烷基、d.5卣代烷基、Cw烷氧基、N-氧代或 N-羟基，各R3独立为卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(NO》，和114和115独立为氢、d-6烷基或为至多全囟代的C,-6烷基。
19. 权利要求18的方法，其中式I化合物与至少一种弹性蛋白酶 抑制剂和/或一种激酶抑制剂组合。
20. 权利要求18-19中任一项的方法，其中式I化合物另外与选自 抗凝血药、利尿药、强心苷、钙通道阻滞剂、血管舒张药、前列腺环 素类似物、内皮细胞拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、肽链内切酶抑制剂、 降血脂药、血栓烷抑制剂和已知降低肺动脉压的其它治疗剂中的至少 一种治疗剂组合。
全文摘要
本发明涉及治疗、预防或控制肺动脉高血压的药用组合物，它包含任选与至少一种另外的治疗剂组合的至少一种二芳基脲化合物。可用的药物组合包括，例如，作为二芳基脲化合物的BAY 43-9006。
文档编号A61P11/00GK101355944SQ200680050631
公开日2009年1月28日 申请日期2006年10月30日 优先权日2005年11月10日
发明者B·里德尔, H·蒂尼尔, J·休特, M·克莱因, P·桑德纳 申请人:拜耳医药保健股份公司