专利名称：水基生物磁流体的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种生物材料技术领域的制备方法，具体是一种利用改性四氧化
三铁纳米粒子的水基生物磁流体的制备方法。
背景技术：
磁流体是一种既有固体强磁性又有液体流动性，随外加磁场具有可控流变特性的 特殊智能材料。生物磁流体是一种生物医用磁流体，可应用于磁靶向给药，磁流体细胞内热 疗，基因治疗和肿瘤早期诊断。生物磁流体一般由纳米磁性微粒、稳定剂以及分散介质组 成。通常应用的纳米磁性微粒有纯铁粉、铁氧化物、铁钴合金等，尤以Fe304居多，一般直径 在10 30nm。稳定剂的作用是通过克服粒子间的范德华力的引力作用阻止磁性粒子间的 聚集，或者对磁性粒子表面进行改性增强磁性粒子与分散介质的亲和力阻止磁性粒子间的 聚集，通常选用的稳定剂是有机小分子或高分子表面活性剂。分散介质是磁性微粒的载液， 在生物领域以及医药领域一般采用去离子水为分散介质。 近些年，尺寸小于10nm的超顺磁的Fe304纳米粒子由于具有高磁饱和强度、无毒和 粒子表面易修饰等优势，用其制备的生物磁流体在磁共振成像、磁流体细胞内热疗和磁靶 向给药等生物医用领域引起了人们广泛的关注。外加磁场时，携带药物或基因的这些粒子 的磁流体可以被靶向至肿瘤区域的特殊位置。这种操作可以降低对健康器官的危害，药物 在体内的循环可以被限制，非特异吸收可以被避免。 经检索文献发现，中国专利文献号CN1822254，
公开日2006-8-23，记载了一种"生 物医药用磁流体及其制备方法"，该方法是在使用经典化学共沉淀法制备Fe304磁性纳米粒 子时将水溶性淀粉包覆在粒子表面，然后浓縮反应液制得生物磁流体，该方法不可避免会 引入无机盐等杂质。 进一步检索发现，中国专利文献号CN101206944，
公开日2008-6-25，记载了一种 "生物相容性水基磁流体的制备方法"，该方法是先采用经典化学共沉淀法制取？6304磁性纳
米粒子，然后在反应产物的分散液中加入葡萄糖酸钠水溶液，搅拌超声制备水基磁流体。经 典共沉淀法制备得到的Fe304纳米粒子粒径分布较宽，结晶度低，含中间体杂质影响纯度， 化学稳定性和分散稳定性有待提高。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种水基生物磁流体的制备方法，利 用高温液相水解法使用单一铁源经一步反应即可制备得到生物相容性好的水溶性Fe304磁 性纳米粒子，纳米粒子粒径分布窄、均一性好、结晶度高、可控性强，所得水基生物磁流体稳 定性和生物相容性好，生物磁流体的磁响应效能和流变特性可通过磁性纳米粒子的表面特 性包括包覆物的种类、结构和包覆率进行调控。本发明具有制备方法简单、重复性好、可控 性强等优势。 本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括以下步骤
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第一步、将三价铁盐和水溶性高分子以300 :广iooo : i的摩尔比溶于二甘醇
(DEG)中，在氮气保护环境下升温搅拌反应，然后迅速注射入0. 1 0. 3体积比的二甘醇单甲 醚溶液并继续加热反应，得到磁流体基液。 所述的三价铁盐为氯化铁或硫酸铁中的一种，其在DEG溶液中的浓度为 0.02-0. 06g/mL ; 所述的水溶性高分子为羧甲基葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或 聚丙烯酰胺中的一种； 所述的高温搅拌反应是指在200-24(TC环境下以搅拌速度为200-600rpm搅拌反 应15-45分钟； 所述的二甘醇单甲醚溶液的制备方法为将NaOH加入DEG中，氮气保护下搅拌溶 解反应后，制备得到浓度为0. 1-0. 5g/mL的二甘醇单甲醚溶液，然后冷却保温在70-90°C。
所述的搅拌溶解反应是指在100-14(TC环境下以搅拌速度为200-600rpm搅拌反 应O. 5-1. 5小时。 第二步、向磁流体基液中加入丙酮，经磁铁吸附分离、洗涤和分散于去离子水后中 制备得到水基生物磁流体。 所述的洗涤是指采用丙酮清洗3-5次。 本发明具有实质性特点和显著进步，本发明具备以下优点和积极作用1.制备方 法简单、高效、重复性好。2.制得的磁性纳米粒子粒径分布窄、均一性好、结晶度高、可控性 强。3.生物磁流体的稳定性好、生物相容性好。4.生物磁流体磁响应效能和流变特性可控。
具体实施例方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施 例。 实施例1 将NaOH加入DEG中，氮气保护升温至IO(TC 、200rpm条件下搅拌反应0. 5小时使 NaOH在DEG中溶解完全，制备得到浓度为0. lg/mL的二甘醇单甲醚溶液，然后冷却保温在 7(TC条件下待用。 按照300 : 1的物质的量的比值称取氯化铁和羧甲基葡聚糖加入到DEG中，配制 成浓度为0. 02g/mL的DEG溶液，氮气保护升温至20(TC、200rpm条件下搅拌反应15分钟， 而后将二甘醇单甲醚溶液迅速注射到上述混合物中(注射的二甘醇单甲醚溶液与反应混 合物的体积比为l : 10)，继续加热反应0.5小时。 反应结束后，向产物中加入丙酮，磁铁吸附分离，丙酮清洗3次，分散于去离子水 中制备得到水基生物磁流体。 制备得到的水溶性Fe304磁性纳米粒子无明显团聚体存在，粒径分布较窄，平均粒 径约为3nm，包覆率为7%，可分散于去离子水中形成稳定的磁流体，无明显沉降。
实施例2 将NaOH加入DEG中，氮气保护升温至120°C 、400rpm条件下搅拌反应1小时使NaOH 在DEG中溶解完全，制备得到浓度为0. 3g/mL的二甘醇单甲醚溶液，然后冷却保温在8(TC条件下待用。 按照500 : 1的物质的量的比值称取硫酸铁和聚乙二醇(PEG)加入到DEG中，配 制成浓度为0. 04g/mL的DEG溶液，氮气保护升温至22(TC、400rpm条件下搅拌反应30分 钟，而后将二甘醇单甲醚溶液迅速注射到上述混合物中(注射的二甘醇单甲醚溶液与反应 混合物的体积比为2 : IO)，继续加热反应1小时。 反应结束后，向产物中加入丙酮，磁铁吸附分离，丙酮清洗4次，分散于去离子水 中制备得到水基生物磁流体。 制备得到的水溶性Fe304磁性纳米粒子无明显团聚体存在，粒径分布较窄，平均粒 径约为4nm，包覆率为5%，可分散于去离子水中形成稳定的磁流体，无明显沉降。
实施例3 将NaOH加入DEG中，氮气保护升温至140°C 、600rpm条件下搅拌反应1. 5小时使 NaOH在DEG中溶解完全，制备得到浓度为0. 5g/mL的二甘醇单甲醚溶液，然后冷却保温在 9(TC条件下待用。 按照1000 : 1的物质的量的比值称取氯化铁和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入到DEG 中，配制成浓度为0. 06g/mL的DEG溶液，氮气保护升温至240°C 、600rpm条件下搅拌反应45 分钟，而后将二甘醇单甲醚溶液迅速注射到上述混合物中(注射的二甘醇单甲醚溶液与反 应混合物的体积比为3 : 10)，继续加热反应1.5小时。 反应结束后，向产物中加入丙酮，磁铁吸附分离，丙酮清洗5次，分散于去离子水 中制备得到水基生物磁流体。 制备得到的水溶性Fe304磁性纳米粒子无明显团聚体存在，粒径分布较窄，平均粒 径约为5nm，包覆率为4%，可分散于去离子水中形成稳定的磁流体，无明显沉降。
实施例4 将NaOH加入DEG中，氮气保护升温至120°C 、400rpm条件下搅拌反应1小时使NaOH 在DEG中溶解完全，制备得到浓度为0. 3g/mL的二甘醇单甲醚溶液，然后冷却保温在8(TC条 件下待用。 按照500 : 1的物质的量的比值称取硫酸铁和聚丙烯酰胺加入到DEG中，配制成 浓度为0. 04g/mL的DEG溶液，氮气保护升温至220°C 、400rpm条件下搅拌反应30分钟，而 后将二甘醇单甲醚溶液迅速注射到上述混合物中(注射的二甘醇单甲醚溶液与反应混合 物的体积比为2 : IO)，继续加热反应I小时。 反应结束后，向产物中加入丙酮，磁铁吸附分离，丙酮清洗4次，分散于去离子水 中制备得到水基生物磁流体。 制备得到的水溶性Fe304磁性纳米粒子无明显团聚体存在，粒径分布较窄，平均粒 径约为4nm，包覆率为5%，可分散于去离子水中形成稳定的磁流体，无明显沉降。
实施例1-4效果如下 实施例1-4制备得到的水溶性Fe304磁性纳米粒子，粒径分布窄、均一性好、结晶度 高、可控性强，分散于去离子水中所得水基生物磁流体的稳定性和生物相容性好，磁响应效 能和流变特性可通过磁性纳米粒子的包覆物的种类、结构和包覆率进行调控。
权利要求
一种水基生物磁流体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤第一步、将三价铁盐和水溶性高分子以300∶1~1000∶1的摩尔比溶于二甘醇中，在氮气保护环境下升温搅拌反应；然后迅速注射入0.1~0.3体积比的二甘醇单甲醚溶液并继续加热反应，得到磁流体基液；第二步、向磁流体基液中加入丙酮，经磁铁吸附分离、洗涤和分散于去离子水后中制备得到水基生物磁流体。
2. 根据权利要求1所述的水基生物磁流体的制备方法，其特征是，所述三价铁盐为氯 化铁或硫酸铁中的一种，其在二甘醇溶液中的浓度0. 02-0. 06g/mL。
3. 根据权利要求1所述的水基生物磁流体的制备方法，其特征是，所述的水溶性高分 子为羧甲基葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酰胺中的一种。
4. 根据权利要求1所述的水基生物磁流体的制备方法，其特征是，所述的高温搅拌反 应是指在200-24(TC环境下以搅拌速度为200-600rpm搅拌反应15-45分钟。
5. 根据权利要求1所述的水基生物磁流体的制备方法，其特征是，所述的二甘醇单甲 醚溶液的制备方法为将氢氧化钠加入二甘醇中，氮气保护下搅拌溶解反应后，制备得到浓 度为0. 1-0. 5g/mL的二甘醇单甲醚溶液，然后冷却保温在70-90°C。
6. 根据权利要求1所述的水基生物磁流体的制备方法，其特征是，所述的搅拌溶解反 应是指在100-140。C环境下以搅拌速度为200-600rpm搅拌反应0. 5_1. 5小时。
7. 根据权利要求1所述的水基生物磁流体的制备方法，其特征是，所述的洗涤是指采 用丙酮清洗3-5次。
全文摘要
一种生物材料技术领域的水基生物磁流体的制备方法，通过将三价铁盐和水溶性高分子溶于二甘醇中，在氮气保护环境下升温搅拌反应，然后迅速注射入二甘醇单甲醚溶液并继续加热反应；进一步加入丙酮，经磁铁吸附分离、洗涤和分散于去离子水后中制备得到水基生物磁流体。本发明制备得到生物相容性好的水溶性Fe3O4磁性纳米粒子，纳米粒子粒径分布窄、均一性好、结晶度高、可控性强，所得水基生物磁流体稳定性和生物相容性好，生物磁流体的磁响应效能和流变特性可通过磁性纳米粒子的表面特性包括包覆物的种类、结构和包覆率进行调控。
文档编号A61K47/00GK101719407SQ20101030066
公开日2010年6月2日 申请日期2010年1月25日 优先权日2010年1月25日
发明者乔秀颖, 吴静远, 周君, 孙康, 康潇宇, 白明文, 陶可 申请人:上海交通大学