专利名称：用于输注b型羊毛硫抗生素的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于胃肠外给药的B型羊毛硫抗生素及其衍生物的液体制剂，包括用于输注或直接注射的制剂，尤其是阿肽加定或脱氧阿肽加定化合物或其衍生物的胶状制齐U，所述制剂的液体浓缩物(例如用注射用水或等渗溶液稀释以提供最终用于输注或直接注射的制剂的液体浓缩物)和/或用注射用水或等渗溶液重构的其冻干形式(以干燥形式提供某些或所有组分)。本发明也延伸至制备所述制剂的方法以及所述制剂在治疗，例如治疗微生物感染，尤其是革兰氏阳性细菌感染，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)感染中的用途。
背景技术：
B型羊毛硫抗生素已知很多年了且其实际上是球状的。相反，A型羊毛硫抗生素是长的柔性分子。在撰写时B型羊毛硫抗生素还没有发展为获得用于治疗人类的政府批准。通常，B型羊毛硫抗生素的推荐递送是经口的或局部的。这是因为许多分子具有差的溶解性/生理化学性质，这使得它们难以以适于胃肠外给药的方式配制，例如在Malabarba等人(The Journal of Antibioticsl986 年 11 月，1506-1511 页)中，B 型羊毛硫抗生素配制成Methocell中的悬浮液,用于皮下注射。然而，本发明人相信，在有`些情况下，例如当感染是急性和/或不能通过局部给药治疗时，将用于通过输注或通过直接注射给药的产物形式的B型羊毛硫抗生素给药将是非常有用的。盐水是输注或注射常用的介质。然而，发现B型羊毛硫抗生素的特点有点象蛋白质，在盐存在下趋于沉淀或团聚。因此，含有显著的盐含量的B型羊毛硫抗生素制剂对于输注或注射而言通常是不稳定或不适合的。当用于本上下文时，盐用于指氯化钠或氯化钾。通过阅读本说明书，将清楚盐用于其他不涉及使用氯化钠或氯化钾的上下文中。本发明涉及适于通过输注或直接注射给药的B型羊毛硫抗生素制剂。发明概述因此，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体药物制剂，其包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，等渗水溶液，其包含糖醇(例如甘油)和/或糖和任选的缓冲剂，其中当通过肉眼观察时，用于输注或直接注射的最终制剂不含微粒。尤其是，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制齐U，其包含:
B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，等渗水溶液，其包含糖醇(例如甘油)和/或糖和任选的缓冲剂，其中当通过肉眼观察时，用于输注或直接注射的最终制剂不含微粒。
图1是激光束透过含有两种对照制剂(葡萄糖和万古霉素)和实施例1制剂的比色皿后的一系列照片。对于实施例1制剂，由于通过制剂的光散射(雷利散射)，透过所述制剂的激光束是可见的。相反，在对照制剂中看不见激光束。在各种情况下样品中激光束的存在或不存在对于肉眼是清楚可见的。图2是显示用实施例1或万古霉素以多种mg/kg剂量水平处理后，感染小鼠的大腿组织中菌落形成单位数的变化的图。图3是显示用实施例1或万古霉素处理后小鼠大腿组织中细菌计数的剂量依赖性减少的图。图4是显示小鼠血浆中实施例1的平均血浆浓度随着时间过去而变化的图。图5显示根据本发明的制剂的照片。图6是表现冻干制剂、液体浓缩物和最终制剂之间的相互作用的示意性图。令人惊奇地，本发明人确定，B型羊毛硫抗生素或其盐可以在糖和/或糖醇载体中配制为用于输注或直接注射。在一个实施方式中，采用盐形式的B型羊毛硫抗生素。如本文所使用的，输注用于指制剂的大体积的给药，例如IOOmL或更多，例如300-500mL，其尤其是静脉内给药。用于输注的制剂必须是接近等渗的。直接注射用于指采用注射器和针或自动化泵的制剂的快速给药，例如用于给药肝素。通常给药的体积为5-25mL，例如10-20mL，在1到5分钟期间内递送。用于直接注射的制剂必须是接近等渗的。通常，所述制剂是胶状的。因此，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，等渗水溶液，其包含糖醇(例如甘油)和/或糖和任选的缓冲剂，其中所述制剂或其浓缩物可通过0.2微米过滤器过滤，且当通过肉眼观察时，用于输注或直接注射的最终制剂不含微粒。本发明胶状制剂通过以下事实区别于溶液:透过制剂(例如容纳于Icm比色皿中的)的极化光束(例如来自激光)，引起制剂从其中散射肉眼可见的光(例如以光束形式)。不希望被理论束缚，这种发光通道可称为廷德尔光束或瑞利散射，这两者都是通过胶体中的颗粒使光散射的结果。在一个实施方式中，透过制剂的激光的波长为200nm。因此，在一个实施方式中，当一束光从其中透过时，发光通道(例如廷德尔光束)在/从制剂中产生。在进一步独立的方面，提供一种用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的胶状药物制剂，其包含:B型羊毛硫抗生素盐，
等渗水溶液，其包含糖醇例如甘油，和/或糖，以及任选地，缓冲剂，其中所述胶状制剂包含平均尺寸小于200nm的微粒或溶胶相。发明详述对于人输注胶状药物制剂例如胶状悬浮液是可接受的，只要它们是稳定的和可以灭菌的，例如后者可通过0.2 μ m过滤器过滤而实现。这些过滤器足够小从而阻止病原体通过它们，因此可用于使得不是无菌制备的制剂适于胃肠外给药于人或动物。令人惊奇地，本发明人发现，B型羊毛硫抗生素的某些盐的溶解性大于相应的母体化合物，且这些盐在水性等渗的糖醇和/或糖溶液中形成稳定的胶状制剂。有意思的是，相同化合物在等渗的盐溶液中不形成稳定的制剂。尤其是，本发明制剂不含可见微粒，这对于用于胃肠外给药的制剂而言是极其重要的。 美国药典第I章，注射，在“外来和微粒物质”下描述了以下内容:“应该将所有胃肠外制剂的各最终容器检查到对于其内容物中存在可观察到的外来和微粒物质(以下称为“可见微粒”)的可接受程度。应该将检查过程设计并限制为确保全部胃肠外制剂的每一批基本上不含可见微粒。应该参考源自制备或填充过程的类型的可见范围的微粒进行检查过程质量制定。应该丢弃其内容物显示可见微粒迹象的每个容器。术语“基本上不含”表示胃肠外产品开发和制备中的多种困难的挑战之一，不断需要发展“基本上不含”的含义是什么的定量和科学上站得住脚的定义。在上文中，除介绍术语“基本上不含”之外，包含反映对于胃肠外制剂的外观检查的出版的科学文献和草案指南的大多数观点的措辞，即，其集中在制备环境中的外观检查上，其中主要关心的是对单个小瓶、药盒或注射器进行有效的接受/丢弃决定。在产品开发环境中的外观检查可以不同于制造中的外观检查。”因此通过肉眼观察的外观检查和微粒与胃肠外制剂的制造有关。肉眼可见在本说明书上下文中是指具有适当的视力、或用例如眼镜或隐形眼镜矫正的观察者，且训练所述观察者以进行相关的外观检查。在适当的条件下检查制剂时，若存在微粒则对于所述观察者将是看得见的。当在等渗盐水中配制时，可以发生化合物的团聚，导致制剂中的不希望的微粒。如本文所使用的，等渗用于指适于胃肠外给药的溶液，例如因为它具有与血液大约相同的溶质浓度。如本文所使用的，高渗用于指具有高于血液的溶质浓度的溶液。如本文所使用的，低渗用于指具有低于血液的溶质浓度的溶液。在一个实施方式中，所述制剂具有低的盐含量,例如无机盐含量,如0.5% w/v或更低，例如0.3% w/v或更低,如0.2% w/v或更低,尤其是0.1% w/v或更低的氯化钠、氯化钾或组合盐含量。本发明的液体制剂(包括浓缩物)可以通过0.2 μ m膜式过滤器过滤。如本文所使用的，胶状是用于指包含分散相和连续相的多相系统。分散相中的物质的特征在于亚微观尺寸，例如小于500nm,如5_200nm。在一个实施方式中，所述制剂是胶状分散体。如本文所使用的，胶状分散体的定义是用于视情况包括胶状悬浮液和胶状乳液。在胶状悬浮液中，胶体范围内的固体颗粒分散在液体中。在胶状乳液中，液滴和/或液体晶体分散在液体中。在一个实施方式中，所述制剂是胶状悬浮液制剂。在一个实施方式中,所述分散相包括微粒或溶胶。溶胶是固体颗粒(尺寸为1-1OOOnm)在液体中的疏液性(疏溶剂)悬浮液。在一个实施方式中，至少一维的平均颗粒是200nm或更小，例如为10nm_190nm，如
20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190nm。在一个实施方式中，至少50%，例如 60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、
99 %或基本上所有颗粒具有所述范围内的平均尺寸。粒径分析可采用本领域已知的方法进行，例如Malvern Mastersizer2000粒径分析仪或Zetasizer Nano S可适于所述分析。通常所述连续相是液体，尤其它是水性的，且在这种情况下胶体被称为水胶体。因此本发明的胶体是水胶体。在一个实施方式中，所述制剂是流体胶状体系，其包含一种或多种，如I或2种溶胶组分，例如羊毛硫抗生素B可以是肽溶胶形式。尽管发明人怀疑本发明胶体是固体/液体胶状悬浮液，但它可以是胶状乳液。本发明也提供液体浓缩物形式的制剂。液体浓缩物制剂以较小体积提供最终制剂的某些或所有组分。液体浓缩物将包含至少一种B型羊毛硫抗生素或其盐，例如在水中或其他合适的水性溶液中的。液体浓`缩物通常还将包含至少一种赋形剂。在至少一个实施方式中，所述液体浓缩物将包含所有最终赋形剂，但体积小于最终液体制剂所用的体积。通常液体浓缩物中B型羊毛硫抗生素或其盐的浓度为大于20mg/mL，例如21mg/ml ,-100mg/mT,n通常液体浓缩物制剂中B型羊毛硫抗生素或其盐的液体浓度为40_75mg/mL，例如50mg/mL。通常在不用注射用水或合适的水性溶液进一步稀释的情况下，液体浓缩物不适于向患者给药。因此，如本文所使用的，用于在输注前稀释的制剂浓缩物(或用于在直接注射前稀释的浓缩物)是指包含所有或大部分最终制剂的成分(包括B型羊毛硫抗生素或其盐[例如盐])但体积小于用于最终胃肠外给药的体积的液体制剂。当所述浓缩物包含所有成分时，它仅需要用注射用水稀释以产生适于向患者胃肠外给药的最终制剂。因此，在一个实施方式中，所述浓缩物是高渗的。包含大部分成分的浓缩物用于指需要用无菌等渗溶液，如糖溶液(例如单糖，如葡萄糖溶液)或糖醇溶液如甘露醇或山梨醇溶液稀释以产生最终液体制剂的浓缩物。在一个实施方式中，所述浓缩物是低渗的。在一个实施方式中，所述浓缩物制剂是高渗的，因为它包含最终制剂的所有成分。除了羊毛硫抗生素或其他药学活性成分，最终制剂的所有成分在本文称为赋形剂。如本文所使用的，最终制剂是指用于输注或直接注射的最终制剂，其适于向患者给药。在一个实施方式中，所述液体浓缩物包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，例如以本文描述的浓度如50mg/mL ；
3-10% w/w或w/v的甘露醇、山梨醇、葡萄糖或其组合(例如4_6% )；任选地，1_3% w/w或w/v的甘油,和缓冲剂或HCl，其中所述浓缩物适于用注射用水稀释以提供等渗溶液。在一个实施方式中，所述液体浓缩物包含:B型羊毛硫抗生素或其盐(例如盐)，例如以本文描述的浓度如50mg/mL ；任选地，1-3% w/w或w/v的甘油,和缓冲剂或HCl，其中所述浓缩物适于用葡萄糖、甘露醇、山梨醇或其组合的溶液稀释以提供等渗溶液。在一个实施方式中，本发明的液体浓缩物制剂用水、葡萄糖溶液、甘露醇溶液、山梨醇溶液或其组合稀释，以提供适于向患者胃肠外给药的等渗制剂。浓缩物中w/w和w/v百分比值事实上是`相对于最终制剂的。浓缩物中成分的百分比将高于那种状态。在一个实施方式中，使用甘露醇或甘露醇溶液。在一个实施方式中，使用山梨醇或山梨醇溶液。在一个实施方式中，使用葡萄糖或葡萄糖溶液，例如5%葡萄糖。在一个实施方式中，所述液体浓缩物包含B型羊毛硫抗生素或其盐、葡萄糖和选自缓冲剂或HCl的pH调节剂。例如所述葡萄糖以在最终制剂中提供5% w/w或w/v或更低的浓度而存在。这种浓缩物可用水和/或等渗稀释剂稀释以提供等渗的最终制剂。在一个实施方式中，所述液体浓缩物包含B型羊毛硫抗生素或其盐、选自缓冲剂或HCl的pH调节剂和一种或多种选自甘露醇、甘油、山梨醇或其组合的赋形剂。这种浓缩物需要用水稀释。在一个实施方式中，所述液体浓缩物包含B型羊毛硫抗生素或其盐和选自缓冲剂或HCl的pH调节剂。这种浓缩物需要用等渗稀释剂稀释。在一个实施方式中，液体浓缩物制剂用葡萄糖，例如用于输注的标准葡萄糖，即5%葡萄糖溶液，稀释至等渗，以提供适于胃肠外给药的等渗制剂。在一个实施方式中，本发明的液体浓缩物制剂用输注或注射用水稀释，以提供适于胃肠外给药的等渗制剂。在一个实施方式中，本发明的液体浓缩物制剂用甘露醇溶液或山梨醇溶液(例如甘露醇溶液)稀释，以提供适于向患者胃肠外给药的等渗制剂。如本文所使用的，B型羊毛硫抗生素的衍生物用于指:天然存在的突变体，其中增力口、删除或改变一个或两个氨基酸，例如Ala(O)-阿肽加定；重组制备的突变体，其中增加、删除或改变一到四个氨基酸；以及上述任何一个的半合成化合物，其中肽的N和/或C末端已经采用药学/合成有机化学技术修饰。另外或选择性地，半合成化合物可以包括其中氨基酸侧链官能团、例如氨基或羧基官能团已经采用药学/合成有机化学技术修饰的那些化合物。本发明允许制备用于直接注射或输注的加强制剂。在一个实施方式中，提供一种冻干制剂，例如，其包含干燥形式的最终制剂的所有成分，可以向其中加入注射用水以重构干燥成分从而提供用于向患者胃肠外给药的最终等渗制剂。在一个实施方式中，提供一种冻干制剂，其提供可用合适的溶液，例如葡萄糖溶液、甘露醇溶液、山梨醇溶液或其组合，重构以提供用于向患者胃肠外给药的最终等渗制剂的成分。冻干制剂通过冻干制备。包含所述成分并适于稀释的浓缩物和胃肠外制剂的冻干形式(其在直接注射前需要重构或在输注前需要稀释)对于预定目的是适当稳定的。选择性地，所述制剂的干燥成分可以通过将溶剂从成分中蒸发或通过如喷雾干燥或超临界干燥的方法制成固体形式。超临界干燥是以精确控制方式去除液体的方法。适于超临界干燥的流体包括二氧化碳(临界点为在7.39MPa下304.25K或在1072psi下31.1°C )和氟利昂(在3.5_4MPa
300K 或在 500-600psi 下 25-0°C )。在大部分这种方法中，丙酮首先用于洗去所有水，利用这两种流体的完整可混合性。然后用高压液态二氧化碳洗去丙酮，既然工业标准不可用氟利昂。然后加热液态二氧化碳直到其温度超过临界点，在该时间可以逐渐释放压力，使得气体逸出并留下干燥产物。在一个实施方式中，所述冻干制剂用葡萄糖，例如标准葡萄糖，即5%葡萄糖溶液，稀释以提供适于胃肠外给药的液体浓缩物或等渗制剂。在一个实施方式中，所述冻干制剂用甘露醇溶液或山梨醇溶液(例如甘露醇溶液)稀释以提供适于胃肠外给药的液体浓缩物或等渗制剂。在一个实施方式中，所述冻干制剂用输注或注射用水稀释以提供适于胃肠外给药的液体浓缩物或等渗制剂。因此，在一个方面，提供通过稀释或重构在此所述的制剂来提供最终制剂的方法。另外或选择性地，本发明提供优化制剂稳定性的方法。提供于选自甘油、和/或糖的水性载体中的B型羊毛硫抗生素盐可形成适当精细的水胶体悬浮液。然而，当等渗盐溶液用作载体时，胶体微粒絮凝并形成从溶液中沉淀出的团块且不适于输注或直接注射。令人惊奇地，本发明人确定，具有用于输注的合适特征的胶状制剂(即，其可通过0.2μπι过滤器过滤)可以在包含糖醇例如甘油和/或糖的等渗水溶液中制备。可预期胶状体系的B型羊毛硫抗生素和/或其他组分的分散相的平均粒径小于0.2 μ m。在一个实施方式中，所述制剂是适于输注的最终制剂，例如提供为羊毛硫抗生素的浓度在 1-50，例如 5-20mg/mL，特别是 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10mg/mL。在一个实施方式中， 所述制剂适于直接注射,例如以lO-lOOmg/mL、例如约20mg/mL的浓度提供。糖醇(又名多羟基化合物、多元醇或多醇)是碳水化合物的氢化形式，其羰基(醛或酮，在还原糖情况下)已被还原成伯或仲羟基。在一个实施方式中，所述制剂包含糖醇，例如乙二醇、甘油、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、卫茅醇、艾杜醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或聚糖醇。
如本文所使用的糖醇不用于指环糊精例如羟丙基_β -环糊精。在一个实施方式中,所述糖类是糖,例如单糖(monosaccharide),例如选自酮丙糖(二羟基丙酮)、丙醛糖(甘油醛)、酮丁糖(赤藓酮糖)、丁醛糖(赤藓糖、苏糖)、酮戊糖(核酮糖、木酮糖)、戊醛糖(核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)、脱氧糖(脱氧核糖)、己酮糖(阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖)、己醛糖(阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)、脱氧糖(岩藻糖、墨角藻糖(fuculose)、鼠李糖)、庚糖(景天庚酮糖)、辛糖、壬糖(神经氨酸)。在一个实施方式中，所述糖是二糖，例如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖或纤
维二糖。在一个实施方式中，所述糖是三糖，例如棉子糖、松三糖或麦芽三糖。在一个实施方式中，所述糖是多糖，例如葡萄糖、糊精、葡聚糖、麦芽糖糊精。在一个实施方式中，最终制剂的糖/糖醇含量为1-10% w/w，例如2、3、4、5、6、7、8或 9% w/w,如 5 或 3.3%。在一个实施方式中，所述制剂包含水性糖溶液，例如其包含甘露醇、山梨醇、葡萄糖、和/或蔗糖或其组合。在一个实施方式中，所述糖醇是山梨醇。在一个实施方式中，所述糖醇是甘露醇。在一个实施方式中，所述制剂包含水性甘油，例如最终制剂的约1-5% w/w，例如2>3>4% w/w,例如 2.6% w/w。在一个实施方式中，所使用的糖类/糖是非还原糖。如本文所使用的非还原糖是其中不含醛或酮官能团的糖。还原糖的实例是葡萄糖。非还原糖的实例是蔗糖和海藻糖。在一个实施方式中，所述等渗水性载体包含甘油和糖。在一个实施方式中，所述制剂包含:2.6% w/w 甘油，和 / 或5% w/w甘露醇,或5-5.5 % w/w山梨醇(5 % w/w无水山梨糖醇或5.5 % w/w山梨糖醇半水合物)，或9% w/w 鹿糖。选择性地，可以使用甘露醇、山梨醇或蔗糖的两种或三种的组合。在一个实施方式中，例如当所使用的羊毛硫抗生素化合物是单价的时，所述盐衍生自氨基糖或氨基醇。在某些情况下以氨基醇的盐提供羊毛硫抗生素有助于形成羊毛硫抗生素在载体中的分散体。氨基醇的实例包括乙醇胺、葡糖胺和还原葡糖胺例如N-甲基葡糖胺、N-乙基葡糖胺，尤其是N-甲基 匍糖胺或N-乙基匍糖胺。在一个实施方式中，所述盐与所使用的B型羊毛硫抗生素的化学计量为1:1或2: 10在一个实施方式中，1-3当量(例如约2当量)的氨基醇用于制剂中与B型羊毛硫抗生素形成盐。尤其是，2或3当量的氨基醇用于形成盐(相对于B型羊毛硫抗生素)。因此所形成的盐可以包含真实的盐，例如它可以包含盐与任选过量的氨基醇混合，尤其是在预处理步骤中通过冻干氨基醇和B型羊毛硫抗生素来制备的。因此在一个实施方式中，B型羊毛硫抗生素盐为盐络合物形式，例如当氨基醇与B型羊毛硫抗生素为非化学计量比时。在一个实施方式中，氨基醇与B型羊毛硫抗生素在制剂中的比例分别为2: I。在一个实施方式中，除预形成的盐之外，可以加入1、2或3摩尔当量的氨基醇(参见羊毛硫抗生素含量)混合至制剂中，或作为预形成的盐的替代。在一个实施方式中，所述羊毛硫抗生素盐可以在液体制剂的制备过程中通过将母体羊毛硫抗生素化合物添加至制剂然后以所需比例将氨基醇添加至其中而原位形成。在某些实施方式中，所述制剂也可以包含环糊精，条件是所述制剂不由脱氧阿肽加定3，5- 二氯苄胺葡甲胺盐、15%羟丙基-β -环糊精、4.4%葡萄糖和0.5mM KH2PO4组成。因此在一个实施方式中，所述制剂不包含葡萄糖和羟丙基-β -环糊精。已知环糊精与药物分子形成包合络合物和非包合络合物。药物-环糊精络合物的形成可以改变药物分子的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或稳定性特性。药物-环糊精络合物通常对大部分剂型和给药途径有用。作为与药物直接络合的替代方法，环糊精可以用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和Y-环糊精是最常用的，合适的实例记载在 WO 91/11172, WO 94/02518 和 WO 98/55148 中。在一个实施方式中,所述制剂包含最高15% w/w的环糊精。在一个实施方式中，本发明制剂基本上不含环糊精，尤其是包含0.1 %W/v或更低，例如0.01% w/v或更低的环糊精。在一个实施方式中，所述制剂可以包含聚乙二醇，例如PEG 300，例如6.73% w/w，PEG 400，例如 8.5% w/w，或 PEG 1500，例如 10% w/w。
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在一个实施方式中，所述制剂包含丙二醇，例如2.1% w/w。如本文所使用的％ w/w是指制剂中使用的成分质量占最终制剂质量的％。如本文所使用的％ w/v是指配方中成分例如干燥成分在制剂的给定体积的液体载体/赋形剂中的质量。在一个实施方式中，所述制剂包含抗氧化剂，例如抗坏血酸、谷胱甘肽、维生素E和/或柠檬酸。在一个实施方式中，所述制剂包含表面活性剂，例如非离子型表面活性剂，包括表面活性聚合物或磷脂。非离子型表面活性剂的实例包括固醇，如胆固醇和胆固醇酯；合成的非离子型表面活性剂，如乙氧基化醇、乙氧基化烷基苯酚、乙氧基化醚和酯、脂肪醇、脂肪酸酯、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化山梨聚糖脂肪酸酯，如聚山梨酸酯、聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆。磷脂的实例是天然存在的磷脂，如卵磷脂和大豆卵磷脂、合成或半合成的磷脂，如胆碱磷脂、磷酯酰乙醇胺和磷脂酰甘油、乙氧基化磷脂和糖脂。在一个实施方式中，所述制剂包含缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。在一个实施方式中，使用缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂，例如以调节最终制剂的pH。虽然如此，所使用的缓冲剂的含量可能需要控制，因为高浓度缓冲剂可能引起团聚。在一个实施方式中，缓冲剂浓度是75mM或更低，例如50mM或更低，例如40mM或更低，尤其是30mM或更低，特别是5mM或更低。在一个实施方式中,所述缓冲剂的浓度是1.5% w/v或更低,例如1% w/v。在一个实施方式中，所述制剂包含防腐剂。在一个实施方式中，所述制剂的最终pH为7-9，例如8到约8.5。
当用于所述制剂的化合物是单价的时，则1:1到2:1比例的氨基醇残余物:羊毛硫抗生素比例是合意的。通常这种制剂的最终PH将超过pH7，例如7到9，例如pH 8或
8.5。在一个实施方式中，例如当用于所述制剂的化合物是二价的时，则所述制剂的最终pH将通常低于pH 7，例如2.5到6，例如3到4。在一个实施方式中，所述制剂的ζ电势不为-30到+30。在一个实施方式中，所述 电势为35或更高，例如35、40、45、50、55、60或更高。在一个实施方式中，所述ζ电势为-35或更低，例如-40、-45、-50、-55、-60或更低。有时考虑到‘电荷’测量，ζ电势用于评价分散体系的电荷稳定性，并有助于稳定产品的制剂。 电势可能与简单体系中的表面电荷相关，但是同样可能不相关。所述4电势甚至可以是与表面电荷相反的电荷。然而，所述 电势似乎与电荷相互作用有关，而不是简单地在表面带电。ζ电势的重要性是其值可能与胶态分散体的稳定性有关。ζ电势指示分散体中相邻的类似的带电颗粒之间的排斥度。对于足够小的分子和颗粒，高的(电势将赋予稳定性，即，溶液或分散体将抵抗团聚。当电势低时，吸引力超过排斥力，则分散体将破坏并絮凝。因此，具有高的ζ电势(负或正)的胶体是电稳定的，而具有低的ζ电势的胶体趋于凝结或絮凝。因此所述ζ电势可用于评价制剂中各添加剂的作用。添加剂可以具有令人惊奇的作用，已知通常作为分散剂描述的一些材料降低特定制剂的ζ电势。并不总是可以预测添加剂的作用或添加剂的作用的量级。通过评价储存期间对产品变化的影响，例如水解等，所述(电势也可用于增加储存期限。
因此制剂的一种参数例如pH的调节可以改变制剂的ζ电势值，例如使其在不希望的范围内。这种改变可以被再调节且基本上被补偿以通过改变同样影响电势的另一个参数来保持所需ζ电势。ζ电势不可直接测量，但其可采用理论模型和用实验确定的电泳迁移率或动态电泳迁移率来计算。(电势测量可以通过对分散体施加电场来进行。带有ζ电势的分散体内的颗粒将以与4电势的量级成正比的速度向相反电荷的电极迁移。这种速度采用激光多普勒风力测定技术来测量。测定由这些移动颗粒所引起的入射激光束的频移或相移作为颗粒迁移率，通过输入分散剂粘度并应用Smoluchowski或Huckel理论将这种迁移率转化为ζ电势。这些理论是对大部分应用有用的近似法。可获得可以给出更准确的转化的最新模型，但需要更多分散体化学的知识。可以使用纳米粒度仪(Zetasizer Nano)系列来测量ζ电势。它使用称为M3PALS的第二代PALS (相分析光散射)来测量颗粒速度。对颗粒迁移率的变化采用相分析比采用频率分析更敏感高达1000倍。当测量高离子浓度的样品例如等渗盐水组合物时，这是特别重要的。因此，尽管不希望被理论束缚，据信制剂的ζ电势值比制剂的仅pH或离子强度要重要的多。例如由高的盐水或氯化钠含量引起的高的离子强度(溶液中高的离子浓度)被认为导致本发明制剂的不稳定性，且可导致制剂的一种或多种组分从溶液中析出。这种现象可能是盐析或胶状熟成的结果。与具有低盐水(或氯化钠)含量的相应制剂相比，高盐水含量(或氯化钠含量)可以导致制剂的传导性增加。因此，在一个方面，提供测量稳定性和/或鉴定根据本发明的优化制剂的方法。羊毛硫抗生素是一类包含多环硫醚氨基酸以及不饱和氨基酸脱氢丙氨酸和2-氨基异丁酸的肽抗生素。这些特征性环硫醚氨基酸包括羊毛硫氨酸或甲基羊毛硫氨酸。B型羊毛硫抗生素是球状的并包括化合物例如michaganin、美杀菌素、阿肽加定、阿肽加定B、肉桂霉素、脱氧阿肽加定和脱氧阿肽加定B。在一个实施方式中，B型羊毛硫抗生素是美杀菌素、阿肽加定、Ala(O)阿肽加定、阿肽加定B、脱氧阿肽加定、脱氧阿肽加定B、肉桂霉素或其衍生物。在一个实施方式中，B型羊毛硫抗生素具有式(I):
权利要求
1.用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含: B型羊毛硫抗生素或其盐， 等渗水溶液，其包含糖醇例如甘油和/或糖和任选的缓冲剂， 其中所述用于输注或直接注射的最终制剂不含可见微粒。
2.根据权利要求 1的制剂，其中所述B型羊毛硫抗生素具有式(I):
3.根据权利要求2的制剂，其中所述片段:
4.根据权利要求2或3的制剂，其中Z是H或Ala。
5.根据权利要求4的制剂，其中Z是H。
6.根据权利要求2-5中任一项的制剂,其中Ar1代表苯基,其被一个或两个NO2基团或一至五个(例如2、3或4个)卤素基团、或其组合取代。
7.根据权利要求2-6中任一项的制剂，其中所述化合物是式(II):
8.根据权利要求2-7中任一项的制剂，其中Y是Q。
9.根据权利要求2-7中任一项的制剂，其中Y是-CH2-。
10.根据权利要求2-7中任一项的制剂，其中Y是C2_12烷基链，其中任选一个或多个碳(例如1、2或3个)被独立地选自N、O或S的杂原子替代，其中所述链任选被一个或多个(例如I个或2个)氧代基或硝基取代。
11.根据权利要求10 的制剂，其中 Y 是-CH2CH2NHC (O) -、-CH2CH2CH2NHC (O)-或-CH2CH2NHCH2-。
12.根据权利要求2-6中任一项的制剂，其中所述化合物是式(III):
13.根据权利要求1-12中任一项的制剂，其中所述制剂或其浓缩物可以通过0.2微米过滤器过滤。
14.根据权利要求1-13中任一项的制剂，其中所述制剂或其浓缩物是胶状的。
15.根据权利要求1-14中任一项的制剂，其中当光直射其中时，所述制剂或其浓缩物产生廷德尔束。
16.根据权利要求1-15中任一项的制剂，其用于通过输注给药。
17.根据权利要求1-15中任一项的制剂，其用于直接注射。
18.根据权利要求16和17中任一项的制剂，其中所述B型羊毛硫抗生素的浓度为20mg/mLo
19.根据权利要求1-15中任一项的制剂，其中所述B型羊毛硫抗生素是脱氧阿肽加定B (3，5-二氯苄胺)单甲酰胺。
20.根据权利要求19的制剂，其中所述B型羊毛硫抗生素是N-甲基葡糖胺盐形式。
21.根据权利要求1-20中任一项所定义的制剂的液体浓缩物。
22.根据权利要求21的液体浓缩物，其中所述B型羊毛硫抗生素以约50mg/mL的浓度存在。
23.一种液体浓缩物，其包含B型羊毛硫抗生素或其盐、缓冲剂或HC1，用于重构为根据权利要求1-22中任一项的制剂。
24.根据权利要求23的液体浓缩物，其中所述B型羊毛硫抗生素的浓度为30-60mg/mL,例如 50mg/mL。
25.根据权利要求1-24中任一项所定义的制剂的冻干组合物。
26.根据权利要求1-20中任一项的制剂，其用于治疗。
27.根据权利要求26的制剂，其用于治疗细菌感染。
28.根据权利要求27的制剂，其用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的感染。
29.根据权利要求27的制剂，其中所述金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林的。
30.根据权利要求21-24中任一项的液体浓缩物，其用于治疗。
31.根据权利要求28的浓缩物，其用于治疗细菌感染。
32.根据权利要求31的浓缩物，其用于由金黄色葡萄球菌引起的感染的治疗。
33.根据权利要求32的浓缩物，其用于所述金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林时的治疗。
34.一种治疗患者的方法，包括将治疗有效量的根据权利要求1-20中任一项所定义的制剂给药。
35.根据权利要求34的治疗患者的方法，其中所述治疗用于细菌感染。
36.根据权利要求35的治疗患者的方法，其中所述治疗用于由金黄色葡萄球菌引起的感染。
37.根据权利要求36的治疗患`者的方法，其中所述金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林的。
全文摘要
提供一种A用于输注或直接注射的B型羊毛硫抗生素的液体胶状药物制剂，其包含B型羊毛硫抗生素或其盐，等渗水溶液，所述等渗水溶液包含糖醇例如甘油和/或糖和任选的缓冲剂，其中所述用于输注或直接注射的最终制剂不含可见微粒。
文档编号A61K9/19GK103108628SQ201180038723
公开日2013年5月15日 申请日期2011年8月9日 优先权日2010年8月11日
发明者A·N·阿普尔亚德, S·N·沃德曼 申请人:诺瓦克塔生物系统有限公司