专利名称：：治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药植物与抗生素配伍解决耐药问题，即治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂。
背景技术：
：世界上第一种抗生素青霉素问世以来，抗生素有效地控制了感染性疾病。但随着抗生素的广泛应用，细菌耐药性成为感染性疾病中治疗的难题，由此导致疗程延长、医疗费用增加、新上市的抗生素有效周期日益縮短，而且使感染性疾病的发病率和死亡率升高。造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。开发新的抗生素是防治耐药性细菌感染的传统方法，但研发投入大，周期长，而且很快产生耐药菌。如甲氧西林1959年应用于临床，曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶菌株的感染。但1961年英国即发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，而且迅速遍及全球。Zyvox(利奈唑烷)的研制耗时35年，2000年上市应用于临床，一年后即发现耐药菌株。白药子为防己科植物头花千金藤(St印haniac印haranthaHayata)的块根。别名金钱吊乌龟、山乌龟、独角乌柏、白药脂、盘花地不容、金钱吊蛤蟆、铁秤砣。分布于江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、湖南、广东、广西、贵州等省区。《中药鉴别手册》记载清热解毒，止痛。治急性肝炎，恶性疟疾，急性阑尾炎，急性菌痢，毒蛇咬伤，急性胃肠炎，腹痛及其它炎症。白药子提取物西安和霖生物工程有限公司、南京泽朗医药科技有限公司等天然植物提取物厂均有销售。白药子在增强耐药菌敏感性方面的应用未见报道。
发明内容本发明的目的是针对上述不足而提供一种对细菌耐药具有较强抑制作用的治疗感染性疾病的白药子提取物与抗生素的复合制剂。本发明的技术解决方案是治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂由白药子和抗生素为原料制成。应用于细菌感染性疾病的治疗，能够逆转多重耐药，提高抗生素的敏感性，解决耐药问题。治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，由以下重量比的原料药制成白药子抗生素=512:i至i:i。优选白药子提取物抗生素=64:i至i:i。最佳配比为白药子提取物抗生素=8:i。所述的抗生素e-内酰胺类、氨基糖甙类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类、磷霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、利福霉素类、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素或免疫抑制作用抗生素。白药子提取物市面有售现成商品，可以直接采用。也可以对白药子进行提取，提取方法为水蒸气蒸馏、乙醇回流、ccv流体萃取或其它常规提取方法提取得到提取物。即白药子提取物是采用常规溶剂，经常规提取方法，制备的常规提取物，并发挥白药子的常规功效。白药子提取物与抗生素按一定比例配伍使用。白药子饮片以70%乙醇回流提取，提取4小时以上，回收乙醇，得白药子提取物。采用棋盘法、微量肉汤稀释法，测定不同浓度组合的白药子提取物和抗生素对85株临床分离的葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、绿脓假单胞菌、肺炎克雷伯菌、化脓性链球菌、结核分支杆菌、流感嗜血杆菌、产气肠杆菌、粘质沙雷氏菌、阴沟肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)，计算FIC指数；根据以下规则判定联合效应FIC《0.5为协同作用，O.5<FIC《1为相加作用，1<FIC《2为无关作用，FIC>2为拮抗作用。结果显示白药子提取物与抗生素(重量比)64:l至l:l配比的比例区间内，FIC指数FIC《0.5占74.3%以上，FIC指数O.5<FIC《1占24.3%以上，FIC指数1<FIC《2占1.4%。白药子与抗生素复配具有显著的协同作用。白药子提取物与抗生素复配的最佳比例为8:1。白药子与抗生素的复合制剂可通过注射、渗透、吸收、喷射、滴眼、滴鼻、涂抹、外敷、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮下、皮内、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。可根据需要在上述药物中加入一种或多种药学上可接收的载体，包括药学领域常规的稀释齐U、赋形齐U、填充齐U、黏合齐U、湿润剂、崩解齐U、吸收促进齐IJ、表面活性齐IJ、吸附载体或润滑剂等。制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、注射液、粉针、冻干剂、口服液、膏剂、霜剂等多种剂型。所述传染性疾病为细菌、病毒、真菌、立克次体、螺旋体等病原引起的疾病。本发明的优点1、本专利产品可抑制耐药，明显增强抗生素的体外抗菌活性和动物体内抗感染作用。2、本专利产品可明显扩大抗生素的抗菌谱，扩展其临床应用范围。3、本专利产品有效解决细菌耐药性问题，增强其临床疗效。下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。具体实施方式实施例1取白药子饮片100g，粉成细粉于索氏提取器中，70X乙醇回流提取4小时，回收乙醇，得到0.7克白药子提取物。实施例2在符合GMP条件下，分别取白药子提取物和头孢氨苄按其含量换算后，以白药子提取物与头孢氨苄无水物为8:l(重量比)的比例按片剂/胶囊制作规范制成白药子提取物/头孢氨苄片剂或胶囊。实施例3在符合GMP条件下，分别取白药子提取物和苯唑西林钠按其含量换算后，以白药子提取物和苯唑西林钠无水物为8:l(重量比)的比例按无菌操作的技术规范于混料器中混合均匀，计算平均装量，在超净工作台内(局部100级)分装入灭菌的玻瓶中，上塞、压盖、贴签得白药子化合物/抗生素粉针剂。实施例4分别取白药子提取物与苯唑西林钠采用微量肉汤稀释法，测定白药子提取物和苯唑西林钠以不同比例复配对临床分离的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)，采用棋盘法以小于两种药物的最小抑菌浓度进行复配，计算FIC指数。4表1为白药子提取物与苯唑西林钠不同比例复配，以苯唑西林钠对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度表示的白药子提取物对抗生素的耐药逆转作用。白药子提取物64ug/mL与苯唑西林钠8ug/mL配比，FIC=0.3125<0.5，即白药子提取物与苯唑西林钠最佳配比为8:1。表1苯唑西林钠对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度及实施例4联合作用效果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例5分别取白药子提取物和抗生素按其含量换算后，以白药子提取物和抗生素无水物为8:l(重量比)的比例按无菌操作的技术规范混合均匀。实施例6分别取白药子提取物和抗生素按其含量换算后，以白药子提取物和抗生素无水物为16:l(重量比)的比例按无菌操作的技术规范混合均匀。实施例7分别取白药子提取物和抗生素按其含量换算后，以白药子提取物和抗生素无水物为32:l(重量比)的比例按无菌操作的技术规范混合均匀。实施例8分别取白药子提取物和抗生素按其含量换算后，以白药子提取物和抗生素无水物为64:l(重量比)的比例按无菌操作的技术规范混合均匀。实施例9表2是上述实施例5白药子提取物与抗生素按一定比例复配以抗生素对细菌的最小抑菌浓度MIC表示的白药子提取物对抗生素的耐药逆转作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明不限于上述实施例的白药子与抗生素的特定复配比例或剂型。本发明复方制剂经体外抗菌试验证明，其体外抗菌活性较单用抗生素为优，两者配伍应用具有显著的协同增效作用。体外试验采用微量肉汤稀释法测定白药子提取物和抗生素对细菌的最小抑菌浓度(MIC)，采用棋盘法测定白药子与抗生素复配的FIC指数。实验过程取细菌液体培养物30iiL，接种到3mLMH肉汤培养基中(MH培养基25g，氯化钠20g，葡萄糖lOg，O.4%酚红6mL，蒸馏水定容至1L，lmol/L氢氧化钠调pH7.2_7.4。118t:高压灭菌20分钟)。35t:摇床振荡培养16-18小时。用灭菌生理盐水调整浓度至与0.5麦氏浊度相当，即0D6。。约0.08-0.10，此时细菌浓度为108cfu/mL。用MH肉汤培养基分别倍比稀释白药子提取物和抗生素，取100i！L注入96孔微孔板中，每孔加入相当于0.5麦氏浊度的菌液5iiL，此时每孔含细菌5X105cfu/mL。并设阴性和阳性对照。置35"C恒温培养箱培养24小时后取出记录结果。结果判定显红色的最低浓度即为MIC。再采用棋盘法测定白药子提取物和抗生素联合药敏指数FIC。白药子提取物和抗生素组合体外抗菌作用试验结果见表3表3.白药子提取物与抗生素及其组合对85株临床菌株的MIC值结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上体外试验结果表明，白药子及其提取物或其化合物对细菌耐药具有较强的抑制作用。权利要求一种治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，其特征在于由白药子和抗生素为原料制成。2.按照权利要求1所述的治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，其特征在于由以下重量比的原料药制成白药子抗生素=512:i至i:i。3.按照权利要求i或2所述的治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，其特征在于白药子为白药子提取物，白药子提取物抗生素=64:i至i:i。4.按照权利要求3所述的治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，其特征在于白药子提取物抗生素=8:i。5.按照权利要求4所述的治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，其特征在于所述的抗生素为e-内酰胺类、氨基糖甙类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类、磷霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、利福霉素类、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素或免疫抑制作用抗生素。6.按照权利要求3所述的治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂，其特征在于所述的抗生素为e-内酰胺类、氨基糖甙类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类、磷霉素类、万古霉素类、多粘菌素类、利福霉素类、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素或免疫抑制作用抗生素。全文摘要本发明涉及一种中药植物与抗生素配伍解决耐药问题，即治疗感染性疾病的白药子与抗生素的复合制剂。由白药子提取物与抗生素按规定比例混合制成。本品可抑制耐药，明显增强抗生素的体外抗菌活性和动物体内抗感染作用，可明显扩大抗生素的抗菌谱，扩展其临床应用范围，有效解决细菌耐药性问题，增强其临床疗效。文档编号A61K45/00GK101716230SQ20101030091公开日2010年6月2日申请日期2010年1月29日优先权日2010年1月29日发明者付为金申请人:付为金