基于具有抗微生物活性的b型羊毛硫抗生素的用途的制作方法

专利名称：：基于具有抗微生物活性的b型羊毛硫抗生素的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及B型羊毛硫抗生素(Lantibiotic)，它的衍生物及其变异体用于治疗或预防患者中的微生物感染的用途。
背景技术：
：难辨梭菌(Clostridiumdifficile)感染是引起需要住院治疗的腹泻的重要原因。难辨梭菌是一种产孢的厌氧细菌，其在健康成人的肠中的正常存在量为3%，在健康婴幼儿的肠中的正常存在量为66%。因为它在肠中被控制在正常的数量，所以该生物体在健康个体中很少引起问题。然而，治疗或预防用的广谱抗菌素的应用打乱了肠内细菌的平衡，使得具有抗性的难辨梭菌成为孢子且快速增加，并产生可以毒素，该毒素可以引起与难辨梭菌有关的腹泻(CDAD-也就是通常说的抗菌素有关的腹泻)、结肠腔(colonicl咖en)感染、假膜性结肠炎，以及极个别情况下还引起死亡。目前对于CDAD的治疗通常有两种方法，也就是万古霉素和甲硝哒唑。这两种药物都存在症状复发率(15-20%)高的问题，这可能是因为它们无法使得肠内菌群恢复到正常水平的原因，因此目前非常需要性能改进的药品。此外，很多临床医生因为害怕增加对万古霉素的抗药性所以也不太愿意长期开万古霉素，万古霉素也通常用作治疗其它多要耐药病原体的"最后一着"。羊毛硫抗生素是革兰氏阳性菌产生的具有抗菌和其它活性的肽。羊毛硫抗生素除了含有其它修饰的残基之外，还含有硫醚氨基酸羊毛硫胺酸和甲基羊毛硫胺酸，这些基团将肽链交联成多环结构。羊毛硫抗生素被分成两种类型，A型和B型。A型羊毛硫抗生素通常是伸长的两亲物，其能够在细菌和其它质膜中形成孔隙。实例为乳链菌肽(nisin)和枯草菌素(subtilin)。相反地，B型羊毛硫抗生素是球状的构象固定的肽。实例是mersacidin和actagardine。下表1给出了更多的例子。羊毛硫抗生素是一类由细菌产生的具有窄谱活性的抗生素肽，所述窄谱活性包括难辨梭菌。在结构上，羊毛硫抗生素的特征在于广泛的翻译后修饰，所述翻译后修饰主要包括含有羟基的残基丝氨酸和苏氨酸的脱水，以及可选地使半胱氨酸与这些脱水后残基环化以形成硫醚桥。表1.羊毛硫抗生素的分类A型羊毛硫抗生素B型羊毛硫抗生素乳链菌肽AMersacidin乳链菌肽zActagardine枯草菌素乳链球菌素3147表皮素PlantericinCRuminococcinsA禾口BGalliderminHaloduracinMutacinB肉桂霉素Epicidin280耐久霉素EpilancinK7血管紧张肽转化酶抑制肽乳酸杆菌素sPlanosporicin乳链球菌素481MichiganinASalivaricinA抗生素107891Variacin此外，Lichenicidin可以被分入B型羊毛硫抗生素。此处的分类是根据HGSahl等人，Ann.Rev.Microbiology1998，52，41(它以引用的方式整体并入到本申请中)进行的。还存在各种中间形式的羊毛硫抗生素，包括许多生物活性取决于和其它肽的协同作用的物质。后面那组的实例包括溶细胞素和葡萄球菌素。乳链菌肽是最具代表性的A型羊毛硫抗生素，其已经在多个国家获得批准以用作食品添力口剂(Turtell禾口Delves-Broughton，Internationalacc印tanceofnisinasafoodpreservative.Bull.Int.DairyFed.1988，329，20-23)。乳链菌肽对包括梭状芽孢杆菌的革兰氏阳性菌具有选择性。这种窄谱的抗菌活性使它原则上适于用作治疗CDAD的药物。不幸的是，乳链菌肽容易在肠内酶的作用下代谢，从而使它难以传输到感染部位。虽然报道了许多配制乳链菌肽使其可以完整地传输到结肠的尝试(US5，985，823，1999;T.Ugurlu等人Eur.J.Pharm.Biopharm.2007,67，202)，但是乳链菌肽易于被酶切这一固有弱点仍然是一个问题。目前的建议是，为了保证口服给药的有效性，需要将乳链菌肽和其它羊毛硫抗生素包裹起来传输到肠内的特定区域(Rea等人J.Med.Microbiol.2002，56，940)。因此，已经建议细菌素以通过肛门途径作为灌肠剂给药(同上)。本发明人先前已经鉴定和合成了mersacidin化合物，以用作抗生素(W02007/036706)。本发明人也已经鉴定和合成了actagardine化合物，其也用作抗生素(PCT/GB2007/000138-W0/2007/083112)。已经报道了负责肉桂霉素和耐久霉素生产的基因簇的鉴定，以及有关它们生产的改进的方法(分别参见W002/088367和W02004/033706)。在抗生素领域，始终存在对于提供新抗生素化合物的需求，以克服例如耐药、生物6相容性和毒性等问题。因此，期望提供生产羊毛硫抗生素的方法，以及生产羊毛硫抗生素变体形式(其相比于天然形式可能具有不同的活性特点)的方法。对于治疗难辨梭菌感染，理想的抗菌剂除了其它方面之外还应具有一种或多种以下特点在体内对于难辨梭菌具有良好的活性；对于肠内菌群中正常存在的其它绝大部分有机体具有相对较低的活性；很小或没有全身毒性或肠内毒性；口服时具有相对较小的吸收率(因此可以使全身作用最小化)。然而迄今为止，还没有任何体内实验数据用于证明具有体外抗菌活性的羊毛硫抗生素化合物在用于治疗或预防患者细菌感染方法中的适用性。尤其是，目前很少有涉及羊毛硫抗生素化合物活性的数据，以及它们在体内用于治疗结肠细菌感染的数据。本发明人目前已经确定了多个B型羊毛硫抗生素化合物的体内活性，这些化合物的治疗或预防用途先前并没有被建议过。
发明内容本发明提供了B型羊毛硫抗生素，或它的衍生物或它的变体在用于治疗或预防患者微生物感染中用途。所述感染可以是胃肠道感染，优选肠感染，最优选结肠感染。特别地，本发明的一个方面是提供一种治疗细菌感染的方法。优选地，所述感染是梭状芽孢杆菌感染，优选为产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、难辨梭菌(Clostridiumdifficile)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)或肉毒梭菌(Clostridiumbotuli誦)感染，最优选是难辨梭菌感染。这些方法为那些利用A型羊毛硫抗生素、万古霉素或甲硝哒唑进行治疗的方法提供了新的并且有效的替换方案。本发明也提供了治疗因结肠细菌感染引起的疾病的方法。所述方法可以用于治疗假膜性结肠炎或CDAD。优选地，所述感染是梭状芽孢杆菌感染，优选为产气荚膜梭菌、难辨梭菌、破伤风梭菌或肉毒梭菌感染，最优选是难辨梭菌感染。本发明也提供了患者的治疗或预防方法，包括给予患者B型羊毛硫抗生素的步骤。优选口服给予B型羊毛硫抗生素。此处述及的B型羊毛硫抗生素，以及它的衍生物和变体可以对难辨梭菌具有选择性。与万古霉素和甲硝哒唑相比，这些化合物对于其它肠道共生菌群，尤其是对于双岐杆菌属(Bifidobacteriumspp)，类杆菌属(Bacteroidesspp)，具有降低了的活性。此处述及的化合物在对难辨梭菌的抑制活性上与万古霉素相似，这些化合物在治疗或预防患者微生物感染中为万古霉素提供了新的并且有效的替换方案。相比于乳链菌肽，此处述及的B型羊毛硫抗生素具有更高的酶降解稳定性。尤其是，相比于乳链菌肽，这些化合物具有提高了的肠液稳定性。B型羊毛硫抗生素的结构比A型化合物更紧凑，它们不具有A型的广泛的线性特征。因此，它们不易受到蛋白酶解，从而更可能到达感染位点，例如下部位置的肠道细菌感染。图1(a)示出了羊毛硫抗生素mersacidin和乳链菌肽在模拟胃液(SGF)中的稳定性。图l(b)示出了化合物VI和VII在模拟胃液(SGF)中的稳定性。图2(a)示出了羊毛硫抗生素mersacidin和乳链菌肽在模拟肠液(SIF)中的稳定性。图2(b)示出了化合物VI在模拟肠液(SIF)中的稳定性。图3示出了万古霉素、化合物IV和VI在难辨梭菌有关的盲肠炎仓鼠模型中的体内功效。图4示出了化合物VII在难辨梭菌有关的盲肠炎仓鼠模型中的体内功效。发明详述本发明涉及B型羊毛硫抗生素，它的衍生物以及它的变体在用于治疗或预防患者微生物感染中用途。尤其地，本发明提供了这些化合物用于治疗梭菌感染的用途，最优选的是难辨梭菌感染。除非文中特别说明，否则本发明提到的B型羊毛硫抗生素的用途包括其衍生物或变体的用途。难辨梭菌感染的发生以及复发被认为主要是因为正常肠内菌群的不平衡所引起的。一种治疗CDAD(C.difficile-associateddiarrhoea,与难辨梭菌有关的腹泻)的理想药物应具有杀死难辨梭菌的高选择性，而对于那些将肠内菌群控制在正常的健康状态下的有机体则具有较低的活性，尤其是双岐杆菌属和类杆菌属。这样的药物在治疗期间可以使肠内菌群恢复至正常的平衡状态，从而减少CDAD复发的风险。目前用于治疗CDAD的药物万古霉素和甲硝哒唑通常都是高剂量使用，并且对健康肠道菌群中的有机体产生明显的作用。一般认为，先前受到过难辨梭菌感染的个体之所以通常会存在CDAD复发是因为肠内菌群在治疗过程难以恢复到正常水平。可以使用本发明提供的对于那些存在于肠内菌群中的致病微生物具有更高选择性的化合物。本发明提供的化合物对于难辨梭菌的活性与万古霉素和甲硝哒唑相似。相比于A型羊毛硫抗生素例如乳链菌肽，例如胃肠道内发现的那些，本发明的B型羊毛硫抗生素、它的衍生物以及变体对于降解酶也具有更高的稳定性。因此感染部位的活性化合物的局部生物利用度也得到了提高，因为该化合物没有被降解酶降解。肠道内化合物浓度的提高在腹泻患者的治疗中是相当重要的，因为腹泻患者中化合物的停留时间比较短。治疗难辨梭菌感染的优选给药方式是通过口服给药。在胃肠道内不存在显著的吸收或代谢，这可以确保向感染部位，尤其是肠道，传输药物最大的可达浓度。同时，肽以及分子量>1，000道尔顿的有关物质的口服吸收通常是较低的，通过肽酶的代谢通常是快速的而且实际上是正常食物消化的主要部分。肽在胃和肠内对于酶消化的易感性可以在体外可靠地估量出来，其可以通过在模拟的胃液USP(SIF，胃蛋白酶分布在盐水中，pH1.2)以及模拟的肠液USP(SIF，胰酶分布在磷酸二氢钾水溶液中，pH6.8)中检测它们的稳定性来获得。B型羊毛硫抗生素比A型羊毛硫抗生素的结构更紧凑，且基本上呈球状的三级结构，该三级结构通过硫醚桥和其它化学桥来稳定。因此，B型羊毛硫抗生素成为代谢酶作用靶的概率比较小，并且其在不需要保护性制剂的情况下仍具有更好的到达下部肠道的机会。B型羊毛硫抗生素，尤其是mersacidin和actagardine，也具有抑制革兰氏阳性有机体的活性，包括重要的耐药性致病菌例如难辨梭菌、MRSA和VRE。mersacidin和actagardine的抗菌活性被认为主要是源自它们结合脂质II的能力，脂质II是在细菌细胞壁合成中形成的一种重要的生物合成中间产物。脂质II结合是一种临床上重要的抗菌机8制，其也被其它重要的抗生素例如万古霉素所利用。羊毛硫抗生素中的B型组中的一部分化合物也属于肽类，例如肉桂霉素、耐久霉素和血管紧张肽转化酶抑制肽(ancovenin)。已经注意到相比于actagardine和mersacidin,这些化合物的抗菌活性相对较弱，这些化合物的主要生物活性被认为是作为酶抑制剂。本发明提供了一种在存在其它共生的肠内菌群的情况下选择性地抑制难辨梭菌生长的方法。优选地，用于本发明的化合物对于肠内菌群中非致病成分的效力较低。所述肠内菌群可以含有双岐杆菌属和/或类杆菌属。所述肠内菌群可以含有一种或多种有机体，所述有机体选自以下组青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)NCTC11814，长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)NCTC11818，脆弱类杆菌(Bacteroidesfragilis)NCTC9343和多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)NCTC10582。相比于万古霉素，用于本发明的化合物可以在存在肠内菌群的情况下选择性地抑制难辨梭菌。优选地，用于本发明的化合物对于肠内菌群中有机体的抑制活性要比万古霉素低。其中，化合物对于肠内菌群中有机体的抑制活性以最小抑制浓度(MIC)计，用于本发明的化合物对于该有机体的MIC可以是万古霉素的MIC的2倍或更多，4倍或更多，8倍或更多，16倍或更多，或32倍或更多。优选地，相比于万古霉素的活性，用于本发明的化合物对于肠内菌群中的两种、三种、四种、五种或更多种非致病菌具有更低的抑制活性。优选地，用于本发明的化合物对于难辨梭菌的抑制活性和万古霉素相当或更好。其中，化合物对于难辨梭菌的抑制活性以最小抑制浓度(MIC)计，用于本发明的化合物抑制难辨梭菌的MIC可以比万古霉素的MIC低16倍或更低，8倍或更低，4倍或更低，2倍或更低。本发明化合物的活性可以是相当于万古霉素的活性或比它的活性更强。本发明也涉及治疗感染，所述感染难以用另外一种活性化合物根治，优选地，所述化合物不是本发明使用的化合物。所述其它活性化合物可以是万古霉素或甲硝哒唑。本发明也提供了一种治疗微生物感染的方法，包括给予需要治疗的患者有效量的B型羊毛硫抗生素和第二活性药物。所述第二活性药物可以是另一种B型羊毛硫抗生素。或者，所述第二活性药物可以是另一种抗微生物药物，或另一种用于治疗第二症状或待治疗的状况的原因的药物。尤其在治疗难辨梭菌有关的腹泻中，所述第二药物可以是与恢复厌氧的肠内微生物菌落的成分有关的一种化合物或组合物。所述第二活性药物可以是tolevamar(GT160-246)。在本发明的另一方面，该方法提供了在治疗中同时、分开或顺序使用的作为联合制品的B型羊毛硫抗生素和第二活性药物。在本发明的另一方面，该方法提供了在治疗或预防患者微生物感染的治疗中同时、分开或顺序使用的作为联合制品的B型羊毛硫抗生素和第二药物。本发明的化合物可以用在药物组合物中。因此，B型羊毛硫抗生素可以以组合物的形式给予，所述组合物还含有药学上可接受的载体。所述组合物可以是迟释或缓释组合物。本发明也提供了一种限制难辨梭菌芽孢生长的方法，包括将难辨梭菌芽孢混悬液与B型羊毛硫抗生素接触的步骤。所述芽孢可以在混悬液中。所述方法可以是一种体外方9法。本发明提供了一种在含有蛋白酶的介质中，尤其是在含有胰酶的介质中，抑制细菌生长，优选抑制难辨梭菌生长的方法，所述方法包括在介质中用本发明所述的化合物或组合物接触细菌的步骤。优选地，所述介质是肠液介质。优选地，所述方法是体外方法。在这种情况下，所述介质可以是模拟肠液介质。也可以使用肠提取物。难辨梭菌可以是临床分离出来的菌株。B型羊毛硫抗生素本发明提供了B型羊毛硫抗生素，或它的衍生物或变体在治疗或预防患者微生物感染中的用途。适于用在本发明方法中的B型羊毛硫抗生素结合脂质II。用于本发明中的天然存在的B型羊毛硫抗生素包括mersacidin和actagardine族的成员。以下记载了用于本发明方法中的优选化合物。B型羊毛硫抗生素的衍生物和变体，以及这些化合物的修饰形式也可以用于本发明的方法。这些化合物可以通过合成、半合成(例如对发酵产物进行化学修饰)或对产生这些化合物的有机体进行基因改变。B型羊毛硫抗生素可能经过所有三种途径进行改变，而且后两种途径更为重要。例如，可以利用氨基酸修饰去生产具有改变了活性和性能的变体，所述性能例如是生物利用度、生物分布或能克服对母系B型羊毛硫抗生素自身耐药机制的某种性能。改变后的氨基酸有助于引入反应性侧链，从而使可以用化学方法对肽进行修饰。在一个实施方式中，B型羊毛硫抗生素是actagardine或mersacidin，或它们的变体或衍生物。在一个实施方式中，B型羊毛硫抗生素是actagardine,或它的变体或衍生物。在一个实施方式中，B型羊毛硫抗生素是mersacidin，或它的变体或衍生物。Actagardine提供一种用于本发明的式(I)所示的化合物actagardine:10其中A是Leu、Val或Ile氨基酸侧链；B是Leu、Val或lie氨基酸侧链；X是-NR11^或-OH;以及Y、Z、R1和R2定义为如下，或它们药学上可接受的盐。可选地，式(I)化合物的结构可以便利地表示为如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中XI表示残基是Leu、Val或lie;X2表示残基是Leu、Val或lie;X是-OH或-NRf,其中R1代表氢，或者被至少一个羟基取代基取代的烷基或杂烷基；R2代表氢，或者被至少一个羟基取代基取代的烷基或杂烷基；或R1和R2加上氮原子代表具有至少一个羟基取代基的杂环基团，其中所述杂环基团可选地进一步含有一个或多个杂原子；或者R1和R2独立地代表(1)氢；(2)式-(CH2)n-NR"R12的基团，其中n代表2_8的整数，R11和R12独立地代表氢或(C「C4)烷基，或R3和R4共同代表_(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)2_0-(CH2)2-、-(CH2)2_S_(CH2)2-或-(CH2)5-;或R1和R2加上相邻的氮原子代表哌嗪基团，所述哌嗪基团可以在4位被选自以下的取代基取代(a)(C「C》烷基；(b)(Cs-C7)-环烷基；(c)吡啶基；(d)-(CH2)p-NR"R"，其中p代表1-8之间的整数，R5和R6独立地代表氢或(C「C4)院基；(e)哌啶基；(f)取代的哌啶基，其中所述取代的哌啶基带有N-取代基，所述N-取代基是(Q—4)院基；(g)苄基；以及(h)取代的苄基，其中苯基部分带有1或2个取代基，所述取代基选自氯、溴、硝基、(C「C4)烷基和(C「C4)烷氧基;Z是氨基酸残基，-NR3R4，-NR5C0R6，-NR5C(0)OR6;_NR5S0R6，_NR5S02R6;_NR5C(S)nr6r7，—NR5C(NR8)NR6r7，或-n=r、其中r3，r4，r5，r6，r7，r8禾PR9独立地代表氢，或者基团，其选自可选被取代的烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基，前提是R9不是氢；Y是-S-or-S(0)-;或它们的药学上可接受的盐。本发明的方法也可以使用这些化合物的变体和具有生物学活性的衍生物。关于Z是基团-NH2，这部分应该理解成代表上述化合物1位上的丙氨酸残基的N末端。关于Z是氨基酸残基，这部分应该理解成代表通过酰胺键连接到1位上的氨基酸的氨基酸，该氨基酸在本领域中通常表示为Xaa(O)。关于Z是-NR3R4、_NR5C0R6、_NR5C(0)OR6、-NR5SOR6、-NR5S02R6、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N=R9，这些基团应该理解成代表1位上的氨基酸N末端的修饰。在上述对化合物(I)的表达中，用合适的三个字母代码来表示氨基酸残基是比较好的方法。Abu指的是衍生自4-氨基丁基酸的氨基酸残基，通过其结构式可以表达清楚。关于基团X是-服￥，这部分应理解为表示通过酰胺键在与19位上的丙氨酸连接的取代基。关于基团X是-OH，应理解为这表示19位上的丙氨酸具有游离的羧基末端(-C00H)。关于Z是氨基酸残基，指的是基团_NR5C0R6，其中R6表示氨基酸残基的氨基_和功能性的侧链。例如，对于氨基酸残基甘氨酸，RS是-CtfMV通常，对于氨基酸残基而言RS是(V7烷基，该烷基具有氨基取代基以及可选地适当的其它取代基。对于式(I)化合物，当其中XI和X2分别是Val和Ile，Y是_S(0)-时，该化合物可以被称作actagardine衍生物。当其中XI和X2分别是Leu和Val，Y是_S_时，该化合物可以被称作脱氧-actagardineB衍生物。当其中XI和X2分别是Leu和Val，Y是_S_，Z是_NH2，X是-OH时，该化合物是脱氧-actagardine。当其中XI和X2分别是Leu和Val，Y是-S-，Z是-NH2，X是-NHCH2CH20H时，该化合物可以被称作脱氧-actagardineBN_[2-乙醇胺]单酰胺。优选的化合物优选的用于本发明的式(I)化合物actagardine如下。X1和X2的优选优选地，X1是Leu，X2是Val或Ile;或者X1是Val，X2是Val或Ile。最优选地，XI是Leu，X2是Val;或者XI是Val，X2是Ile。R的优选R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可选地可以被取代或被进一步适当地取代。但是，在一些实施方式中，这些基团没有被取代，或没有被进一步取代。X的ifc选R1和R2可以都是氢，也就是X可以是_NH2。其中，R1或R2是烷基，该烷基可以是C卜7烷基基团，最优选是C卜4烷基基团。所述R1或R2烷基基团优选是完全饱和的。R1或R2可以具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子。其中R1和R2加上酰胺的氮原子一起代表杂环基团，其中该杂环基团还含有1个或多个杂原子，优选地，这些杂原子没有处在杂环中的相邻位置。R1和R2都可以含有1个或多个羟基取代基。在它们之间，R1和R2可以具有2个或更多个羟基取代基。优选地，R1具有1个、2个或3个羟基取代基。W和f可以是相同的。优选地，W是烷基。优选地，f是氢。当其中R1或R2是具有羟基取代基的杂烷基时，该羟基取代基取代在杂烷基的碳原子上。当其中R1或R2是具有2个或更多个羟基取代基的烷基或杂烷基时，每个羟基取代基取代在烷基或杂烷基的不同碳原子上。在一个实施方式中，W或f烷基是非环状的。在一个实施方式中，W或I^烷基是线性的。在一个实施方式中，W或R2是被取代的或被进一步适当取代的。所述取代基可以是选自以下的l个或更多个基团羧基、酯、酰氧基、酰胺基、酰基酰胺基(acylamido)、以及芳基和杂芳基。优选地，所述取代基是选自以下的1个或多个基团羧基、酯、酰氧基、芳基和杂芳基。优选地，R1或R2独立地为以下取代基中的一种，其中*代表与氮原子相连的位点13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在一个实施方式中，W独立地选自上述给出的任意一组中的取代基。在这个实施方式中，RM尤选为氢。或者，R1和R2加上氮原子一起，也就是X，可以是选自以下组的取代基，其中*代表连接到C-末端羧基碳的位点此外，或者是，R1或R2可以独立地选自以下取代基，其中*代表与氮原子相连的位点优选地，R1是-CH2CH20H。优选地，(e)哌啶基和(f)取代的哌啶基的氮原子在4位。所述N-取代基可以选自(d)-(CH》p-NR，4，其中p代表l-8的整数，R13和R14独立地代表氢或(C「C4)烷基；以及(f)取代的哌啶基，其中该取代的哌啶基带有N-取代基，该取代基是(Q-Q)烷基。如果N取代基是-(CH2)p-NR"R"，那么R"和R"优选为(CrC4)烷基，更优选为(CrC2)烷基，例如甲基。整数p优选在1-4之间，例如3.如果N取代基是取代的哌啶基，那么N-取代基优选为(C「C》烷基，例如甲基。如上面提到的，N优选在4位上。特别优选的用于本发明中的化合物是那些，R1代表被至少一个羟基取代基取代的烷基或杂烷基，R2代表氢，或被至少一个羟基取代基取代的烷基或杂烷基，或者R1和R2加上氮原子代表具有至少一个羟基取代基的杂环基团，其中所述杂环基团可选地还含有1个或多个杂原子。Z的优选在一个实施方式中，Z是-NHy氨基酸或-NR5C0R6。优选地，Z是_NH2或氨基酸。在一个实施方式中，Z是-NRSCORRS是氢。Z可以是-MV当Z是氨基酸残基的时候，优选地，该氨基酸残基优选是被遗传密码编码的天然存在的氨基酸残基或它的D-异构体，更优选地，是一种选自以下的氨基酸残基Ile-、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu、Arg-、Ser-禾PTrp-。在一个方面中，所述氨基酸残基可以选自以下Ile-、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu-、Arg-和Ser-。可以根据US6，022，851的记载，通过对Z是_NH2的化合物进行残基的化学加成来生产这些变体，US6，022，851以引用的方式并入到本申请中。氨基酸的化学加成能使氨基酸处在L-或D-构型是比较理想的情形。所述氨基酸残基可以是修饰后的天然的氨基酸残基，例如在翻译后修饰比如丝氨酸、半胱氨酸和苏氨酸残基期间形成的那些残基。本发明化合物中的残基可以选自以下组所示的脱水后的氨基酸这些结构中的第二个结构可以被称作二氢氨基丁酸残基。此外，氨基酸残基可以选自以下组所示的环状残基较为优选的是，这些环状结构的合成通常包括丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸的残基侧链，通常但不是必须地，与相邻氨基酸残基中的酰胺羰基进行环化。因此，上面所示的结构包括了相邻基团的一部分，例如相邻的氨基酸。或者，相邻的基团可以衍生自这样一种基团，这种基团与丝氨酸、苏氨酸或半胱氨酸一起在残留的N-末端上形成酰胺键。下面的例子以逆合成的方式示出了一种衍生自丝氨酸残基的噁唑啉氨基酸残基，所述丝氨酸残基通过酰胺键在丝氨酸残基的N-末端与相邻基团连接在一起。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>星号(*)表示噁唑啉中碳原子的位置，该位置源自相邻基团中的羰基碳。所述逆合成只用于说明目的，上面讨论的翻译后修饰的氨基酸残基可以通过其它可替换的前体获得。所述氨基酸残基可以是非天然的或稀有的天然氨基酸。所述氨基酸可以选自以下组硒基氨基酸、氨基丁酸、氨基异丁酸、丁基甘氨酸、瓜氨酸，环己基丙氨酸、二氨基丙酸、高丝氨酸、羟基脯氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、氨酸、青霉胺焦谷氨酸、肌氨酸、他汀、四氢异喹啉-3-羧酸，以及噻吩丙氨酸。可以选择L-或D-型。所述氨基酸可以是a-、|3-或Y-氨基酸。所述氨基酸中的氨基可以是单烷基化或二烷基化。当Z是氨基酸时，所述氨基酸中的氨基可以被修饰。因此，所述N末端可以是选自以下的基团nr3r4、-nr5cor6、-nr5c(o)or6、-nr5sor6、-nr5so2r6、-nr5c(s)nr6r7和-NR5C(NR8)NR6r7，其中R3、r4、R5、R6、R7和R8的定义同上文。当Z是氨基酸残基时，所述氨基酸残基也可以是被保护的氨基酸残基。所述氨基的保护基团可以选自Fmoc、Boc、Ac、Bn和Z(或Cbz)。所述侧链也可以被适当的保护起来。所述侧链的保护基团可以选自以下的适于侧链保护的基团Pmc、Pbf、0tBu、Trt、Acm、Mmt、tBu、Boc、ivDde、2-ClTrt、tButhio、Npys、Mts、N02、Tos、0Bzl、0cHx、Acm、pMeBzl、pMe0Bz、0cHx、Bom、Dnp、2-Cl-Z、Bzl、For和2-Br-Z。天然和非天然的氨基酸，它们被保护了的变体，以及保护基团脱保护的策略都是已知的。MerckNovabiochemcatalogue'ReagentsforPeptide禾口High-ThroughputSynthesis'(2006/7)中概况了很多这方面的内容(它的全文以引用的方式都并入此处)。RS和W中的一个可以是选自可选被取代的以下基团烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。13和14可以都是氢。当Z是_NH2时，也就是R3和R4都是氢，这个基团可以处于被保护的形式。所述保护基团可以选自Fmoc、Boc、Ac、Bn和Z(或Cbz)。可以使用可选的保护基团，例如那些记载在下面的有关保护形式的基团。[OH3]优选地，15是氢。优选地，Z是-NH2、氨基酸或-NR5C0R6。当Z是_NR5C0R6，优选R5是氢，R6是被羟基取代的芳烷基，最优选地，所述芳烷基的烷基部分被取代。R6可以是-CH(OH)Ph(也就是Z被扁桃酸基团修饰)。优选的结构优选地，B型羊毛硫抗生素是选自以下组的actagardine化合物化合物II:Actagardine化合物III:脱氧act卿rdineB化合物V:苯丙氨酸(0)脱氧-actagardineB化合物VI:ActagardineN_[2_乙醇胺]单甲酰胺化合物VII:脱氧-actagardineBN_[2_乙醇胺]单甲酰胺化合物VIII:脱氧-ActagardineBN_[4_丁醇胺]单甲酰胺化合物IX:脱氧-actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)单甲酰胺化合物X:脱氧-actagardineB(2_氨基_1，3_丙醇)单甲酰胺化合物XI:脱氧-actagardineB[三(羟甲基)甲胺]单甲酰胺化合物XII:脱氧-actagardineB(l-氨基_2_丙醇)单甲酰胺化合物XIII:脱氧-actagardineB(l-氨基_3_丙醇)单甲酰胺化合物XIV:(L)-苯丙氨酰基-(O)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XVI:(L)-丙氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XVII:(D)-丙氨酰基-(O)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XVIII:(L)-异亮氨酰基-(O)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XIX:(L)-亮氨酰基-(O)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XX:N-苯乙酰基脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XXI:N-乙酰基脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XXII:N-扁桃酰基脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物XXIII:脱氧actagardineB(N，N_二(2_羟基)乙二胺)单甲酰胺此外，或者说根据本发明的第一个方面，优选的化合物可以选自以下化合物L:脱氧-ActagardineBN_[2_羟基_2_苯乙胺]单甲酰胺化合物LI:脱氧-actagardineB(L-丝氨酸甲酯)单甲酰胺化合物LII:脱氧actagardineB(N_(2_羟乙基)乙二胺)单甲酰胺化合物LI11:脱氧-actagardineB(2_羟基哌嗪)单甲酰胺此外，或者说根据本发明的第一个方面，优选的化合物可以选自以下化合物LX:(L)-丙氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物LXI:(D)-丙氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物LXII:(L)-异亮氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物LXIII:(L)-亮氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物LXIV:N-苯乙酰基脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物LXV:N-乙酰基脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺化合物LXVI:N-扁桃酰基脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺最优选的化合物是化合物I:脱氧-ActagardineBN_[2_乙醇胺]单甲酰胺化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]单甲酰胺。变体用于本发明的化合物包括式(I)化合物的变体。此处描述的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被其它氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-5个，如1、2、3或4个。对于式(I)化合物，所述氨基酸优选在式(I)化合物的以下位置2、3、4、5、8U0、11、13、15、16或18位。取代可以是一个氨基酸被另一个天然存在的氨基酸取代，可以是保守性取代或非保守性取代。保守性取代包括下表列出的这些，其中第二栏相同组内的氨基酸，优选第三栏同一行的氨基酸，可以互相取代。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>或者，氨基酸可以被上文记载的修饰的、非天然的或稀有的氨基酸中的一种取代。式(I)化合物的变体可以包括这样这种化合物，该化合物中参与硫堇桥的苏氨酸衍生的残基(表示为Abu)被丝氨酸衍生的残基(Ala)取代，例如7位的残基。同样，参与硫堇桥的丝氨酸衍生的残基(表示为Ala)被苏氨酸衍生的残基(Abu)取代，例如l位的残基。因此，用于本发明的变体包括这样的化合物，该化合物中的P-甲基羊毛硫氨酸交联被羊毛硫氨酸交联代替，反之亦然。可以用这种方式取代l个、2个或3个交联。用于本发明的变体可以包括这样一种化合物，该化合物额外地具有硫堇桥以外的桥，或者可替换地含有不是硫堇桥的桥。可替换的桥包括二硫桥键、酰胺桥和酯桥(分别是所谓的巨内酰胺变体和巨内酯变体)。衍生物用于本发明的化合物的衍生物(包括变体)是那指本发明化合物的l个或多个氨基酸侧链被修饰后得到化合物，例如酯化、酰胺化或氧化。本发明化合物的衍生物可以是式(I)actagardine化合物的一个羧基官能团的单酰胺衍生物。衍生物可以包括这样一种化合物，该化合物的内部残基侧链的羧基官能团，例如actagardine中残基Glull侧链的羧基官能团，从-COOH被修饰成_C00R9基团，其中R9表示氢、(Q-Q)烷基或(Cl-C4)烷氧基(C2-C4)烷基。或者，内部残基侧链的羧基官能团，例如残基Glull侧链的羧基官能团，从-C00H修饰成C0NR凡，其中R1和R2被定义成上面提到的有关C-末端酰胺取代基。本发明化合物的N-末端衍生物可以是一种这样的化合物，该化合物的N-末端氨基_NH2被替换成_NHR1Q，其中R1Q代表(V4烷基。式(I)化合物显示其具有交联1-6，羊毛硫氨酸(Ser-Cys);交联7-12，P-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys);以及交联9_17，P_甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys)。这些交联中的1个，2个或3个可以是硫堇亚砜交联。式(I)化合物显示其具有交联14-19，13-甲基羊毛硫氨酸亚砜(Thr-Cys)。在化合物(I)的一种衍生物中，可以不存在l个、2个、3个或4个这样的交联。优选存在至少1个或更多个硫堇或硫堇亚砜交联。Actagardine化合物的合成本发明人之前已经描述过制备Actagardine化合物，它的衍生物和变体的方法。本发明人早先提交的申请PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)全部以引用的方式并入到本发明中。这个文件中记载的化合物可以在本发明中用作起始原料化合物，或者它们可以用于本发明的方法中。这里记载的化合物可以用作合成用于本发明的其它化合物的起始原料。用于本发明的actagardine化合物可以通过已知的actagardine化合物来制备。优选地，本发明的actagardine化合物通过actagardine、actagardineB禾口脱氧actagardineB制备得到。这些羊毛硫抗生素可以被称作"母体羊毛硫抗生素"或"羊毛硫抗生素起始原料"。Actagardine化合物可以通过核酸表达制备，例如，在带有适当的羊毛硫抗生素基因的宿主细胞中，以编码重组表达载体携带的前体多肽的表达构建形式制备，所述基因例如LanA基因，必要时还带有相关的将前体多肽转化为actagardine化合物的簇基因。不同的actagardine化合物可以通过采用本领域已知方法对LanA基因进行适当的修饰而得到。已经被鉴定为actagardine基因簇一部分的LanO基因被认为编码这样一种蛋白，该蛋白负责将脱氧形式的actagardine化合物氧化成Y是_S(0)-的actagardine。这种基因的修饰可以使生产的衍生物化合物具有可替换的交联结构丄an0基因的修饰也可以使宿主细胞产生的化合物的氧化形式(Y=-S(O)-)和还原形式(Y=-S-)的相对水平可以进行改变。已经被鉴定为actagardine基因簇一部分的LanM基因被认为编码这样一种蛋白，这种蛋白是将前体多肽转化成羊毛硫抗生素化合物所需要的。这种基因和其它编码修饰蛋白的基因的调控可以使生产的衍生物化合物具有可替换的交联结构。这些基因的调控也可以使产生的化合物在actagardine化合物的N-末端附着地具有或保留有氨基酸序列，例如前导序列。通常，细胞培养生产的这些化合物具有游离的胺N-末端(也就是Z是_NH2)，以及游离的羧基酸C-末端(也就是X是-0H)。这些端基可以通过以下描述的方式被衍生化。当actagardine化合物具有修饰的N_末端时，所述起始原料将通常具有游离的胺N_末端。较好的是，细胞培养生产的化合物可以具有修饰的N-末端。因此，用作起始原料的化合物可以包括Z是-NHR3的化合物，其中R3和式(I)化合物中的定义一样。当本发明涉及衍生自actagardine化合物起始原料的化合物用途的时候，其中actagardine化合物起始原料中的XI和X2分别代表Leu和Val，宿主细胞可以是未经修饰的A.liguriaeNCMB41362。当宿主细胞生产起始原料化合物混合物的时候，例如其中的Y是-S-或-S(0)_，可以用标准的分离技术来分离产物从而获得actagardine和Ala(0)-actagardine,所述分离技术例如是在US6，022，851中记载的HPLC方法。在带有适当的羊毛硫抗生素基因的宿主细胞培养后，可以从宿主细胞培养物中回收用于本发明的B型羊毛硫抗生素化合物，也可以可选地对B型羊毛硫抗生素进行修饰。回收得到的和/或修饰后的化合物可以配制成药物组合物形式，可选地配制成药学上可接受的盐。可以通过本领域中标准的技术从培养介质中回收Actagardine，例如通过色谱方法从培养介质中的其它成分中分离出来。这些方法包括利用疏水性树脂、反相色谱、离子交换色谱和HPLC。或者，所述羊毛硫抗生素起始原料，或它的变体和衍生物可以通过化学肽合成方法获得，例如固相肽合成(SPPS)。这些技术在本领域中是已知的。但是，所述羊毛硫抗生素起始原料优选通过细胞培养方式获得。所述用于本发明的化合物可以是基本上分离后的形式。分离后的化合物是上述定义的化合物的分离后形式，所述分离后形式不含或基本上不含与它有关的物质，例如是这些化合物从中衍生出来的多肽。当然，这些化合物可以与稀释剂或辅剂一起配制，并且从实用的角度出来还可以被分离。用于本发明的化合物也可以是基本上纯的形式，在这种情况下，制剂所含的化合物中超过90%，例如95%、98%或99%是本发明化合物。用于本发明的所述C-末端修饰的actagardine化合物可以通过以下方式来制备在适当的有机溶剂如二甲基甲酰胺中，通常ot:至室温的温度下，存在适当的縮合剂的条件下，将具有羧基C-末端的羊毛硫抗生素起始原料与2-6倍摩尔过量的适当的胺基团进行反应。縮合剂的代表性实例是碳二亚胺衍生物例如二环己基碳二亚胺，磷叠氮化物例如DPPA，或者基于苯并三唑的偶联剂例如PyBopTM、HATU或TBTU。用于本发明的其中Z是氨基酸或-NRS(X)R6的化合物可以由具有氨基N-末端的羊毛硫抗生素起始原料与适当的羧酸通过偶联反应的方法反应制得，其中偶联反应在存在縮合剂的条件下进行，所述冷凝剂例如是碳二亚胺衍生物例如二环己基碳二亚胺，磷叠氮化物例如DPPA，或者基于苯并三唑的偶联剂例如PyB0pTM、HATU或TBTU。通常加入有机胺碱以加速反应，例如三乙胺或二异丙基乙胺。或者，可以使用所述适当的酸预先制成的活化了的衍生物作为与羊毛硫抗生素N-末端反应的试剂，例如五氟苯基酯。可以加入催化剂以加速反应，例如HOBt。所述溶剂通常是DMF。当连接到羊毛硫抗生素上的羧酸还含有干扰偶联反应的官能团的时候，可以使用本领域技术人员熟悉的合适的保护基团。例如，可以使用Fmoc或tBoc保护基团保护将要与羊毛硫抗生素中的N-末端偶联的氨基酸衍生物。用于本发明的其中Z是-NR^的化合物可以由具有氨基N-末端的羊毛硫抗生素与醛或酮在有机溶剂中通过偶联反应的方法反应制得，所述有机溶剂例如是二氯甲烷、二甲亚砜或醋酸，所述反应在存在适当还原剂的条件下进行，所述还原剂例如是硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。这些还原剂可以以溶液形式或与适当的树脂在一起的形式使用，所述树脂例如是聚苯乙烯。根据反应条件，反应中所用的醛或酮以及该试剂的比率的情况，N-末端的单烷基化和二烷基化都是可能的。或者，该反应在没有还原剂的情况下进行。在这种情况下，可以获得其中Z是-N=R9的本发明的化合物。用于本发明的其中Z是-NR5C(0)0R6、_NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7或-NR5C(NR8)NR6R7的化合物可以由具有氨基N_末端的羊毛硫抗生素起始原料通过与合适的活化的取代基试剂通过偶联反应获得。因此，其中Z是-NRSC(0)ORe的化合物可以通过使用C1C(0)OR6以及类似的来制得。类似地，其中Z是-NR5S02R6的化合物可以通过使用C1S02R6来制得。所述活化的取代基团试剂可以包括额外的官能团，所述官能团被保护基团保护。所述保护基团可以在偶联反应后除去。用于本发明的actagardine化合物可以在N_末端和C_末端都被修饰。这些化合物可以由C-末端或N-末端被修饰的起始原料制得。然后修饰另一末端以提供用于本发明的化合物。因此，取代的顺序可以是在N-末端修饰后修饰C-末端，或者反之亦然。当出现区域选择性问题的时候，例如c-末端的取代基具有氨基的特征时，可以采用适当的保护策略。因此，其中化合物的N-末端是氨基酸残基、_NR3R4、_NR5C0R6、_NR5C(0)0R6、-NR5S0R6、-NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、_NR5C(NR8)NR6R7或_N=R9(如前面有关本发明化合物中的定义)的羊毛硫抗生素起始原料可以同样地与氨基醇在c-末端上发生偶联。本发明人已经注意到，在用于偶联氨基醇与母体羊毛硫抗生素中的羧基C-末端的偶联条件下，侧链氨基酸残基中的羧基，例如谷氨酸，也可以被修饰。其中c-末端和氨基酸侧链都被修饰的这些化合物也可以用于本发明。可以采用适当的控制反应条件的方式去改变具有修饰侧链的产品的产量。或者，可以采用保护和脱保护策略以确保侧链不被修饰。合适的氨基酸残基侧链保护基团是已知的，且包括了上面提到的保护基团。其中苏氨酸残基被脱氢丁基氨基酸残基取代的actagardine变体，可以通过苏氨酸残基化学脱水的方法制得。例如，在CuCl存在的情况下用EDC处理苏氨酸残基。相似的反应先前已经记载在乳链菌肽中苏氨酸残基的脱水中(seeFukase等人Bull.Chem.Soc.Jpn.1992,65,2227-2240)。所述方法可以用于由丝氨酸残基制备脱氢丙氨酸中。含有可选交联的衍生物可以通过环化合适的氨基酸残基的方式来制备，例如半胱氨酸残基的侧链可以用于形成二硫化桥。巨内酰胺化、巨内酯化和二硫化桥键的形成技术都是多肽合成领域的技术人员公知的。反应产物可以通过LC-MS来鉴定。反应进程可以通过HPLC来监测。HPLC可以用于监测起始原料的消耗，产物的出现，副产物和分解产物的产生(如果有的话)。产物和起始原料可以用NMR光谱来分析。这些技术本发明人先前已经在有关actagardine化合物、变体和衍生物的制备中进行了描述。基于羊毛硫抗生素化合物产物的结构可以通过使用标准技术来确认，例如C0SY、HMBC、T0CSY、HSQC和N0ESY，以及N0E技术。Mersacidin提供一种用于本发明的式(II)所示的化合物mersacidin:22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Z定义如下。或者，式(II)化合物的结构可以简便地表示为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中，Z根据式(I)化合物中基团Z来定义，或者是它们的药学上可接受的盐。Dha是脱氢丙氨酸残基。这些化合物的变体和生物学活性的衍生物也可以用在本发明的方法中。当Z是_NH2时，该化合物是mersacidin。优选的化合物用于本发明的优选的式(II)mersacidin化合物记载如下。R的亍尤选R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14可以可选地被取代或可选地被进一步适当地取代。Z的优选Z的优选与式(I)actagardine化合物中记载的那些相同。在一个实施方式中，Z是氨基酸或_NH2。最优选地，Z是-M^。优选的结构B型羊毛硫抗生素优选是选自以下组的mersacidin化合物化合物I:Mersacidin变体用于本发明的化合物包括式(II)化合物的变体。此处记载的化合物变体包括这样一种化合物，该化合物中的1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代，所述l个或多个例如是1-10个比如1、2、3或4个。对于式(II)化合物，优选地，所述氨基酸位于式(II)化合物的3、5、6、7、8、9、10、11、14、16、17或19位。取代可以是1个氨基酸被另外一个天然存在的氨基酸取代，可以是在有关式(I)化合物变体中记载过的保守性取代或非保守性取代。或者，氨基酸可以被上面记载过的修饰过的、非天然的或稀有的氨基酸取代。优选的用于本发明方法中的mersacidin变体包括下表2所示的化合物，这些化合物在mersacidin的3、5、6、7、8、9、10、11、14或16位上进修了修饰:表2.Mersacidin变体<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>其中所述数字是指成熟的mersacidin肽序列的编号，所述字母是指氨基酸单字母代码，Dha是脱氢丙氨酸，Dhb是脱氢氨基丁酸。这些修饰氨基酸残基的存在是因为丝氨酸和苏氨酸分别地翻译后修饰所造成的。所述mersacidin变体可以包含2个或多个上面的修饰的组合，例如1_4个，比如2或3个修饰(剩下的残基具有野生型的mersacidin序列)。因此，包含任何一种上面提到的修饰的变体可以是这样一种变体，该变体由2个，3个或4个组合在一起的位置上的改变，或只有1个位置上的改变组成。本发明人先前已经报道过改变F3W提供了一种mersacidin变体("mersacidinF3W")，该变体对于许多微生物的抑制活性都比mersacidin自身要更强。因此，mersacidin变体可以含有F3W以及1个，2个或3个其它的改变。这些mersacidin包括了mersacidinF3WG8A、mersacidinF3WG9A、mersacidinF3WG9H、mersacidinF3WVlll、mersacidinF3WV11L、mersacidinF3WL14I、mersacidinF3WL14M、mersacidinF3WL14V、mersacidinF3WDha16G和mersacidinF3WDha16Dhb。式(II)化合物的变体包括那些在N-末端区域上缺少七元硫堇环的化合物。这些变体包括了在1位上具有非半胱氨酸残基的其它残基的化合物，或者在2位上具有非苏氨酸的残基的化合物。其它变体可以在N-末端区域上具有硫堇环，其中2位上的苏氨酸残基被丝氨酸残基取代。因此，P-甲基羊毛硫氨酸交联被羊毛硫氨酸交联取代。式(II)化合物变体可以包括这样的化合物，该化合物中参与到硫堇桥(表示为Abu)的衍生自苏氨酸的残基被衍生自丝氨酸的残基(Ala)取代，例如4位上的残基或13位上的残基。因此，用于本发明的变体包括这样的化合物，该化合物中的P-甲基羊毛硫氨酸交联被羊毛硫氨酸交联取代。可以按照这种方式取代1个、2个或3个交联。25另外一种变体包括了用半胱氨酸残基取代20位上的氨基乙烯基_半胱氨酸氨基酸残基(Avi-Cys)。当这种残基是半胱氨酸残基的时候，所述C-末端可以是羧酸(-C00H)末端。或者，所述C-末端可以是基团-CONRf，其中W和I^定义成上面记载的有关式(I)化合物actagardine中的定义。用于本发明的Mersacidin化合物的变体可以包括这样的化合物，该化合物中的交联是除硫堇桥之外的桥。在合适的情况下，可选的桥包括二硫化桥，酰胺和酯桥(分别是所谓的巨酰胺和巨内酯变体)。优选的变体B型羊毛硫抗生素优选为选自以下组的mersacidin变体化合物化合物IV:F3WMersacidin衍生物用于本发明的化合物包括式(II)化合物的衍生物。用于本发明的化合物的衍生物(包括变体)是那些本发明的化合物的l个或多个氨基酸侧链被修饰后得到的化合物，例如酯化，酰胺化或氧化。衍生物可以包括这样的化合物，该化合物内部残基侧链上的羧基官能团被按照上面提到的关于式(I)化合物的方式被修饰。例如mersacidin中的残基Glul7从-C00H修饰成基团_隱9，其中R9代表氢、(C「C4)烷基或(Cl-C4)烷氧基(C2_C4)烷基。或者，内部残基侧链的羧基官能团，例如残基Glul7侧链的羧基官能团，从-COOH修饰成与X相同的CONR凡。化合物(II)显示其具有交联交联1-2，13-甲基羊毛硫氨酸(Cys-Thr);交联4-12，Beta-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys);交联13-18、P-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys)。这些交联中的1个、2个或3个可以是硫堇亚砜交联。化合物(II)也示出了具有交联15-19，(Thr-S-CHCH-NH-Ile)。在化合物(II)的衍生物中，可以不存在1个、2个、3个或4个交联。Mersacidin化合物的合成本发明人先前已经在共同未决的申请WO2007/036706中记载了Mersacidin化合物的合成。这个文件中记载的化合物可以在本发明中用作起始原料化合物，或者它们可以用于本发明的方法中。MersacidinF3W、mersacidinG8A禾口mersacidinF3WG8A也已纟5记载在W02005/093069(PCT/GB2005/001055)中，该申请在2005年3月21日提交并要求享有2004年3月26日提交的0406870.6的优先权，该申请的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。因此，mersacidin和它的变体可以通过培养宿主细胞的方式来生产，其中所述细胞产生mersacidin或mersacidin变体，所述宿主细胞例如是细菌宿主细胞，该宿主细胞中已经将mrs基因簇引入到基因组中。优选地，mrs基因簇为SigH缺失。本发明人先前已经记载过具有修饰的mrs基因簇的转化后宿主细胞的构造。Mersacidin化合物变体可以通过修饰mrs基因簇来生产。特别地，编码mersacdin的mrsA基因可以通过本领域熟知的方法以定点突变的方式来修饰，例如Szekat等人，(2003)Appl.Env.Microbiol.69,3777—3783中公开的方法。已经被鉴定为mersacidin基因簇一部分的mrsM基因被认为编码这样一种蛋白，该蛋白负责翻译后地修饰mrsA基因的翻译产物，以引入成熟肉桂霉素的羊毛硫氨酸残基。这种基因的修饰可以产生具有可替换的交联结构的衍生物化合物。通常，由细胞培养生产的这些化合物具有游离的胺N-末端(也就是Z是-叫)。使mersacidin或它的变体衍生化的技术和策略与上面记载的有关actagardine的N_末端的衍生化相同。因此，可以通过mersacidin化合物来制备具有修饰的N_末端和/或修饰的c-末端的化合物。在合成mersacidin化合物的时候也可以使用适当的保护基策略。这些技术也已经在上面有关actagardine中进行过讨论。关于mersacidin,17位上的谷氨酸氨基酸残基的侧链例如可以被保护起来，同时N-末端被修饰。如果需要，随后可以脱掉保护基。可以使用上面记载的有关actagardine的方法来分离、纯化和鉴定化合物。其它的B型羊毛硫抗生素适用于本发明的是B型羊毛硫抗生素的衍生物和变体，以及这些B型羊毛硫抗生素的修饰形式。这些化合物的药学上可接受的盐也适用于本发明。特别优选的实例包括植物乳杆菌素(plantaricin)、planosporicin、ruminococcin、抗生素10789、michiganin禾口halodu:racin。适用于本发明的B型羊毛硫抗生素的另外一个实例是lichenicidin。在本发明的一个实施方式中，lichenicidin可以与上面讨论的优选的实例一起使用。下面提到的每个文件都被整体并入到本发明中。植物乳杆菌素植物乳杆菌素化合物的合成和鉴定已经记载在Turner等人[Eur.J.Biochem.1999,264,833]。植物乳杆菌素C可以便利地表示为:其中空圈表示Ala残基，字母"m"表示Abu残基，实心圈表示硫堇桥中的硫原子。Dha是脱氢丙氨酸残基。植物乳杆菌素C化合物的N-和C-末端可以用与上面记载的actagardine化合物的N-和C-末端相似的方式被官能化(其中N-末端表示为Z，C-末端表示为X)。同样地，适用于本发明的是植物乳杆菌素C的衍生物和变体。27此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。对于植物乳杆菌素C，所述氨基酸优选位于上式化合物的1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、14、17、19、20、21、22、24或25位。PlanosporicinPlanosporicin化合物的合成和鉴定已经记载在Castiglione等人(Biochemistry2007，46，5884-5895)。Planosporicin可以便利地表示为其中Dha是脱氢丙氨酸残基，Dhb是脱氢氨基丁酸残基。planosporicin化合物的N_和C_末端可以用与上面记载的actagardine化合物的N-和C-末端相似的方式被官能化(其中N-末端表示为Z，C-末端表示为X)。同样地，适用于本发明的是planosporicin的衍生物和变体。此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。对于planosporicin,所述氨基酸优选位于上式化合物的1、2、4、5、6、10、12、13、14、15、17、20、23或24位。RumminococcinRumminococcin化合物的合成和鉴定已经记载在Dabard等人[见Appl.Environ.Microbiol.2001,67,4111]。RumminococcinA可以便利地表示为②门;N(;VLKT*1SHECNMNT*\￥QFLFT①28其中T表示Dhb残基，线条表示硫堇桥(1)和甲基硫堇桥(2)。RumminococcinA或B化合物的N_和C_末端可以用与上面记载的actagardine化合物的N-和C-末端相似的方式被官能化(其中N-末端表示为Z，C-末端表示为X)。同样地，适用于本发明的是RumminococcinA或B的衍生物和变体。此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。对于RumminococcinA，所述氨基酸优选位于上式化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21位。HaloduracinHaloduracin化合物的合成和鉴定已经记载在McClerren等人[Proc.Nat.Acad.Sci.2006，103，17243]。Haloduracina可以便利地表示为Haloduracin化合物的N_和C_末端可以用与上面记载的actagardine化合物的N-和C-末端相似的方式被官能化(其中N-末端表示为Z，C-末端表示为X)。同样地，适用于本发明的是Haloduracin的衍生物和变体。Haloduracina具有1_8二硫化桥。这可以被硫堇交联替换。此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。对于Haloduracin,所述氨基酸优选位于上式化合物的2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、19、21、22、24、25、26或28位上。Antibiotic107891抗生素107891化合物的合成和鉴定已经记载在W02006/080920中。记载在W02006/080920中的化合物可以用于本发明中。因此，用于本发明的化合物抗生素107891可以表示为關,Hala<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中X选自基团H、F、Cl、Br和I;每个Y卜5都独立地选自基团S、S_0—、S=0、0—-S=0，P0=S=0;每个R卜8都独立地选自基团H、0H、烷基和芳基。抗生素107891的N-末端可以用与上面记载的actagardine化合物的N_末端相似的方式被官能化(其中N-末端表示为Z)。同样地，适用于本发明的是抗生素107891的衍生物和变体。此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。对于抗生素107891Al，所述氨基酸优选位于上式化合物的1、2、4、5、6、9、10、11、13、14、15、17、19或22位上。用于本发明的变体包括用半胱氨酸残基取代C-末端的氨基乙烯基_半胱氨酸氨基酸残基(Avi-Cys)。当这个残基是半胱氨酸残基时，所述C-末端可以是羧酸(-COOH)末丄山顺。或者，所述C-末端可以是基团-0^1112，其中R1和R2如上面记载的式(I)化合物actagardine中的定义。MichiganinMichiganin化合物的合成和鉴定已经记载在Holtsmark等人[APPL.ENVIRON.MICROBIOL.2006,72,5814]。MichiganinA可以便利地表示为Michiganin化合物的N_和C_末端可以用与上面记载的actagardine化合物的N-和C-末端相似的方式被官能化(其中N-末端表示为Z，C-末端表示为X)。此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。对于Michiganin,所述氨基酸优选位于上式化合物的1、3、4、5、6、8、9、11、12、13、14、16、17、19或21位上。LichenicidinLichenieidin化合物的合成和鉴定已经记载在Rey等人[GenomeBiology2004，5，R77]。Lichenicidin是mersacidin的同系物。Lichenicidin化合物的N_和C_末端可以用与上面记载的mersacidin化合物的N-和C-末端相似的方式被官能化(在合适的情况下)。此处记载的化合物的变体包括其1个或多个氨基酸被另外一个氨基酸取代的化合物，所述l个或多个例如是1-10个，比如1、2、3或4个。通常的优选对于上面记载的每一个B型羊毛硫抗生素，所述羊毛硫氨酸交联可以被氧化。在合适的情况下，具有Abu残基的交联可以被Ala残基取代，反之亦然。上面记载的取代可以是1个氨基酸被另外一个天然存在的氨基酸取代，可以是像在式(I)化合物变体中记载的一样的保守性取代或非保守性取代。或者，氨基酸可以被一种上面记载的修饰的、非天然的或稀有的氨基酸残基取代。常规合成上面记载的每个B型羊毛硫抗生素可以分别通过上面引用的公开文件中的制备方法来制备。这些化合物通常具有游离的胺N-末端和游离的羧基C-末端。当提到具有官能化的N-和/或C-末端的B型羊毛硫抗生素化合物的时候，这些化合物可以通过适当地衍生母体B型羊毛硫抗生素中的游离的胺和/或游离的羧基末端来制备。上面记载的关于官能化actagardine的N_和C_末端的方法也适用于此处记载的B型羊毛硫抗生素。在合适的情况下，在N-和/或C-末端官能化之前，B型羊毛硫抗生素中的氨基酸残基的侧链官能团可以先被保护起来。这些保护基团可以在官能化完成后脱掉。保护基团的策略已经在上面提到的actagardine中进行了讨论，并将在下面作更详细地讨论。包含其它形式本发明记载的化合物包括了已知的异构体、盐、溶剂化物、被保护形式和前药。例31如，羧酸(-C00H)也包括了它的阴离子(羧酸盐)形式(-C00—)、盐或溶剂化物，以及常规的保护形式。同样地，氨基包括了氨基的质子化形式(-N+HRf)、盐或溶剂化物，例如氨基的盐酸盐以及常规的保护形式。同样地，羟基也包括了它的阴离子形式(-o—)、盐或溶剂化物，以及羟基常规的保护形式。例如，含有谷氨酸(Glu)侧链的羧酸包括了羧酸盐的形式，其中所述谷氨酸侧链相当于用于本发明化合物的残基。当Z是_NH2时，这个基团包括了该氨基的质子化形式。对于X为-OH时，其也包括了actagardine19位上丙氨酸氨基酸残基的羧酸盐形式。异构体、盐、溶剂化物、被保护形式和前药异构体特定化合物可能存在1个或多个特定的几何异构体、光学异构体、对映体、非对映体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象异构体或端基异构体，包括但不限于顺_和反_式；E-和Z-式；c-、t-和r-式；内-和外-式；R-、S-和内消旋-式；D-和L-式；d-和1-式；(+)和(_)式；酮_、烯醇_和烯醇化物_式；顺_和反_式；向斜_和背斜_式；a_和P_式；轴向式和平伏式；船_、椅_、巻曲_、信封_和半椅式；和它们的组合，以下统称"异构体"(或"异构形式")。例如，此处记载的氨基酸残基可能以任何一种特定的立体异构形式存在。同样地，如果存在这些形式的话，所述W和f基团可能以任何一种特定的立体异构形式存在。同样地，如果存在这些形式的话，所述R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14基团可能以任何一种特定的立体异构形式存在。当用于本发明的化合物包括二氢氨基丁酸残基时，所述残基可以顺式或反式的形式存在。如果所述化合物以晶体形式存在的话，那么其可以以许多不同的多晶型形式存在。需要注意的是，除下面讨论的互变异构体之外，此处的术语"异构体"明确的排除结构(或构造)异构体(也就是那些原子之间的连接不同而不仅仅是原子的空间位置不同的异构体)。例如，不能将甲氧基-0CH3理解成它的结构异构体羟甲基-CH20H。同样地，邻氯苯基不能理解成它的结构异构体间氯苯基。但是，一类结构可以包括属于该类的结构异构的形式(例如，(V7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧苯基包括邻甲氧苯基，间甲氧苯基和对甲氧苯基)。上面的排除不属于互变异构形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，比如下面的互变异构体对酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮以及硝基/异硝基。需要特别注意的是，术语"异构体"包括了具有1个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素置换形式，包括力？H(D)和^(T);C可以是任何同位素置换形式，包括12C、13C和14C;0可以是任何同位素置换形式，包括160和180;等等。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这些异构体形式，包括(全部或部分)它的外消旋体和其它的混合物。用于制备(例如不对称合成)和分离(例如分部结晶和色谱方法)这些异构体的方法或者是本领域已知的，或者是可以通过此处教导的方法容易获得的，也或者是已知方法。盐32除非另有说明，提及的特定化合物也包括它的离子形式、盐、溶剂化物和保护形式，例如下面讨论的以及它的不同多晶型形式。较为方便和理想的是制备、纯化和/或处理活性化合物的对应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受盐的实例已经在Berge等人的"PharmaceuticallyAcc印tableSalts",J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)中进行了讨论。例如，如果所述化合物是阴离子型的，或者具有阴离子(例如，-C00H可以是-COO—)官能团，那么可以使用合适的阳离子以形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属阳离子例如Ca2+和Mg2+，以及其它阳离子例如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(也就是Ntf+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的取代铵离子的实例衍生自乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。通常的季铵例子的实例是N(CH》/。如果所述化合物是阳离子型的，或者是具有阳离子(例如，_NH2可以是_NH3+)官能团，那么可以用合适的阴离子去形成盐。合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的阴离子盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫磺酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的阴离子醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、双羟萘酸、酒石酸、拧檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基醋酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、磺胺酸、2_乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡萄糖酸。合适的聚合阴离子包括但不限于那些衍生自以下聚合酸的阴离子单宁酸、羧甲基纤维素。溶剂化物较为便利或理想的是制备、纯化和/或处理活性化合物相应的溶剂化物。术语"溶剂化物"以其通常含义用在此处，指的是溶质(例如，活性化合物，活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，那么所述溶剂化物通常指水合物，例如一水合物，二水合物，三水合物等。保护形式较为便利或理想的是制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。此处所用的术语"化学保护形式"指的是这样一种化合物，该化合物的1个或多个反应性基团被保护起来以避免不需要的化学反应，也就是说，处于被保护或保护基团的形式(也称为被掩蔽或掩蔽基团，或被阻碍或阻碍基团)。通过将反应性官能团保护起来，可以使其它未保护的反应性官能团进行反应，并不对被保护基团产生影响；通常在接下来的步骤中脱除保护基团，该脱除反应不对该分子剩余部分产生实质性的影响。例如参见"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(T.Green禾口P.Wuts;3rdEdition;JohnWiley禾口Sons,1999)。例如，当Z是-NH2的时候，氨基可以像先前提到的一样被保护起来。此外，氨基可以被保护成酰胺或尿烷，例如甲基酰胺(_NHC0-CH3);苄氧基酰胺(-NHC0_0CH2C6H5，-NH-Cbz);t-丁氧基酰胺(-NHC0-0C(CH3)3，-NH-Boc);2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHC0-0C(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，6-硝基藜芦基氧基氨酰胺(-NH-Nvoc)，2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，2，2，2-三氯乙氧酰胺(-NH-Troc)，烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者，在合适的情况下是N氧化物(>NO)。例如，羧酸基团可以像先前记载的关于氨基酸残基一样被保护。例如，羧酸基团可以被保护成酯，比如(V7烷基酯(如甲基酯；t-丁基酯)；C卜7卤素烷基酯(如7三卤素烷基酯)；三(V7烷基硅基-(V7烷基酯；或者C5—2。芳基-(V7烷基酯(如苄基酯；硝基苄基酯)；或者酰胺，例如甲基酰胺。例如，羟基可以被保护成醚(-0R)，或者酯(-0C(=O)R)，比如t-丁基醚；苄基醚，二苯甲基(二苯基甲基)醚，或者三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基醚或t-丁基二甲基硅基醚；或乙酰基酯(-0C(=0)CH3，-OAc)。例如，醛酮或酮基可以被分别保护成縮醛或縮酮，其中通过与例如伯醇反应将羰基(>C=0)被转化成二醚(>C(0R)2)。在酸存在下，用大量过量的水进行水解可以再生得到醛或酮。前药较为便利或理想的是制备、纯化和/或处理前药形式的活性化合物。此处所用的术语"前药"指这样一种化合物，该化合物经代谢(例如在体内)后可以产生想要的活性化合物。前药通常没有活性，或比活性化合物的活性低，但是其可以使处理、给药或代谢性能更优越。例如，有些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢过程中，所述酯基团(-C(=O)OR)被裂解以产生活性药物。这些酯可以通过酯化例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C00H)而形成，必要时先保护母体化合物中任何其他的反应性基团，之后再去保护。。这些代谢不稳定的酯的实例包括但不限于这样的化合物，该化合物中的R是C卜2。烷基(例如-Me，-Et);(V7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二-乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉基)乙基)；和酰氧基-(V7烷基(例如酰氧基甲基；酰氧基乙基；例如三甲基乙酰基氧甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基_1_甲基)乙基-羰基氧乙基；l-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基_羰基氧甲基；1-异丙氧基_羰基氧乙基；环己基-羰基氧甲基；l-环己基-羰基氧乙基；环己基氧基-羰基氧甲基；l-环己基氧基-羰基氧乙基；(4-四氢吡喃氧基)羰基氧甲基；1_(4-四氢吡喃氧基)羰基氧乙基；(4_四氢吡喃基)羰基氧甲基；以及l-(4-四氢吡喃基)羰基氧乙基)。其它合适的前药形式包括磷酸酯和羟乙酸酯。特别地，通过先与氯二苄基亚磷酸盐反应，然后再加氢反应以形成磷酸酯基团-O-P(=0)(0H、，从而使羟基(-0H)被制成磷酸酯前药。在代谢过程中，这样的基团可以被磷酸酶分解从而产生具有羟基的活性药物。而且，有些前药被酶激活从而生成活性化合物，或者先生成这样的化合物，该化合物只要进一步的化学反应就可以产生活性化合物。例如，前药可以是糖衍生物或者其它的糖苷结合体，或者可以是氨基酸酯衍生物。药学上可接受的盐"药学上可接受的盐"可以是酸加成盐，其中碱保留了化合物的生物有效性和生物学性能，并且该盐是生理上可接受的。这些盐包括了例如与以下无机酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，以及例如与以下有机酸形成的盐醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃34酸、甲磺酸、乙磺酸^_甲苯磺酸、水杨酸等等。盐也包括碱性盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾、钙或镁盐。此外，或者可选地，盐可以是与N-甲基-D-葡糖胺、L-精氨酸、L-酪氨酸(L-tysine)、胆碱和三(羟甲基)氨基甲烷中的任何一个形成的盐。定义烷基此处所用的术语"烷基"指的是具有1-20个碳原子(除非另有说明)的碳氢化合物除去氢原子之后得到的一价基团，其可以是饱和的或者不饱和的(例如部分不饱和，全部不饱和)。杂烷基此处所用的术语"杂烷基"指的是其中1个或多个碳原子被N，S或0杂原子代替的烷基。在烷基的语境中，前缀(例如C卜4，C卜7，(V2。，C2—7，C3—7等)指碳原子的数目，或碳原子数目的范围。例如，此处所用的术语"C卜4烷基"指的是具有1_4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C卜4烷基("低级烷基")、C卜7烷基和C卜2。烷基。需要注意的是，所述第一个前缀可以根据其它限定而变化例如，对于不饱和烷基，所述第一个前缀必须至少为2;对于环烷基，所述第一个前缀必须至少为3;等。(未取代的)饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C》，乙基(C2)，丙基(C3)，丁基(C4)，戊基(C5)，己基(C6)，庚基(C7)，辛基(C8)，壬基(C9)，癸基(C10)，十一烷基(Cu)，十二烷基(C12)，十三烷基(C13)，十四烷基(C14)，十五烷基(C15)，以及二十烷基(C2。)。(未取代的)饱和线性烷基的实例包括但不限于甲基(C》，乙基(C2)，n-丙基(C3)，n-丁基(C4)，n-戊烷基(戊基)(C5)，n-己基(C6)，和n_庚基(C7)。(未取代的)饱和支链烷基的实例包括但不限于异丙基(C3)，异丁基(C4)，仲丁基(C4)，叔丁基(C4)，异戊基(C5)，以及新戊基(C5)。环烷基此处所用的术语"环烷基"指的是环状基团的烷基，也就是碳环化合物中碳环的脂环原子除去氢原子之后得到的一价部分，所述碳环可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和，或全部不饱和)，所述得到的部分具有3-20个碳原子(除非另有说明)，包括3-20个环上原子。优选地，每个环具有3-7个环原子。环烷基的实例包括(V2。环烷基，c3—15环烷基，c3—10环烷基，c3—7环烷基。杂环基此处所用的术语"杂环基"指的是杂环化合物的环上原子除去氢之后得到的一价部分，得到的一价部分具有3-20个环原子(除另有说明)，其中1-10个是环的杂原子。优选地，每个环具有3-7个环原子，其中l-4个是环杂原子。在这种语境下，所述前缀(例如(V2。，C3—7，C5—6等)指的是环原子的数目，或者环原子数目的范围，无论其是碳原子还是杂原子。例如，此处所用的术语"(Ve杂环基"指的是具有5或6个环原子的杂环基团。杂环基团的实例包括C3—2。杂环基，C5—2。杂环基，C3—15杂环基，C5—15杂环基，C3—12杂环基，C5—12杂环基，C3—1Q杂环基，C5—1Q杂环基，C3—7杂环基，C5—7杂环基，以及(V6杂环基。单环杂环基团的实例包括但不限于那些衍生自以下的基团^:氮杂环丙烷(C3)，氮杂环丁烷(C4)，吡咯烷(四氢化吡咯)(C5)，吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氢吡咯)(C5)，2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异唑)(C5)，哌啶(C6)，二氢吡啶(Ce)，四氢吡啶(Q，吖庚因(C7);[O384]:氧杂环丙烷(C3)，氧杂环丁烷(C4)，氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)，氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C5)，噁烷(四氢吡喃)(C6)，二氢吡喃(C6)，吡喃(C6)，氧杂环庚三烯(C7);S::硫杂环丙环(C3)，硫杂环丁烷(C4)，硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)，硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)，硫杂环庚烷(C7);02:二氧戊环(C5)，二氧己环(C6)，和二氧庚环(C7);03:三氧杂环己烷(C6);N2:咪唑烷(C5)，吡唑烷(重氮咪唑烷基)(C5)，咪唑啉(C5)，吡唑啉(二氢吡唑)(Cs)，哌嗪(C6);NA:四氢噁唑(C5)，二氢噁唑(C5)，四氢异噁唑(C5)，二氢异噁唑(C5)，吗啉(C6)，四氢噁嗪(Q，二氢噁嗪(Q，噁嗪(C6);:噻唑啉(C5)，噻唑烷(C5)，硫吗啉(C6);:噁二嗪(C6);OA:陽thiol(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6);以及，N^Si:氧杂噻嗪(C6)。取代的(非芳香的)单环杂环基团的实例包括衍生自环状的糖类的基团，例如呋喃糖(C5)比如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖和呋喃木糖(xylofuranse)，以及吡喃糖(C6)比如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、妣喃型葡萄糖、妣喃甘露糖、gulopyranose、idopyranose、妣喃半乳糖以及塔罗吡喃糖(talopyranose)。R1和R2加上酰胺键的氮原子一起代表具有至少一个羟基取代基的杂环基团。所述杂环基团可以是选自上面提供的K实例。所述杂环基团可以进一步含有1个或多个杂原子。因此，所述杂环基团可以是选自上面提供的N2，NA，和^C^S工实例。芳基此处所用的术语"芳基"指的是除去芳香化合物中芳香环原子的氢原子后得到的一价部分，其中所述化合物具有1个环，2个环或多个环(例如稠环)。杂芳基此处所用的术语"杂芳基"指的是其1个或多个碳原子被不限于以下的原子所取代的芳基N，S，0杂原子。在这种情况下，基团可以被便利地称作"(V2。杂芳基"基团，其中"(V2。"表示环原子，无论碳原子还是杂原子。优选地，每个环具有5-7个环原子，其中0-4个是环杂原子。芳烷基此处所用的术语"芳烷基"指的是上面定义的烷基被1个或多个上面定义的芳基所取代，优选l个。杂芳烷基此处所用的术语"杂芳烷基"指的是上面定义的烷基被1个或多个上面定义的芳基取代，优选1个，其中所述烷基和/或芳基中的1个或多个碳原子被不限于以下的杂原子取代N，S，0。C5—2。芳基此处所用的术语"C5—2。芳基"指的是具有5-20个环上碳原子的C5—2。芳香化合物中的芳香环上的原子被除去一个氢原子之后得到的一价部分，其中所述的环中的至少l个环是芳香环。优选地，每个环具有5-7个环上原子。不含有环上杂原子的C5—2。芳基(也就是C5—2。碳芳基)的实例包括但不限于衍生自以下的基团苯(也就是苯基)(C6)，萘(Q。)，蒽(CJ，菲(〇14)，和芘(C16)。含有稠环的(V2。杂芳基的实例包括但不限于衍生自苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并36噻吩、吲哚和异吲哚的C9杂芳基；衍生自喹啉、异喹啉、苯并二嗪和吡啶并吡啶的C1Q杂芳基；衍生自吖啶和氧杂蒽的C14杂芳基。所述上面的基团，无论其是单独出现的还是以另外一个取代基一部分的形式出现，它们自己可以任意的被l个或多个选自它们自身的基团取代以及被下面列出的附加基团所取代卤素-F，-Cl，-Br，和-1。羟基-0H。醚-0R，其中R是醚取代基，例如C卜7烷基(也称作(V7烷氧基)，C3—2。杂环基(也称作C3—2。杂环氧基)，或者C5—2。芳基(也称作C5—2。芳氧基)，优选为(V7烷基。硝基_N02。氰基(腈，腈):-CN。酰基(酮)-C(=0)R，其中R是酰基取代基，例如H，C卜7烷基(也称作C卜7烷基酰基或者C卜7烷酰基)，C3—2。杂环基(也称作C3—2。杂环基酰基)，或者C5—2。芳基(也称作C5—2。芳基酰基)，优选(V7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(=0)CH3(乙酰基)，-C(=0)CH2CH3(丙酰基)，-C(=0)C(CH3)3(丁酰基)，和-C(=0)Ph(苯甲酰基，苯基酮)。羧基(羧酸)-COOH。酯(羧酸酯，羧基酸酯，氧羰基)-C(二0)OR，其中R是酯取代基，例如，C卜7烷基，C3—20杂环基，或者C5—20芳基，优选C卜7烷基。酯基团的实例包括但不限于:-C(=0)0CH3，-C(=0)0CH2CH3，-C(=0)OC(CH3)3，禾口-C(=O)OPh。酰胺基(氨基甲酰基，甲氨酰，氨基羰基，羰基酰胺)-C(二0)NRf，其中W和R2是独立的氨基取代基，其定义与氨基的定义相同。酰胺基的实例包括但不限于-C(=0)NH2，-C(=0)NHCH3，-C(=0)N(CH3)2，-C(=0)NHCH2CH3，禾口-C(=0)N(CH2CH3)2，以及这样一种酰胺基，这种酰胺基中的R1和R2加上连在它们上面的氮原子一起形成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉基羰基、硫吗啉基羰基和哌嗪基羰基。氨基-NRf，其中R1和R2是独立的氨基取代基，例如氢，(V7烷基(也称作C卜7烷基氨基或二-C卜7烷基氨基)，C3—2。杂环基，或者C5—2。芳基，优选为H或C卜7烷基，或者在"环状"氨基的情况下，R1和R2加上连在它们上面的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于_NH2，-NHCH3，-NHCH(CH3)2，_N(CH3)2，_N(CH2CHUP-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮丙定基，azetidinyl，吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基，全氢化二氮杂卓基，吗啉基和硫吗啉基。特别地，环状氨基在环上可以被此处定义的任意取代基取代，例如，羧基、羧酸酯和酰胺基。酰基氨基(酰胺基)-NI^C(二0)I^，其中I^是酰胺取代基，例如氢，(V7烷基，C3—2。杂环基，或者C5—2。芳基，优选为H或者C卜7烷基，最优选H，并且R2是酰基取代基，例如，7烷基，(V2。杂环基，或者(:5—2。芳基，优选(V7烷基。酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(=0)CH3，-NHC(=0)CH2CH3和-NHC(=O)Ph。R1和R2可以一起形成环状结构，例如琥珀酰亚氨基，马来酰亚胺基，以及邻苯二甲酰亚胺基琥s自敞亚胺基马朱酖亚胺基脲基-N(R"CONRf，其中R2和R3是独立的如上面定义的氨基取代基，且Rl是脲基取代基，例如氢，C卜7烷基取代基，C3—2。杂环基，或者(:5—^芳基，优选氢或者C卜7烷基。脲基的实例包括但不限于_NHC0NH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、_NHC0NMe2、_NHC0NEt2、_NMeC0NH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeC0NMe2、_NMeC0NEt2和-NHCONHPh。酰氧基(反酯)-OC(二0)R，其中R是酰氧基取代基，例如，C卜7烷基，C3—2。杂环基，或者C5—2。芳基，优选为(V7烷基-酰氧基的实例包括但不限于-0C(=0)CH3(乙酰氧基)，-0C(=0)CH2CH3，-0C(=0)C(CH3)3，-0C(=0)Ph，-0C(=0)C6H4F和-0C(=0)CH2Ph。硫醇-SH。硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如，C卜7烷基(也称作C卜7烷基硫基)，C3—2。杂环基，或者C5—2。芳基，优选为C卜7烷基。(V7烷基硫基的实例包括但不限于_SCH3和-SCH2CH3。亚砜(亚磺酰基)-S(=0)R，其中R是亚砜取代基，例如，C卜7烷基，C3—2。杂环基，或者C5—2。芳基，优选为C卜7烷基。亚砜基团的实例包括但不限于-S(=0)CH3和-S(=0)CH2CH3。磺酰基(砜)-S(=0)2R，其中R是砜取代基，例如，C卜7烷基，C3—2。杂环基，或者C5—2。芳基，优选为(V7烷基。砜的实例包括但不限于-S(=0)2CH3(甲基磺酰基，甲磺酰基)，-S(=0)2CF3，-S(=0)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)。硫代酰胺基(硫代氨基甲酰)-C(=S)NR力2，其中R1和R2独立的是上面定义的氨基。酰胺基的实例包括但不限于-C(=S)NH2，-C(=S)NHCH3，-C(=S)N(CH3)2JP-C(=S)NHCH2CH3。磺胺基(Sulfonamino):-NI^S(=0)21，其中R1是上面定义的氨基取代基，并且R是磺胺基取代基，例如，C卜7烷基，C3—2。杂环基，或者(:5—^芳基，优选为C卜7烷基。磺胺基团的实例包括但不限于:-NHS(=0)2CH3，-NHS(=0)2Ph和_N(CH3)S(=0)2C6H5。如上面提到的，形成上面列出的取代基例如烷基、杂环基和芳基，它们自身也可以被取代。因此，上面的定义覆盖到被取代了的取代基团。B型羊毛硫抗生素化合物的用途本发明提供了B型羊毛硫抗生素用于治疗或预防患者微生物感染的用途。本发明也提供了B型羊毛硫抗生素用于制备药物的用途，该药物用在治疗或预防患者的方法中。本发明提供了B型羊毛硫抗生素用于治疗或预防患者下部的肠或结肠的微生物感染。本发明也提供了B型羊毛硫抗生素用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防患者下部的肠或结肠的微生物感染。优选地，B型羊毛硫抗生素是口服给药的。用于本发明方法中的最优选的B型羊毛硫抗生素是式(I)actagardine化合物和式(II)mersacidin化合物。感染和疾病本发明涉及B型羊毛硫抗生素以及它的药物组合物在治疗或预防患者微生物感染中的用途。B型羊毛硫抗生素化合物和组合物可以给予人类患者或动物患者。所述动物患者可以是哺乳动物，或者其它的脊柱动物。所述术语"微生物感染"是指致病微生物侵入到宿主动物中。这包括了通常存在于动物体内或体表的微生物过度增长。一般而言，微生物感染可以是任何情形，只要一种或多种微生物群体的存在对宿主动物产生侵害。因此当过多数量的微生物种群存在于动物体内或体表，或者当一种或多种微生物种群的存在侵害了动物细胞或其它组织的话，那么该动物就"遭受"了微生物感染。本发明也涉及治疗或预防难辨梭菌，幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)或万古霉素耐药肠球菌(VRE)感染。优选地，本发明涉及难辨梭菌感染。本发明也涉及治疗用另外一种活性化合物未根治的感染，优选该化合物不是B型羊毛硫抗生素。所述其它的活性化合物可以是万古霉素。当用于本发明的B型羊毛硫抗生素化合物被给予患有未被另外一种活性化合物治疗根除的感染时，B型羊毛硫抗生素可以在最后一次给予其它活性化合物内的1天内、1周内或者1个月、2个月或3个月内给予。优选所述其它活性化合物是万古霉素。B型羊毛硫抗生素化合物及组合物也可以用于菌血症(包括尿管相关的菌血症)、肺炎、皮肤和皮肤结构的感染(包括外科位点的感染)、心内膜炎和骨髓炎的全身性治疗。这些治疗以及其它这样的治疗可以直接针对病原体，例如葡萄球菌、链球菌、肠球菌。本发明的化合物以及它的组合物也可以用于皮肤感染的局部治疗，例如痤疮，也就是丙酸杆菌痤疮。所述化合物和它的组合物也可以用于治疗眼部感染，例如结膜炎。所述化合物也可以用于治疗或预防创伤或烧伤皮肤的感染。此外，此处记载的用于本发明的化合物和组合物可以用于预防性治疗方法中。这种预防性治疗可以用在具有感染风险的患者上(例如进入到医院的病人)或具有成为感染携带者风险的健康的专业人员或其它病人护理者上。最优选地，所述化合物和组合物用于治疗肠道重复感染，例如由难辨梭菌包括多重耐药的难辨梭菌引起的重复感染(假膜性结肠炎)。所述化合物或组合物可以口服给药。也可以治疗与幽门螺杆菌有关的肠道感染。本发明也提供了一种治疗CDAD的方法。治疗结束后CDAD症状的完全减轻可以被定义为每天大便少于3次(不管是成形的还是不成形的)，没有相关的发热，没有出现高WBC(白细胞)数量，以及没有腹部疼痛。药物组合物本发明的基于B型羊毛硫抗生素的化合物可以与l种或多种其它本领域技术人员熟知的药学上可接受的成分一起配制，这些成分包括但不限于药学上可接受的载体，佐剂，赋形剂，稀释剂，填充剂，缓冲剂，防腐剂，抗氧化剂，润滑剂，稳定剂，增溶剂，表面活性剂(例如润湿剂)，掩蔽剂，着色剂，香味剂，和甜味齐U。所述制剂可以进一步含有其它活性成分，例如，其它治疗或预防性药物。因此，本发明进一步提供了上面定义的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少1种上面定义的活性化合物与1种或多种39其它本领域技术人员熟知的药学上可接受的成分混合，所述药学上可接受的成分例如是载体、佐剂、赋形剂等。如果配制成离散单元(例如片剂等)，那么每个单元都含有预定量(剂量)的活性化合物。此处所用的术语"药学上可接受的"用于修饰这样的化合物、成分、材料、组合物、剂型等，这些物质处在适当的医学判断中，并适用于与所述患者(例如人体)的组织接触而不会有过多的毒性、剌激性、变态反应，或其它问题或并发症，而且它们具有合理的益处/风险比率。每种载体、佐剂和赋形剂等在与制剂中的其它成分的相容性上必须是"可接受的"。组合物可以被配制成任何合适的给药途径和方式。药学上可接受的载体或稀释剂包括那些用在适用于以下方式给药的配方的载体或稀释剂口服、直肠、鼻腔、局部(包括含服和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉、皮内、鞘内和硬脑膜外)给药。所述配方可以便利地以单位剂型呈现，其可以通过药学领域熟知的方法来制备。这些方法包括将活性成分与载体组合在一起的步骤，所述载体构成1种或多种助剂。通常，所述制剂是通过均匀且直接地将活性成分与液体载体或细碎的载体或者这两者的混合进行组合的方式来制备，然后，如有必要的话再使所得产物成形。对于固体组合物，常规的无毒的固体载体包括，例如制药级别的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等。上面定义的活性化合物可以被配制成栓剂，例如使用聚亚烷基二醇、乙酰化的甘油三酯等作为载体。液体给药的组合物的制备例如可以是，将上面定义的活性化合物以及可选的药物佐剂通过溶解或分散等方式分布在载体中由此形成溶液或悬浮液，所述载体例如是水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等。如果需要，所述待给药的药物组合物也可以含有微量的无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等等，比如醋酸钠、山梨聚糖单月桂酸酉旨、三乙醇胺醋酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐等。制备这些剂型的方法是已知的，或者对于本领域技术人员而言是明白清楚的，例如，参见"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy",20thEdition,2000，pub.Lippincott,Williams&Wilkins。所述待给药的组合物或制剂无论如何都应含有一定量的一种或多种活性化合物，所述一定量足以减轻被治疗患者的症状。可以制备活性成分含量为0.25至95%，余量为无毒载体的剂型或组合物。对于口服给药，也就是优选的给药方式，可以通过加入任何通常使用的赋形剂来制备药学上可接受的无毒组合物，所述赋形剂例如是制药级别的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐等等。这些组合物的存在形式可以为溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等。这些组合物可以含有1%_95%的活性成分，更优选2_50%，最优选5-8%。肠胃外给药通常为注射给药，皮下注射、肌内注射或静脉注射。可注射的剂型。可注射的剂型可以制成常规的形式，可以是液体溶液或者悬浮液，适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或者乳液。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要，用于给药的所述药物组合物也可以含有少量的无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如醋酸钠、山梨聚糖单月桂酸酉旨、三乙醇胺油酸盐、三乙醇胺醋酸钠等。对于局部使用，所述药学上可接受的组合物可以配制成适当的软膏或凝胶，所述软膏或凝胶含有悬浮或溶解在1种或多种载体中的活性成分。本发明化合物局部给药所用的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇化合物、乳化蜡和水。或者，所述药学上可接受的组合物可以被配制成洗剂或霜剂，所述洗剂或霜剂含有悬浮或溶解在1种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2_辛基十二烷醇、苯甲醇和水。活性化合物在这些非胃肠道的或局部的组合物中的含量高度取决于它们特定的性质，化合物的活性以及患者的需要。不管如何，可以使用0.1%-10%w/w百分含量的活性成分，如果这种组合物是一种随后将被稀释到上述百分含量的固体的话，那么活性成分的百分含量还可以更高一些。优选地，所述组合物含有O.2-2%w/w溶解在溶液中的活性成分。用于本发明的其它组合物包括缓释制剂，在该缓释制剂中B型羊毛硫抗生素按照这样一种方法来配制，该方法可以使B型羊毛硫抗生素定向地输送给小肠和大肠，更优选的是定向输送给结肠。可以通过使用口服的缓释制剂来实现上述的定向输送。本方法领域中存在许多有关提供化合物缓释制剂的教导，从而使得所述活性成分主要在结肠中释放。通常，这些方法是通过1种或多种包衣为胃部和肠部环境中活性成分提供保护。例如，EP-0572942，其公开的内容通过引用方式并入到本发明中，其中记载了缓释组合物，所述组合物包含由活性成分与可选的1种或多种赋形剂结合在一起所形成的片芯，所述片芯上覆盖有中间层，还有外层，其中中间层可以在不受pH影响的情况下延缓活性成分的释放，而外层的溶解与PH有关。所述外层可以是聚合物，例如邻苯二甲酸醋酸纤维素，对苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基_甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚乙烯醇邻苯二甲酸酯，聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。所述包衣在PH低于5的情况下溶解度很小或不溶，但在更中性或碱性PH下将会溶解，例如pH为7.5或以上。当活性成分经过胃部和肠部的时候，所述包衣可以保护活性成分。所述中间层可以是这样的材料，例如疏水性凝胶聚合物比如甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇，多聚糖等。WO91/07949记载了另一种方法，其也使用两个保护层。在该文献中，所述中间层是无定形的直链淀粉，例如玻璃状的直链淀粉或橡胶状的直链淀粉。这一层将在存在于结肠中的微生物菌群的酶解作用下被分解掉。然后加入形成外层膜的纤维素材料或丙烯酸类聚合物材料以保护直链淀粉层。该外层的溶解不受PH影响。所述直链淀粉优选为具有玻璃化温度，Tg，不小于17t:的玻璃状直链淀粉，优选不小于3(TC，并且所述直链淀粉的分子量至少为20，000道尔顿，例如至少为100，000道尔顿。所述成膜纤维素可以例如是羧甲基纤维素钠，羟甲基钠l-羟乙基纤维素，2-羟基纤维素，2-羟丙基纤维素，甲基纤维素等，优选其分子量范围在42，0000至280，000道尔顿。丙烯酸类聚合物包括丙烯酸酯聚合物和甲基丙烯酸酯聚合物，以及它们的共聚物，优选其分子量在15，000至250，000道尔顿。根据WO91/07949，其公开的内容通过引用方式并入到本发明中，所述直链淀粉包41衣围绕在活性成分的片芯周围的厚度为5-50yM，所述片芯例如为lmm的球，所述外层包衣的厚度尺寸也可以在类似的范围之间。W091/07949中也记载了含有直链淀粉和膜形成材料混合物的包衣。本发明的缓释组合物，也包括上面记载的那些组合物，可以使释放在患者体内的活性成分中的绝大部分(例如每单位剂型的至少50%)都释放在结肠中。例如，在O.1NHC1，2(TC下经过3小时候后，缓释组合物释放的活性成分少于20%，优选少于10X，但在pH为7.0或以上(例如7.5)和/或暴露在经粪便微生物消化的厌氧微生物(例如采用WO91/07949实施例4(d)中记载的消化条件)的条件下24小时内，缓释组合物释放的活性成分超过50%，优选超过75%。较为理想的是，当所述药物组合物通过胃肠道的时候，其可以发生改变。例如，香味化合物可以根据计划好的传输机制从组合物中脱离出来。有关合适的载体、佐剂和赋形剂等的进一步教导可以从标准制药文件中找到，例如"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，，，第20片反，2000，pub.Lippincott，Willi咖s&Wilkins;禾口HandbookofPharmaceuticalExcipients，第2片反，1994。给药和传送到作用部位此处记载的化合物可以通过以下方式给药经肠(口服)、肠胃外(肌内或静脉)、直肠、鼻腔、阴道或局部。它们可以以溶液，粉末(片剂，胶囊，包括微胶囊)，软膏(霜剂或凝胶)，或栓剂的形式给药。用于这种类型制剂的可能的辅剂是药学上常规的液体或固体填充剂，补充剂，溶剂，乳化剂，润滑剂，香味矫正剂，着色剂和/或缓冲物质。此处记载的化合物和组合物优选口服给药。简单地说，口服给药的化合物或组合物可以从口腔进入到食管，然后到胃部。所述化合物或药物组合物可以从胃部进入到小肠，然后到大肠，所述大肠包括了结肠。所述用于本发明方法中的B型羊毛硫抗生素在这些胃肠道区域都保持稳定。所述用于本发明中的B型羊毛硫抗生素可以用于治疗结肠感染，优选难辨梭菌感染。所述结肠是从盲肠伸出到直肠的大肠部位。相比于例如乳链菌肽这样的抗生素，此处记载的B型羊毛硫抗生素和它的衍生物以及变体，对于那些胃肠道中发现的降解酶具有更好的稳定性。尤其是，相比于例如乳链菌肽这样的抗生素，此处记载的化合物对于肠内液体具有更好的稳定性。此处记载的化合物对于胰酶可以具有更好的稳定性。提到的胰酶是指由胰的外分泌细胞产生的1种或多种消化酶组成的混合物。胰酶通常含有1种或多种蛋白酶，脂肪酶和淀粉酶。胰酶可以含有1种或多种选自以下组的酶胰蛋白酶(tyrpsin)(在胰中形成胰蛋白酶原)和胰凝乳蛋白酶(在胰中形成胰凝乳蛋白酶原)。当本发明的方法涉及的是胰酶应用在体外方法时，所述胰酶可以来自人类患者或动物患者，例如肥猪(猪的胰酶)。因此，本发明提供了一种治疗或预防患者微生物感染的方法，其包含给予患者B型羊毛硫抗生素的步骤，其中所述B型羊毛硫抗生素随后被暴露在含有胰酶的环境中，例如肠液体环境。所述肠液体环境除了含有胰酶之外还可以含有其它降解酶。所述用于本发明的B型羊毛硫抗生素在胃部液体环境中可以是稳定的。稳定性可以被定义成，经过至少15min，至少30min，至少60min，至少120min或至少180min的暴露后，从模拟的胃部液体中回收的B型羊毛硫抗生素比例。稳定的B型羊毛硫抗生素，可以从所述液体中回收到用模拟液体处理前的B型羊毛硫抗生素数量的至少80mol^，至少90mol^，至少95mol^或至少99mol%。此外或者，稳定性可以定义成与B型羊毛硫抗生素暴露在胃液之前和之后抑制参考微生物的活性有关。所述微生物可以是M.Leutus。稳定的B型羊毛硫抗生素可以从所述液体中回收得到并保持至少80%，至少90%，至少95%，或者至少99%活性，所述活性是相比于暴露前的B型羊毛硫抗生素。所述胃液可以是模拟胃液或胃肠提取物。用于本发明的化合物可以在肠液环境中保持稳定。稳定性可以被定义成，经过至少15min，至少30min，至少60min，至少120min或至少180min的暴露后，从模拟的肠部液体中回收的B型羊毛硫抗生素比例。稳定的B型羊毛硫抗生素可以回收到占开始用模拟液体处理时的B型羊毛硫抗生素数量的至少80%，至少90%，至少95%或至少99mol%。此外或者，稳定性可以定义成与B型羊毛硫抗生素暴露在肠液之前和之后抑制参考微生物的活性有关。所述微生物可以是M.Leutus。稳定的B型羊毛硫抗生素可以从所述液体中回收得到并保持至少80%，至少90%，至少95%，或者至少99%活性，所述活性是相比于暴露前的B型羊毛硫抗生素。所述胃液可以是模拟肠液或胃肠提取物。用于本发明的B型羊毛硫抗生素优选在口服化合物的患者的胃肠道中不会有明显的吸收和代谢。尤其是，所述化合物可以不在患者的胃或小肠被吸收或代谢。此处记载的B型羊毛硫抗生素最好是对于肠液的酶降解具有稳定性。就如前面讨论的，在肠液中不稳定的化合物，例如乳链菌肽，需要复杂的制剂以确保该化合物在传输到作用部位的时候不会被降解，并且不会在作用部位被降解。时间选择治疗细菌感染的有效时间范围在1天至1年之间。在特定的实例中，治疗可以持续数周或数月，或者如有必要的话，甚至延长到个体病人的一生。例如，治疗的持续时间可以至少5天，至少10天，至少30天，至少45天，至少90天或至少180天。最后，最理想的是将治疗延长到不再检测到非倍增形式的细菌这样的时间。如有必要，可以重复给予化合物或组合物。所述化合物或组合物可以1天给药1次，2次，3次，4次或5次。或者，可以每天，或每隔l天，或每3天，或每周重复给药。如有必要，在治疗方案中，给药频率的时间选择可以在治疗期间进行改变。当所述化合物或组合物的剂量是静脉给药的时候，给药时间为4-24小时，8-24小时，或15-24小时。可以通过静脉输入方式在2，4，5，6，7，8，9，10，12，14，20，24，48或72小时内给药。选择合适的剂量和时间安排的影响因素已经在前面进行了说明。例如，在治疗细菌感染的最初可能需要相对较高的剂量。后来的剂量可以比早期的剂量高。为了取得最有效的结果，通常在尽可能接近感染的最初病症、诊断、现象或事件的时候给予所述化合物，或者在感染缓解期间给予所述化合物。剂量在治疗或预防患者的时候，给予患者有效量的化合物或组合物。所述"有效的"量是指治疗或预防感染或与感染有关的疾病所需要的活性成分的43量。用于本发明中治疗或预防性治疗由微生物感染引起的病症的化合物有效量，取决于给药方式，患者的年龄、体重和通常的健康状况。最终，主治医生将确定合适的量和剂量方案。这样的量被称作"有效的"量。给予的化合物的有效量最终取决于医生考虑特定患者(例如，病人或动物模型)患病的严重性以及患者的整体状况之后得出的判断。合适的剤量范围通常在0.1-1，000mg/kg，例如0.2-100mg/kg，或者l-50mg/kg，或者5-25mg/kg，以及医生认为适当的剂量。它们以单位剂量的方式便利地给药，所述单位剂量含有至少每日有效量的本发明化合物，例如30-3，000，优选50-1，OOOmg。优选地，给予的化合物有效量在每病人每天100mg左右_2，OOOmg左右。这些化合物的毒性和治疗效果可以通过在生物测定或试验动物中使用标准的药物规程来检测，例如检测LD5。(致使50%数量死亡的剂量)以及ED5。(50X数量治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，其可以表示为1A。/ED5。的比值。优选具有大的治疗指数的化合物用于本发明中。当使用具有毒副作用的化合物的时候，应注意设计出能将这些化合物靶向传输到欲作用组织的部位的传输系统，从而使得对未感染细胞产生的潜在损害最小化，进而减少副作用。从测定和动物研究中获得数据可以用来确定用在人类中的剂量范围。这些化合物的剂量优选在循环浓度内，所述循环浓度包括具有很小毒性或没有毒性的ED5。。所述剂量可以在这个范围内根据所用的剂型和给药途径而变化。对于用在本发明方法中的任何化合物，其治疗有效量可以通过生物测定和动物研究来初步估计。这些信息可以被用来更准确地确定人类的有效剂量。较为理想的是，所述剂量可以根据用来将化合物传输到作用部位的制剂的类型、感染的程度和疾病的严重性、以及产品经由肠的通过时间而改变，所述通过时间受到患者是否腹泻以及腹泻程度的影响。患者组本发明也提供了一种治疗或预防患者下部的肠或结肠的微生物感染，所述方法包括给予患者B型羊毛硫抗生素，其中所述患者处在选择患者组中。所述患者组可以包括患有对特定活性药物具有耐受性的微生物感染的患者。优选地，所述微生物感染对万古霉素治疗具有耐受性。所述患者可以患有对活性成分治疗具有耐受性的微生物感染，且所述活性成分不是B型羊毛硫抗生素。优选地，所述患者在用B型羊毛硫抗生素治疗之前，已经用所述活性成分治疗过至少1小时，2小时，24小时，2天，3天，1周，2周，1个月，2个月或3个月。优选地，所述患者在用B型羊毛硫抗生素治疗前，已经用所述活性成分治疗过至少1个月或2个月。—起给药用于本发明的组合物也可以含有第二活性成分，所述第二活性成分包括不同的B型羊毛硫抗生素化合物，不同的抗微生物剂，或另外一种治疗第二症状的成分或待治疗的症状的原因的成分。当所述第二活性成分与B型羊毛硫抗生素一起给药的时候，第二活性成分的使用可以使得B型羊毛硫抗生素被更有效地利用。优选地，所述组合物不含有对能将肠道菌群控制在正常的健康条件下的有机体具44有抑制活性的活性成分，最值得注意的是双歧杆菌属和类杆菌属。在一个实施方式中，所述第二活性成分是tolevamar(GT160-246)。在治疗与难辨梭菌有关的腹泻期间，tolevamar可以结合难辨梭菌细胞毒素A/B，并且其与恢复厌氧的肠内微生物菌群中的成分有关(参见lxiuie等人，Proceedingsof14thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandlnfectiousDiseases,PragueCongressCentre,Prague,CzechR印ublic，Mayl-4，2004)。各种抗菌剂可以与本发明所用的化合物一起使用。这些抗菌剂包括喹诺酮，四环素，糖肽，氨基糖苷，e-内酰胺，利福霉素，香豆霉素，大环内酯类，酮内酯类，氮杂内酯类和氯霉素。在特定的实施方式中，上述类别的抗生素例如可以是以下一种|3-内酰胺抗生素亚胺培南，美罗培南，比阿培南，头孢克罗，头孢羟氨苄，头孢孟多，头孢曲秦，头孢西酮，头孢唑啉，头孢克肟，cefinenoxime，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢替安，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢泊肟，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢替唑，头孢布烯，头孢唑肟，头孢曲松，头孢呋新，头孢唑南，c印haacetrile，头孢氨苄，头孢来星，头孢利定，头孢菌素，头孢吡硫，环己拉定，头孢美唑，头孢西丁，头孢替坦，氨曲南(azthreonam)，卡芦莫南，氟氧头孢，拉氧头孢，美西林，羟氨苄青霉素，氨苄青霉素，阿洛西林，羧苄青霉素，苄青霉素，卡非西林，邻氯青霉素，双氯青霉素，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，青霉素G，哌拉西林，磺苄西林，替莫西林，替卡西林，头包托仑，SC004,KY-020,头孢地尼，头孢布坦，FK-312,S_1090，CP-0467,BK-218,FK-037,DQ-2556,FK-518，头孢唑兰，ME1228,KP-736,CP-6232,Ro09-1227，0PC-20000和LY206763。大环内酯类阿奇霉素，克拉霉素，红霉素，竹桃霉素，罗他霉素，蔷薇霉素，罗红霉素和醋竹桃霉素。酮内酯类ABT-773，泰利霉素(HMR3647)，HMR3562,HMR3004,HMR3787,ABT-773,CP-654,743，C2-氟代酮内酯，A1957730和TE802。喹诺酮类氨氟沙星，西诺沙星，环丙沙星，依诺沙星，氟罗沙星，氟甲喹，洛美沙星，萘啶酮酸，诺氟沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，奥索利酸，培氟沙星，罗索沙星，替马沙星，托氟沙星，帕氟沙星，克林沙星，PD131628,PD138312,PD140248,Q_35，AM-1155,NM394,T-3761，戸氟沙星，0PC-17116,DU-6859a，和DV-7751a。四环素类氯四环素，去甲金霉素，脱氧土霉素，赖氨甲四环素，甲烯土霉素，米诺环素，氧四环素和四环素。糖肽类万古霉素和它的衍生物。氨基糖苷类丁胺卡那霉素，阿贝卡星，布替罗星，地贝卡星，福提霉素，庆大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，核糖霉素，西索米星，奇霉素，链霉素，妥布霉素，克林霉素和林可霉素。利福霉素利福霉素SV，利福霉素0，利福布汀，利福平(rifampicin)，利福平(rifampin)，禾口rifalizil。所述组合物可以含有治疗另外症状或待通过mersacidin变体治疗的症状的原因的第二成分，以代替第二种抗菌剂。例如，该组合物可以含有止痛药，比如非甾体消炎药化合物。尤其是当该组合物用于治疗皮肤感染时，其可以含有治疗皮肤病的药物以治疗皮肤发炎，例如类固醇。其它可以用于皮肤治疗的成分包括类维生素A，抗菌剂例如过氧化苯甲酰和抗真菌剂。在本发明的这些方面中，与第二活性成分联合的化合物可以是上面记载的用于本发明的任何一种化合物，包括acatgardine，脱氧-actagardineBN_[2_乙醇胺]，mersacidin禾口mersacidinF3W。所述第二活性药物可以同时、分开或顺序地给予患者。术语"同时"给药是指，所述B型羊毛硫抗生素和第二活性药物在一个剂量中通过相同的给药途径给予患者。术语"分开"给药是指，所述B型羊毛硫抗生素和第二活性药物通过两种不同的给药途径同时给予患者。这种情况例如可以是当l种药物通过输液给药的时候，另外一种药物在输液期间通过口服给药。术语"顺序"是指，所述两种药物在不同的时间点给药，前提是先给药的药物活性存在，并且在给予第二药物时活性仍然存在。例如，首先给予B型羊毛硫抗生素，这样使得在给予第二活性药物的时间点上患者微生物感染已经得到了减轻。或者，可以先给予第二活性药物。通常，顺序的给药中第二种药物的给药时间在第一种药物给药后的48小时内，优选在24小时内，例如在12，6，4，2或1小时内。所述药物被适当地配制成适用于它们理想的给药途径。所述药物或含有所述药物的药物组合物可以通过任何常规的给药途径给予患者，无论是全身性的/外围的或局部(也就是在目标作用部位)的给药。制备本发明化合物的方法实验性合成B型羊毛硫抗生素化合物以下详细记载了一系列B型羊毛硫抗生素化合物的制备。母体羊毛硫抗生素，例如actagardine，是根据以上记载的有关这些化合物的方法来获得的。Actagardine制备了以下Actagardine化合物，其中母体羊毛硫抗生素，基团XI，X2，Z和X如下46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>还制备了以下化合物，其中母体羊毛硫抗生素，以及基团X1，X2，Z，以及R1和R2如下<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>所述星号表示氮原子与19位上的丙氨酸残基通过酰胺键连接的点。当提到氨基酸残基基团Z的时候，应理解为这部分代表通过酰胺键连接到1位氨基酸上的氨基酸，在本领域中通常表示为Xaa(O)。化合物VI-XIII，XXIII和L至LIII的制备通用步骤1向羊毛硫抗生素(如actagardine、actagardineB或脱氧-actagardineB)(200mg，108nmol)，合适的氨基醇(330nmol)以及二异丙基乙胺(410nmol)与干燥的二甲基甲酰胺中(2ml)形成的溶液中分批加入苯并三唑-l-基-氧-三-吡咯烷基-六氟磷酸膦(PyBop)(125mg，258nmo1)与干燥的二甲基甲酰胺(1.5ml)形成的溶液。用HPLC分析该混合物以跟踪反应进展，进一步加入部分PyBopTM溶液直到所有起始原料都消耗完毕。这个阶段的HPLC分析也显示出二酰胺的变化量(5-20%)。反应完成后，混合物用乙腈与20慮Kpi的磷酸盐水溶液缓冲液形成的30%的溶液稀释，所述缓冲溶液pH为7(lOmL)，用制备HPLC采用表l中所示的条件纯化单酰胺。适当的流分被浓縮至原始体积的25%，并将其装入预处理的C18BondElut柱(500mg)脱盐，所述柱随后采用两倍柱体积的30、40、70和90%的甲醇水溶液连续洗脱。将合适的流分浓縮，得到白色固体的目标产物。样品使用LC-MS采用下述条件进行分析。化合物VI:ActagardineN_[2_乙醇胺]单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和乙醇胺根据通用方法1经偶联后获得的。产量11mg，产率53X。[M+2H2+]计算值为966.5，实测值为966.1。化合物VII:脱氧-ActagardineBN_[2_乙醇胺]单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和乙醇胺根据通用方法1经偶联后获得的。产量为18mg，产率85X。[M+2H2+]计算值为979.0，实测值为980.2.化合物VIII:脱氧-ActagardineBN_[4_丁醇胺]单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和丁醇胺根据通用方法1经偶联后获得的。产量9mg，产率43X。[M+2H2+]计算值为972.50，实测值为979.9.2.49化合物IX:脱氧-ActagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和3_氨基-1，2_丙二醇根据通用方法1经偶联后获得的。产量18mg，产率87X。[M+2H2+]计算值为973.5.0，实测值为973.9.化合物X:脱氧-ActagardineB(2_氨基_1，3_丙醇)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和2_氨基_1，3_丙醇根据通用方法1经偶联后获得的。产量20mg，产率为96%。[M+2H2+]计算值为973.5，实测值为973.9。化合物XI:脱氧-ActagardineB[三(羟甲基)甲胺]单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和三(羟甲基)甲胺根据通用方法1经偶联后获得的。产量13mg，产率为69%。[M+2H2+]计算值为988.5，实测值为988.6。化合物XII:脱氧-ActagardineB(l-氨基_2_丙醇)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和1_氨基_2_丙醇根据通用方法1经偶联后获得的。产量16mg，产率为78%。[M+2H2+]计算值为965.5，实测值为965.6。化合物XIII:脱氧-ActagardineB(l-氨基_3_丙醇)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和1_氨基_3_丙醇根据通用方法1经偶联后获得的。产量19mg，产率为87%。[M+2H2+]计算值为965.5，实测值为965.3。化合物XX:脱氧-ActagardineBN_[2_羟基_2_苯乙胺]单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和N_[2_羟基_2_苯乙胺]根据通用方法1经偶联后获得的。[M+2H2+]计算值为995.5，实测值为995.8。化合物XXI:脱氧-actagardineB(L-丝氨酸甲酯)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和L_丝氨酸甲酯根据通用方法1经偶联后获得的。[M+2H2+]计算值为987.5，实测值为986.9。化合物XXII:脱氧actagardineB(N_(2_羟乙基)乙二胺)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和N_(2_羟乙基)乙二胺根据通用方法1经偶联后获得的。[M+2H2+]计算值为980，实测值为979.8。化合物XXIII:脱氧-actagardineB(2_羟基哌嗪)单甲酰胺该化合物是脱氧actagardineB和2_羟基哌嗪根据通用方法1经偶联后获得的。计算值为978.5，实测值为977.7。化合物XIV-XXII，以及LX-LXVI的制备用于示例(L)-色氨酰基_(0)-脱氧actagardineB的通用步骤2将N-(9-芴基甲氧基羰基)-色氨酸-0-五氟苯酯(80mg，135nmol)加入到l-羟基苯并三唑水合物(18mg，135nm)与干燥二甲基甲酰胺(1ml)形成的溶液中。将该混合物加入到脱氧actagardineB(50mg，27nmol)与干燥二甲基甲酰胺(0.5ml)形成的溶液中。混合物在室温下放置15min，之后所有起始原料都消耗完毕。加入水(0.05ml)和哌啶(0.1ml)，混合物在室温下放置lh。反应混合物稀释入30%甲醇水溶液中，将得到的白色混悬液装入lgC18固相提取样品室中。用40%、50%、60%和70%甲醇水溶液组分洗脱。60%的流分浓縮至干，得到棕褐色固体。产量35mg(63%)。[M+2H2+]计算值为1030.O，实测值为1030.1。化合物XV:(L)-色氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺该化合物通过使(L)-色氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(50mg)与乙醇胺根据通用步骤1经偶联得到。产量为23mg，产率为45%。[M+2H2+]计算值为1051.5，实测值为1051.8。(L)-苯丙氨酰基_(0)-脱氧actagardineB该化合物通过使脱氧actagardineB与N_(9_芴基甲氧基羰基)_苯丙氨酸_0_五氟苯酯根据通用步骤2相偶联得到。产率为65%。[M+2H2+]计算值为1010.5，实测值为1011.0。化合物XIV:(L)-苯丙氨酰基_(0)-脱氧actagardineB(乙醇胺)单甲酰胺该化合物通过使(L)-苯丙氨酰基-(O)-脱氧actagardineB(50mg)与乙醇胺根据通用步骤1相偶联得到。产量为23mg，产率为45%。[M+2H2+]计算值为1032.O，实测值为1032.2。化合物XXIV-XXX的制备这些化合物根据本发明人之前记载的方法来制备。向脱氧-actagardineB(20mg，llnmol)，合适的胺(llnmol)以及二异丙基乙胺(7.2iil，70nmo1)与干燥的二甲基甲酰胺(0.8ml)形成的溶液中加入苯并三唑-l-基-氧-三-吡咯烷基-六氟磷酸膦(PyBop)(70mg，134nmol)与干燥的二甲基甲酰胺(1.0ml)形成的溶液。用HPLC分析该混合物以跟踪反应进展，进一步加入部分PyBop溶液直到所有起始原料都消耗完毕。这个阶段的HPLC分析也显示出二酰胺的变化量(5-20%)。反应完成后，混合物用乙腈与20mMKpi的磷酸水溶液缓冲液形成的30%的溶液稀释，所述缓冲溶液PH为7(lOmL)，用制备HPLC采用表4中所示的条件纯化单酰胺。适当的流分被浓縮至原始体积的25X，并将其装入预处理的C18BondElut柱(500mg)脱盐，所述柱随后采用两倍柱体积的30、40、70和90%的甲醇水溶液连续洗脱。将合适的流分蒸发，得到白色固体的目标产物。化合物XXVIII:脱氧-ActagardineBN_[3_二甲氨基丙基]单甲酰胺该化合物通过使脱氧actagardineB与3_二甲氨基丙胺根据上面的方法经偶联得到。产量为18mg，产率为85%。[M+2H2+]计算值为979.O，实测值为980.2。化合物XXIX:脱氧-ActagardineBN-[l-(l-甲基_4_哌啶基)哌嗪]单甲酰胺该化合物通过使脱氧actagardineB与4_(哌啶基)哌嗪根据上面的方法经偶联得到。产量为8mg，产率为37%。[M+2H2+]计算值为1019.5，实测值值为1020.0;[M+3H3+]计算值为680.0，实测值值680.0。化合物XXX:脱氧-ActagardineB[1_(3_二甲氨基丙基)哌嗪]单甲酰胺该化合物通过使脱氧actagardineB与1_(3_二甲氨基丙基)哌嗪根据上面的方法经偶联得到。产量为10mg，产率为46%。[M+2H2+]计算值为1013.5，实测值为1014.0。化合物V和XXXI-XXXV的制备这些化合物根据本发明人之前记载的方法来制备。用苯并三唑-卜基-氧-三-吡咯烷基-六氟磷酸膦(PyBop)(11.4mg，22nmo1)和二异丙基乙胺(11yl，68nmo1)与干燥的二甲基甲酰胺(0.4ml)形成的溶液处理合适的Fmoc保护的氨基酸(34nmol)与干燥的二甲基甲酰胺(0.4ml)形成的溶液。然后将该混合物加入到脱氧-ActagardineB(2mg，llnmol)与干燥的二甲基甲酰胺(0.5ml)形成的溶液中。该混合物在室温下放置lh，之后HPLC分析(乙腈与20mMKpi的磷酸盐水溶液缓冲液形成的30-65X的溶液，pH为7)显示起始原料已经完全转化。用40%的甲醇水溶液(20ml)稀释反应混合物，然后混合物通过C18BondElute柱(500mg)，所述柱已经通过先后用2倍柱体积的100%甲醇和2倍柱体积的水冲洗来进行预处理。所述柱依次用2倍柱体积的40，50，60，70，80，90和100%甲醇水溶液进行洗脱。然后用HPLC分析流分，并将含有Fmoc-保护的偶联产物浓縮至干。将残余物溶解到二甲基甲酰胺(1ml)，加入哌啶以除去Fmoc保护基。用HPLC来监测反应进程，等起始原料被完全消耗后，将溶液稀释成30%的甲醇水溶液(20ml)。然后从先前记载的C18BondElut柱(500mg)洗脱该混合物，进一步纯化浓縮合适流分后获得的产物，所述纯化使用下面记载的条件通过制备HPLC来进行。适当的流分被浓縮至原始体积的25X，并将其装入预处理过的C18BondElut柱(500mg)脱盐，所述柱随后采用两倍柱体积的30、40、70和90%的甲醇水溶液连续洗脱。浓縮适当的流分，得到白色固体的目标产物。化合物XXXI:D-Ala(O)脱氧-actagardineB根据上面的方法由脱氧-actagardineB和Fmoc-D-丙氨酸来制备该化合物，产率[M+2H2+]计算值为972.5，实测值为973.0。化合物XXXI:L-Ile(O)脱氧-actagardineB根据上面的方法由脱氧-actagardineB和Fmoc-L-异亮氨酸来制备该化合物，产率为27%。[M+2H2+]计算值为993.5，实测值为993.8。化合物XXXIII:L-Val(0)脱氧actagardineB根据上面的方法由脱氧-actagardineB和Fmoc-L-缬氨酸来制备该化合物，产率[M+2H2+]计算值为986.5，实测值为985.9。化合物V丄-Phe(0)脱氧actagardineB根据上面的方法由脱氧-actagardineB和Fmoc-L-苯丙氨酸来制备该化合物，产率为22%。[M+2H2+]计算值为1010.5，实测值为1010.9.化合物XXXIV:L-Lys(0)脱氧actagardineB根据上面的方法由脱氧-actagardineB和二(Fmoc)_L_赖氨酸来制备该化合物，产率为45%。[M+2H2+]计算值为1001.0，实测值为1001.6。化合物XXXV:L-Trp(0)脱氧actagardineB根据上面的方法由脱氧-actagardineB和Fmoc-L-色氨酸来制备该化合物，产率[M+2H2+]计算值为1030.O，实测值为1029.9。高效液相色谱使用惠普1050系列HPLC系统，采用下列参数进行HPLC分析柱ZorbaxSB—C18,4.6X150mrn，5ii流动相A:乙腈与20mM磷酸钾缓冲溶液形成的30%溶液，pH为7.0流动相B:乙腈与20mM磷酸钾缓冲溶液形成的65%溶液，pH为7.0流速lml/min为74%为55%为55%梯度时间Omin时间lOmin时间llmin时间11.2min循环时间15min100%A0%A0%A100%A0%B100%B100%B0%B52进样量10iU检测210nm高效液相色谱_质谱(HPLC-MS)HPLC-MS分析采用HewlettPackarcTl050系列HPLC系统，该系统连接到Micromass平台LC(由MassLynx3.5版本软件操作)，并采用表3中的参数。表3.用于分离羊毛硫抗生素(例如actagardine,actagardineB或脱氧-actagardineB)和衍生产品的制备HPLC的条件柱CapitolHPLCLtdC18—BDS-HL5-2605215cmx20mm溶剂A乙腈与20mM磷酸钾缓冲溶液形成的30X溶液，pH为7.0溶剂B乙腈与20mM磷酸钾缓冲溶液形成的65X溶液，pH为7.0检测268nm流速10ml/min时间(T)=0min100%AT=lmin100%AT=19min25%BT=20min100%BT=25min100%BT=26min100%AT=30min100%A收集8min时开始；20min时结束；1分钟流分通过参考附图，以下对本发明的实验原理包括其最佳模型通过举例的方式作进步的详述。Mersacidin53Mersacdidn和F3Wmersacdin根据本发明人先前记载的方法来制备。详见WO2007/036706。实施例1.B型羊毛硫抗生素对难辨梭菌的活性测试化合物I-VII对12种难辨梭菌临床分离株的抑制活性。所述测试在厌氧条件下于Wilkins-Chalgren厌氧菌琼脂中进行，并测试每个化合物的MIC(最小抑制浓度-定义成物质完全抑制细菌明显生长的最小浓度)。如表4所示，所有的难辨梭菌菌株都被浓度为4g/ml或更低的化合物I_VII所抑制。表2也列出了万古霉素的MIC值。化合物I-VII和万古霉素的体外抑制效力相似。该数据说明难辨梭菌这种普遍的灵敏性使得这种细菌在用B型羊毛硫抗生素治疗时成为可行的目标有机体。表4.B型羊毛硫抗生素对于难辨梭菌的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>化合物IMersacidinIIActagardineIII脱氧act卿rdineBIVF3WMersacidinVPhe(0)脱氧actagardineBVIActagardineN-[2-乙醇胺]单甲酰胺VIIDeoxy-actagardineBN_[2_ethanolamine]单甲酰胺Vane.万古霉素Metro.甲硝魅唑此外，测试化合物L-LIII对于12种难辨梭菌分离菌株的活性。下表4A给出了MIC数据。表4A.B型羊毛硫抗生素对于难辨梭菌的抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>实施例2.B型羊毛硫抗生素对于其它肠道有机体的活性对多个B型羊毛硫抗生素衍生物(化合物II，IV和VI)对于通常存在于肠道菌群中的许多物种的活性进行了检测，并将其与万古霉素进行了比较(表5)。发现这些化合物对于双岐杆菌属和类杆菌属具有很低的活性，因此可以清楚地认为其在治疗剂量水平上对于肠道菌群不具有显著的影响，这与万古霉素不同。表5.B型羊毛硫抗生素对于通常存在于肠菌类中的有机体的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>的稳定性。HPLC获得的浓度数据可以被体外抑制藤黄微球菌的活性所确证，在实验过程中mersacidin禾口脱氧actagardineB的浓度保持不变。图2(b)示出了化合物VI在SIF中也是基本稳定的。实施例4.B型羊毛硫抗生素的杀孢子活性—旦个体在用广谱抗生素治疗后易受感染的话，通过口-粪途径存在难辨梭菌群集的情形。难辨梭菌引起的环境污染在医院是非常普遍的，在医院中传染性的难辨梭菌菌株被大范围地传播；保健工作者可以将他们手上或仪器上的细菌在病人之间转移。难辨梭菌产生的耐热的孢子可以在环境中存活数月甚至数年。口摄入孢子将引起感染，所述孢子能穿越胃部的酸性环境而不受影响，一旦进入到结肠就转化成生长型。因此，需要一种能杀死或预防难辨梭菌孢子成功发芽的药物。为了确定B型羊毛硫抗生素对于难辨梭菌孢子的影响，将孢子悬浮液暴露于抗生素(100g/ml)，在适当的时间点上取等分试样。滤出每等分试样中的孢子，并涂布在Brazier的琼脂上。记录活的数量，并将其概况在表6中。表6.100g/ml的抗生素对难辨梭菌孢子的活性时间(h)化合物04824万古霉素177188183135甲石肖口达唾177154144120Mersacidin177000脱氧actagardineB17753210表6的结果显示现有用于治疗难辨梭菌感染的临床药物，万古霉素和甲硝哒唑，对于芽孢活性没有明显的影响。相反，100g/ml的B型羊毛硫抗生素mersacidin和脱氧actagardineB可以钝化或阻止难辨梭菌芽孢使其不能发芽产生新的生长细胞。这些羊毛硫抗生素抑制芽孢的活性在防止难辨梭菌重复感染中具有很大的价值。实施例5.B型抗生素在患有与难辨梭菌有关盲肠炎的仓鼠模型中的体内效果在用于CDAD:氯林可霉素诱导的仓鼠盲肠炎的标准动物模型中评估两种B型羊毛硫抗生素在治疗难辨梭菌感染中的体内效果(图3)。口服给予四组动物约107细胞的难辨梭菌菌株VPI10463，每组6只动物，24小时后，通过皮下方式给予10mg/kg的氯林可霉素磷酸盐。再过24小时后，用赋形剂、万古霉素、化合物IV或化合物VI以每天三次50mg/kg/天的剂量治疗这四组动物。所述方法在测试动物中引起了难辨梭菌感染，其中用赋形剂治疗的动物在3天内全部死亡。相反，用万古霉素、化合物IV或化合物VI治疗的动物在给药的5天期间内全都存活下来，这说明了这些化合物具有保护效果。实施例6.B型抗生素的体内稳定性对于口服给药治疗肠道难辨梭菌感染，不吸收的抗生素化合物对于消化酶以及肠内菌群的代谢具有耐受性是非常重要的，这样可以使到达感染部位通常是结肠的药物具有高浓度。胃液和肠液的体外模型可以提供化合物GI稳定性的初步说明，而体内试验可以提57供更直接的证据说明化合物到达感染部位。通过口服途径将化合物VII以100mg/kg的剂量给予雄性Sprague-Dawley大鼠。在48小时内分2批收集粪便和尿液(给药后的24小时和48小时)。在第一个24小时的各个时间点上抽取血液样品。母体化合物各种生物样品的分析结果显示，至少35%化合物VII排泄到粪便中未发生改变，这说明到达结肠的B型羊毛硫抗生素具有高浓度。口服给药后没有从血浆或尿液中回收到物质，这结果与低GI吸收相一致。实施例7.B型抗生素在患有与难辨梭菌有关盲肠炎的仓鼠模型中的体内效果在氯林霉素诱导的仓鼠盲肠炎模型中评估化合物VII在治疗难辨梭菌感染中的体内效果(图4)。通过皮下给药的方式给予6只动物的组10mg/kg的氯林可霉素磷酸盐。24小时后，口服给予这些动物104孢子的难辨梭菌630的培菌液，所述培菌液的制备是通过整夜加热BHI培养液至56t:保持10分钟，并通过离心以及将球团再悬浮到等体积PBS中的方式来回收孢子。再过24小时后，用赋形剂、万古霉素或化合物VI1以每天三次50mg/kg/天的剂量治疗这四组动物5天。图4显示，在测试期间用化合物VII治疗的6只感染的老鼠全都存活下来(万古霉素的结果没有显示在图4中，参见图3的比较结果)。显然，在没有脱离本发明的精神或范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明方法和组合物进行各种改进和变化。因此，本发明覆盖了权利要求以及其等价物范围内的所有改进和变化。参考文件以下参考文件以引用的方式整体并入到本发明中。US6,022,851US5,985,823WO91/07949WO02/088367WO2004/033706WO2005/093069WO2006/080920WO2007/036706PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)FP0572942Berge等人，J.Pharm.Sci.1997,66，1-19Castiglione等人，Biochemistry2007，46，5884—5895.Dabard等人，Appl.Environ.Microbiol.2001，67，4111Fukase等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65，2227-2240Hilger等人，Clin.Exp.Immunol.2001，123,387-94Holtsmark等人，Appl.Environ.Microbiol.2006，72，5814Louie等人，Proceedingsof14thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases,PragueCongressCentre,Prague,CzechR印ubiic，May1-4，2004).58McClerren等人，Proc.Nat.Acad.Sci.2006，103，17243Rea等人，J.Med.Microbiol.2002，56，940Rey等人，GenomeBiology2004,5，R77Sahl等人，Ann.Rev.Microbiology1998，52，41Szekat等人，A卯l.Env.Microbiol.2003，69，3777-3783Turner等人，Eur.J.Biochem.1999，264，833Ugurlu等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.2007，67，202TheUseofNisininCheesemaking,Bull.Int.DairyFed.1988，329，20-23MerckNovabiochemcatalogue'ReagentsforPeptideandHigh-ThroughputSynthesis'(2006/7)"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，，，20thEdition,2000，pub.Lippincott，Williams&Wilkins"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，，(T.GreenandP.Wuts;3rdEditionJohnWileyandSons,1999)59权利要求治疗或预防患者下部的肠或结肠的微生物感染的方法，所述方法包括给予患者B型羊毛硫抗生素。2.如权利要求1所述的方法，其中B型羊毛硫抗生素通过口服给药。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述微生物感染是细菌感染。4.如权利要求3所述的方法，其中所述细菌感染是梭菌感染。5.如权利要求4所述的方法，其中所述梭菌感染是产气荚膜梭菌、难辨梭菌、破伤风梭菌或肉毒梭菌感染。6.如权利要求5所述的方法，其中所述梭菌感染是难辨梭菌感染。7.前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是选自以下组的化合物mersacidin，actagardine，植物乳杆菌素，planosporicin，ruminococcin，抗生素10789，michiganin和haloduracin，以及它们的变体和衍生物。8.如权利要求7所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是选自以下组的化合物mersacidin禾Pactagardine,以及它们的变体和衍生物。9.如权利要求8所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是式(I)的actagardine化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中XI表示残基是Leu，Val或lie;X2代表残基是Leu，Val或lie;X是-OH或-NRf,其中R1代表氢，或者被至少一个羟基取代基取代的烷基或杂烷基；R2代表氢，或者被至少一个羟基取代基取代的烷基或杂烷基；或R1和R2加上氮原子代表具有至少一个羟基取代基的杂环基团，其中所述杂环基团可选地进一步含有一个或多个杂原子；或者R1和I^独立地代表(1)氢；(2)式-(CH2)n-NRH勺基团，其中n代表2-8的整数，R"和R^独立地代表氢或(C「C4)烷基，或R3和R4共同代表—(CH2)3-，—(CH2)4-，—(CH2)2-0-(CH2)2-，—(CH2)2_S_(CH2)2-或-(CH2)或R1和R2加上相邻的氮原子代表哌嗪基团，所述哌嗪基团可以在4位被选自以下的取代基取代(a)(C「C》烷基；(b)(C「C》-环烷基;(C)吡啶基;(d)-(CH2)p-NR，S其中p代表1-8的整数，R5和R6独立地代表氢或(C「C4)烷基；(e)哌啶基;(f)取代的哌啶基，其中所述取代的哌啶基带有N-取代基，所述取代基是((V4)烷基；(g)苄基；以及(h)取代的苄基，其中苯基部分带有1或2个取代基，所述取代基选自氯、溴、硝基、(C「C4)烷基和(C「C4)烷氧基;z是氨基酸残基，-nr3r4，-nr5cor6，-nr5c(o)or6;-nr5sor6，-nr5so2r6;-nr5c(s)nr6r7，-nr5c(nr8)nr6r7，或-n=r9，其中r3，r4，r5，r6，r7，r8禾pr9独立地代表氢，或选自可选被取代的以下基团烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基，前提是R9不是氢；Y是-S-or-S(0)-;或它们的药学上可接受的盐。10.如权利要求8所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是权利要求8中记载的式(I)actagardine化合物的变体，所述变体中1，2，3或4个氨基酸被另外一个氨基酸所取代。11.如权利要求8所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是式(II)所示的mersacidin化合物其中z是氨基酸残基，-nr3r4，-nr5cor6，-nr5c(o)or6;-nr5sor6，-nr5so2r6;-nr5c(s)nr6r7，-nr5c(nr8)nr6r7，或-n=r9，其中r3，r4，r5，r6，r7，r8禾pr9独立地代表氢，或选自可选被取代的以下基团烷基，杂烷基，芳基，杂芳基，芳烷基和杂芳烷基，前提是R9不是氢；或它们药学上可接受的盐。12.如权利要求8所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是权利要求10中记载的式(II)mersacidin化合物的变体，所述变体中1，2，3或4个氨基酸被另外一个氨基酸所取代。13.如权利要求12所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素是具有F3W取代的式(II)mersacidin化合物的变体。14.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素给予患者的剂量在每天约lOOmg至约2，OOOmg的化合物。15.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述感染不能通过给予患者活性化合物的方式得到根治，且所述活性化合物不是B型羊毛硫抗生素。16.如权利要求14所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素在所述活性化合物最后一次给药后的2个月内给予患者。17.如权利要求14或15所述的方法，其中所述活性化合物是万古霉素。18.如前述任一项权利要求所述的方法，其中给予患者所述的B型羊毛硫抗生素以及第二活性药物。19.如权利要求16所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素和第二活性药物同时、分开或顺序地给药。20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述第二活性药物是一种与恢复厌氧肠道微生物群落中的1种或多种成分有关的化合物或组合物。21.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素在肠液中保持稳定。22.如权利要求21所述的方法，其中稳定的B型羊毛硫抗生素在暴露于模拟肠液后的至少15分钟后，可以从中回收到至少80molX。23.治疗或预防患者难辨梭菌感染的方法，所述方法包括给予患者B型羊毛硫抗生素，相比于万古霉素，所述B型羊毛硫抗生素在存在肠道菌群的情况下对于难辨梭菌具有选择性。24.如权利要求23所述的方法，其中所述B型羊毛硫抗生素对于肠道菌群中的有机体具有的最小抑制浓度是万古霉素最小抑制浓度的2倍或更多倍。25.如权利要求24所述的方法，其中所述有机体选自双岐杆菌属和类杆菌属。26.B型羊毛硫抗生素在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防患者下部的肠或结肠的细菌感染。27.B型羊毛硫抗生素用于治疗或预防患者下部的肠或结肠的细菌感染。全文摘要本发明提供了治疗或预防患者下部的肠或结肠微生物感染的方法，所述方法包括给予患者B型羊毛硫抗生素。尤其是，本发明提供了治疗或预防难辨梭菌感染的方法。所述B型羊毛硫抗生素可以包括选自以下组的化合物mersacidin，actagardine，植物乳杆菌素，planosporicin，ruminococcin，抗生素10789，michiganin和haloduracin，以及它们的变体和衍生物。文档编号A61K38/16GK101754769SQ200880024936公开日2010年6月23日申请日期2008年7月18日优先权日2007年7月18日发明者耶苏斯·科尔特斯·巴尔加略,舒尔得·尼古拉斯·瓦德曼,迈克尔·约翰·道森申请人:诺瓦克塔生物系统有限公司