专利名称：：抗生素复合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种具有抗菌活性的化学式为I的新化合物。该化合物可从一种链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)的微生物发酵获得。本发明同样包括关于化学式I的化合物所有的立体异构体和互变异构体以及其相应的药用盐类(pharmaceuticalIyacceptablesalt，医药学上可接受的盐类，以下简称为药用盐类)和衍生物。本发明进一步涉及新抗菌化合物的制备流程、含有至少一种该新化合物作为活性成分的药物组合物以及其在治疗和预防由细菌感染引起的疾病的医学领域的应用。
背景技术：
：当前微生物对抗生素抗药性的急剧上升对世界范围内的公众健康提出了严重的挑战。其中特别引起关注的是由抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)、抗青霉素的月市炎链球菌(penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae,PRSP)、抗万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistantEnterococcus,VRE)(Clin.Microbiol.Infect.，2005，11，Supplement3:22-28)以及多药物抗性(multidrugresistant,MDR)的结核分支杆菌(Eur.Respir.J.，2002，Supplement36，66S-77S)引起的感染。硫链丝菌肽(Thiostr印ton)，一种从链霉菌属分离出的抗生素，已经被报道是一种具有同青霉素同样的广谱抗菌特性的抗感染药物，其已经被用于抗由革兰氏阳性菌引起的感染(U.S.Patent2，982，689)。盐屋霉素(Siomycin)，一种从链霉菌属分离出含硫的肽类抗生素，已经被报道对革兰氏阳性菌及分枝杆菌具有较强的抗菌活性，但对革兰氏阴性菌则只具有很弱的或者没有抗性(TheJournalOfAntibiotics，1969，364-368)。因此，迫切需要发现一种新的能作为药物治疗具有细菌感染风险或已经感染细菌的病人的化合物，特别是对具有多药物抗药性的细菌，如MRSA，VRE及结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)。
发明内容本发明涉及具有化学式I的新化合物。本发明还涉及从链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)的微生物发酵液中分离出的具有化学式I的新型纯化的化合物。本发明还涉及化学式I的化合物所有的立体异构体和互变异构体以及其相应的药用盐类和相关衍生物。化合物I、其同分异构体及其相应的药用盐类和相关衍生物具有抗菌活性，在治疗和预防由细菌引起的疾病领域具有广泛的应用，尤其是对具有多药物抗药性的细菌，如MRSA,VRE及结核分枝杆菌。本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物含有化学式为I的新化合物、其同分异构体、其药用盐类及相关衍生物中的至少一种作为治疗由细菌引起的疾病的活性成分，尤其是对具有多药物抗药性的细菌，如MRSA，VRE及结核分枝杆菌。本发明还涉及从链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)的微生物中制备具有化学式I的新化合物和/或其同分异构体的制备流程。图1示出了化学式为I(a)的化合物在⑶Cl3OT3ODG1)溶剂中的1HNMR图谱(500MHz；Bruker仪器公司)。图2示出了化学式为1(a)的化合物在⑶Cl3OT3OD^1)溶剂中的13CNMR图谱(75MHz；Bruker仪器公司)。图3示出了化学式为I(b)的化合物在⑶Cl3OT3ODG1)溶剂中的1HNMR图谱(500MHz；Bruker仪器。具体实施例方式在详细介绍本发明之前，可以理解，本发明并不限于具体实施例中记载。同样可以理解，此部分所用术语只用于介绍具体的实施例，并不用以限制本发明。对于说明书及权利要求中出现的“一”等词语可以包括多个，除非另有定义。除非另有定义，此部分所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的
技术领域：
的技术人员通常理解的含义相同。在此部分，“衍生物(derivative)”一词是指由相似的化合物衍生得到的化合物，或者是可以通过合理的想象由其他化合物得到化合物，如果只是一个原子被另外一个原子或原子团替代。在此部分，“立体异构体(stereoisomer)”包括所有的单个化合物之间只是原子在空间方位不同的同分异构体。立体异构体包括镜像的同分异构体(镜像体)，镜像的同分异构体的混合物(外消旋物，外消旋混合物)，几何学上(cis/trans，syn/anti或者Ε/Ζ)的同分异构体，以及化合物具有不止一个手性中心的非镜像(非对映异构体)。本发明的化合物还可以不具有对称中心，并以外消旋物、外消旋混合物、单个的非对映异构体或对应异构体的形式存在，或者以几何异构体形式存在。上述所有形式的异构体均包括在本发明的化合物中。在此部分，“互变异构体(tautomer)”是指共存的至少两个化合物，其之间的区别只是在具有至少一个移动原子的位置及电子分布的不同，如酮-烯醇与亚胺-烯胺互变异构体。在此部分，“发酵液(fermentedbroth)，，是指营养培养基中微生物培养物的悬浮液，其中含有微生物在生长过程中产生的化合物，同样含有未被微生物吸收的营养成分。在此部分，“突变体(mutant)，，是指携带突变的有机体或细胞，是野生种的另一种表型。在此部分，“变体(variant)”是指个体生物，其相对其种群的其他任意标准型具有可识别的区别。具有化学式I的新化合物的结构如下权利要求1.一种化学式为1(a)或化学式为1(b)的化合物2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是从含有属于链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)的微生物发酵液中分离得到的。3.化学式为I(a)的化合物或化学式为1(b)的化合物或其相关的立体异构体、或其相关的互变异构体或其相关的医药上可接受的盐类，其特征在于，(i)化合物I(a)通过如下参数标定(a)分子量为1649.5，(b)分子式为C71H83N19O1J5，(c)屮核磁共振光谱如表1中描述，以及(d)13C核磁共振光谱如表2中描述；以及()化合物1(b)通过如下参数标定(a)分子量为1651.5，(b)分子式为C71HJ19O18S5，以及(c)1H核磁共振光谱如表3中描述。4.一种如权利要求1或3所述的化学式为1(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物的制备方法，包括将链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)微生物或其变种或其突变体有氧条件下浸没在添加有碳源和氮源的营养培养基中进行发酵生产化学式为1(a)的化合物和化学式为1(b)的化合物。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤(a)将链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)微生物或者其变种或其突变体进行培养，然后从发酵液中分离化学式为1(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物中一种或多种，以及(b)提纯化学式为1(a)的化合物和化学式为I(b)的化合物中一种或多种。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括将化学式为I(a)的化合物、化学式为I(b)的化合物或二者一起进行转化成医药上可接受的盐类的过程。7.—种药物组合物，包括有效剂量的如权利要求1、2或3中任一项所述的至少一种化合物，以及至少一种医药上可接受的辅药或载体。8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的存在形式为片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、乳膏剂、软膏、凝胶、乳状剂、悬浮液或者注射用溶液。9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其用于预防或治疗细菌感染的用途。10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，引起细菌感染的细菌属于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、芽孢杆菌属或分支杆菌属。11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，属于葡萄球菌属的细菌具有甲氧西林抗药性、万古霉素抗药性或同时具有甲氧西林和万古霉素的抗药性。12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，属于肠球菌属的细菌具有万古霉素抗性。13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，属于分支杆菌属的细菌具有多药物抗药性。14.如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物用于预防和治疗细菌感染的用途。15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述引起细菌感染的细菌属于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、芽孢杆菌属或分支杆菌属。16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，属于葡萄球菌属的细菌具有甲氧西林抗药性、万古霉素抗药性或同时具有甲氧西林和万古霉素的抗药性。17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，属于肠球菌属的细菌具有万古霉素抗性。18.如权利要求15所述的用途，其特征在于，属于分支杆菌属的细菌具有多药物抗药性。19.使用一种或多种如权利要求1、2或3中任一项所述的化合物生产预防和治疗细菌感染疾病药物的应用。全文摘要本发明涉及一种提纯的新化合物I。本发明包括化合物I的所有的立体异构体和所有的互变异构体及药用盐类和衍生物。本发明进一步涉及一种使用属于链霉菌属(PM0626271/MTCC5447)的微生物进行发酵生产该新抗菌化合物的方法，含有至少一种该新化合物作为活性成分的药物组合物，以及上述化合物和药物组合物在治疗和预防细菌感染疾病的医学领域的应用。文档编号C07D215/02GK102574892SQ201080048309公开日2012年7月11日申请日期2010年8月31日优先权日2009年9月2日发明者吉利什·巴垂那特·马哈詹,帕什·达特·米什拉申请人:皮拉马尔生命科学有限公司