专利名称：4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1h-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的低结晶度固体形式和基本无定形形式，以及它们的制备方法。
背景技术：
近年来，通过更好地了解与靶疾病有关的蛋白质及其他生物分子的结构，对研究新的治疗剂有很大的帮助。这些蛋白质的一个重要的类别是O受体，它是中枢神经系统(CNS)中可能与阿片样物质的烦躁不安、致幻和心脏刺激作用相关的细胞表面受体。从0受体的生物学和功能研究中，已有证据表明O受体配体可用于治疗精神病和运动障碍例如张力障碍和迟发性运动障碍、以及与亨廷顿舞蹈病或妥瑞特综合征有关的运动失调并可用于帕金森病(Walker, J. M 等，Pharmacological Reviews, 1990，42，355)。已经报告，已知的O受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的效应(Snyder, S. H.，Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1，7)。o结合位点对于某些苯吗喃类鸦片剂的右旋异构体例如(+)SKF10047、(+)环佐辛和(+)喷他佐辛以及对于一些发作性睡病药物例如氟哌啶醇有优先的亲和性。O受体具有至少两个亚型，它们可以由这些药理活性药物的立体选择性异构体加以区分。SKF10047对O -1位点具有纳摩尔级的亲和性，对O -2位点具有微摩尔级的亲和性。氟哌啶醇对于两个亚型的亲和性相似。内源性O配体尚未知，但是已经提议黄体酮是其中之一。由O位点介导的可能的药物效应包括调节谷氨酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为和认知(Quirion, R 等.Trends Pharmacol. Sc1. , 1992, 13:85-86)。大多数研究提示，O结合位点(受体)是信号转导级联的质膜要素。被报道作为选择性0配体的药物已经被评为是抗精神病药(Hanner, M 等.Proc. Natl. Acad. Sc1. , 1996, 93:8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在O受体表明它可以起到这三个系统之间纽带作用的可能性。鉴于O受体激动剂或拮抗剂潜在的治疗应用，已经针对寻找选择性配体做了大量工作。因此，现有技术公开了不同的O受体配体。4-[-2-[[5_甲基-1-(2-萘基)-lH-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是这种有希望的0受体配体之一。该化合物和它的合成在W02006/021462中公开并要求保护。 4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是高度选择性的O-1受体拮抗体。它在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经病疼痛方面表现出强止痛活性。该化合物的分子量为337.42uma。化合物的结构式是H3C—药物化合物的固态物理性质可以受到以固态获得所述化合物的条件的影响。固态物理性质包括例如磨细固体的流动性，它影响所述化合物在加工成药物产品期间进行加工的便易性。药物化合物另一个重要的固态性质是它在水性流体中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗影响力，因为它决定了口服的活性成分能够到达血液的速率上限。化合物的固态形式还可以影响它的溶解度、生物利用度、压缩行为、稳定性或它的静电性质。多晶现象是一些分子和分子复合物的性质，在固态中呈现出超过一种结晶或无定形形式。一般说来，多晶现象是由物质的分子改变其构象或形成不同的分子间和分子内相互作用、特别是氢键的能力造成的，反映在不同多晶型物的晶格中是不同的原子排列。因此，多晶型物是共有相同分子式的有区别的固体，与多晶型物家族的其他形式相比，具有不同的有利和/或不利的物理性质。发现药物化合物的新的结晶多晶型或无定形形式为改善药剂的物理或性能特征提供了机会，因为它扩大了制剂科学工作者可以利用来设计例如具有靶向释放模式或其他想希望的特征的药物剂量形式的全部材料成分。4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-lH-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的多晶型相I及其合成在2010年2月4日提交的共同未决申请EP10382025.4中公开和要求保护。已经发现所述多晶型相I随着时间高度稳定，并具有良好的流动和溶出特征，因此提供了有利的生广、加工、储存和治疗性质。P027化合物的其他固体形式记载在与前一个同时提交、并且没有公布的共同未决申请 EP10382226. 8 中。然而，为了实行4-[-2-[[5_甲基-1-(2-萘基)-lH_吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的药物开发和释放它的 潜力，本技术领域需要4- [-2- [ [5-甲基-1- (2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉便于制备这种活性药物成分的更好制剂的其它固体形式。为此，所述化合物的供选的形态学形式可具有迥然不同的性质并可以成为其他形式(例如上面提到的高度稳定形式I)的中间体或将自身提供在该活性药物成分的更加好的制剂中。因此，重要的是找到这样具有合乎要求的药用性质的形式。发明概述本发明的发明人意外发现并证明4- [-2- [ [5-甲基-1- (2-萘基)-1H-吡唑_3_基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的新固体形式可以实现一个或多个上述目标。本文公开的P027的新的无定形形式是随时间稳定的，具有良好的流动和溶出特征，并特别是可以用作其他形式例如P027的结晶形式I的中间体。另外，它们可以通过不同的程序和条件获得。因此，本发明涉及P027的基本上无定形的形式和P027的具有低结晶度的形式，以及它们的几种制备方法。在一个实施方案中，本发明涉及结晶度低于约10%、低于约20%或低于约30%的4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式。在另一个实施方案中，本发明涉及4-[-2-[[5_甲基-1-(2-萘基)-lH_吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的基本上无定形的形式。优选，所述P0 2 7的无定形形式的FTIR光谱在大约下列波长处显示出特征峰3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819 和 748cm_l。P027的无定形形式或低结晶度固体形式的制备代表本发明另外的实施方案。P027的这些固体形式可以通过使用适当的溶剂或溶剂混合物进行溶剂蒸发而获得。P027的固体形式还可以通过如下方式在聚合物诱导的结晶中获得-溶剂蒸发；-添加抗溶剂；或-从热的饱和溶液中结晶。优选，用于上述方法的溶剂是水、乙腈、异丙醇、甲醇或含水的混合物。
本发明的另一个实施方案包括将具有低结晶度的P027固体形式，包括基本上无定形的形式在内，转化为更稳定的多晶型物形式，例如相I形式。本发明的另一个实施方案包括含有上述的4-[-2-[[5_甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式的药物组合物。这些方面和其优选的实施方案还在权利要求中进一步限定。
图1 :实施例1中制备的P027的无定形相的标准PXRD图谱。图2 :实施例1中制备的P027的无定形相的1H NMR光谱图3 :实施例1中制备的P027的无定形相的DSC和TGA分析。图4 :实施例1中制备的P027的无定形相的FTIR分析。发明详述本发明的发明人发现了 4-[-2-[[5_甲基-1-(2-萘基)-lH_吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的新形式、具体是无定形形式，其提供了有利的生产、加工、储存和治疗性质。新的P027化合物无定形形式是随时间稳定的，并具有良好的流动和溶出特征，可以配制和用药，提供稳定的组合物组合物和良好的药理特性。另外，P027的无定形形式可以用于获得其他的形式，例如P027的晶相I形式。在本文使用时，术语“约”是指所指定值的轻微变化，优选在所指定值的百分之十以内变化。然而，取决于例如所使用的实验技术，术语“约”可以指较高的变化容差。指定值的所述变化是技术人员所了解的并在本发明的范围之内。此外，为了提供更简洁的说明，本文给出的一些定量表述没有用术语“约”来限制。要理解，无论是否明确使用了术语“约”，本文给出的每个量都意味着是指实际给定值，并且还意味着是指这样的给定值基于本技术领域普通专业人员合理推断的近似值，包括这样的给定值因实验和/或测量条件产生的等值和近似值。在本文使用时，“室温”或它的缩写“rt”取平均20至25°C。得到的P027无定形形式通过粉末X-射线衍射(PXRD)、质子核磁共振(1H-NMR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和傅立叶变换红外光谱表征。本发明在一个方面涉及本身是P027无定形形式，与所使用的对其进行表征的技术无关。因此，本文提供的技术和结果并未打算限制本发明，而是用于对其进行表征。鉴于本文描述的指导和结果，技术人员将能够使用现有的技术比较和表征化合物4-[-2-[ [5-甲基-1- (2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉(P027)的盐酸盐的无定形相。正如所述，本发明包含P027基本上无定形的形式和P027低结晶度的形式。低结晶度包括结晶度低于约10%、低于约20%或低于约30%。结晶度可以根据W097/41114中描述的方法用粉末X-射线衍射(XRD)进行计算，方法如下将一薄层磨碎的样品涂到切割硅单晶零背景支座上，所述支座在测量期间旋转。Cu Ka幅射和恒定或自动防散射器以及发散狭缝用于获得从I或2° 20到至少35°的衍射图。结晶度％用下式计算结晶度％=100*C/ (A+C)C=衍射图中来自峰的面积(“结晶面积”)，A=峰和背景之间的面积(“无定形面积”)。表述“基本上无定形形式”是指在PXRD图谱中没有显示峰的形式，即具有的结晶度等于约0%的形式。在一组40种溶剂(表I)中执行化合物P027的固体样品的制备。溶剂根据以前的经验、以涵盖宽范围 性质为目标进行选择。表I用于形成P027固体形式的溶剂
权利要求
1.4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式，其具有低于30%的结晶度。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其是基本上无定形的。
3.根据权利要求2所述的固体形式，其FTIR光谱在大约下列波长处显示出特征峰:3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819 和 748 cnT1。
4.制备权利要求1至3任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括a)将4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，和b)蒸发所述溶剂或溶剂混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中4-[-2-[[5-甲基-1- (2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐在约室温至120°C的温度下溶解。
6.根据权利要求4所述的方法，其中溶剂在约室温或室温以上蒸发。
7.制备权利要求1至3任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括-a)在催化量的聚合物存在下，将4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚丙烯酰胺、聚砜；和b)蒸发所述溶剂或溶剂混合物；-a)在催化量的聚合物存在下，将4-[-2-[[5_甲基-1-(2-萘基)-1Η-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中，所述聚合物选自聚丙烯酸、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺；和13)添加二异丙醚作为抗溶剂；或- 在催化量的聚合物存在下，从适当溶剂或溶剂混合物的热饱和溶液进行结晶，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、尼龙6/6、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚砜或聚甲基丙烯酸甲酯。
8.根据权利要求4或7所述的方法，其中适当的溶剂或溶剂混合物选自水、乙腈、异丙醇、甲醇、乙腈-水、异丙醇-水和甲醇-水。
9 根据权利要求1至3任一项所述的固体形式在制备结晶形式相I中的应用。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1至3任一项所述的固体形式。
全文摘要
本发明涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的具有低结晶度或基本上无定形的固体形式，和它们的制备方法。
文档编号A61P25/16GK103052626SQ201180038821
公开日2013年4月17日 申请日期2011年8月8日 优先权日2010年8月9日
发明者若尔迪·贝内特·巴克霍尔兹, 劳拉·普伊赫·费尔南德斯 申请人:埃斯特韦实验室有限公司