专利名称：1,2,4-三唑酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于精氨酸加压素(AVP)的Vlb受体具有拮抗作用的1，2，4-三唑酮骨架的化合物和以该化合物为有效成分的药物组合物、特别涉及情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等疾病的治疗或预防剂。
背景技术：
精氨酸加压素(AVP)是由9个氨基酸构成的肽，其主要在丘脑下部进行生物合成，作为下垂体后叶激素而高度参与血浆渗透压、血压和体液量的调节。对于AVP受体，迄今为止Via、Vlb和V2受体的三个亚型已经被克隆，已知它们全部是7次横跨膜型的受体。V2受体与Gs共轭(共役)，使cAMP量增加。Vla受体与Gq/ΙΙ共轭而促进PI应答，使细胞内Ca増加。Vla受体在脑、肝脏、肾上腺、血管平滑肌等中表达，参与血管收缩作用。另一方面，Vlb受体也与Vla受体同样地与Gq/ΙΙ共轭，促进PI应答(参考非专利文献I和非专利文献2)。Vlb受体最多存在于下垂体中(在前叶的ACTH分泌细胞的90%以上中表达)，推测参与由AVP导致的ACTH从下垂体前叶的分泌。Vlb受体除了下垂体以外，存在于脑的广泛区域，在海马、扁桃体、嗅内皮层(entorhinal cortex)等的边缘系、大脑皮层、嗅球、作为血清神经系统的起始核的缝际核中也多量存在(参照非专利文献3和非专利文献4)。近年来，暗示了 Vlb受体与情感障碍、焦虑障碍的关联，研究了 Vlb受体拮抗物质的有用性。对于Vlb受体KO小鼠,显示攻击性行为(aggressive behavior)减少(参照非专利文献5)。另外，报道了通过将Vlb受体拮抗物质向隔区注入，在高架式十字迷路试验中，开放通路停留时间延长(抗焦 虑状作用)(参照非专利文献6)。近年来，创造出作为可末梢给予的1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮化合物的Vlb受体特异性拮抗物质(参照专利文献I 3)。进一步地，报道了 1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物在各种动物模型中显示抗抑郁和抗焦虑作用(参照非专利文献7和非专利文献8)。专利文献I中公开的化合物是对于Vlb受体具有高亲和性(I X 10-9mol/L 4X l(T9mol/L)且选择性作用的化合物，对AVP、AVP+CRF和约束压力诱导的ACTH増加都有拮抗。最近，作为具有与1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮化合物不同结构的Vlb受体拮抗物质，报道了喹唑啉-4-酮衍生物(参照专利文献4和10)、β -内酰胺衍生物(参照专利文献5和7)、嗪磷(7 7 >) 二嗪磷(9 T -7' ) >)衍生物(参照专利文献6)、苯并咪唑酮衍生物(专利文献8)、异喹啉酮衍生物(参照专利文献9和10)、吡啶并嘧啶-4-酮衍生物(参照专利文献11)、吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物(参照专利文献12)、吡唑并[1，2_a]吡嗪衍生物(参照专利文献13)、四氢喹啉磺酰胺衍生物(参照非专利文献9)和噻唑衍生物(参照非专利文献10)。但是，对于本发明公开的具有1，2，4-三唑酮骨架的化合物没有报道。现有技术文献专利文献
专利文献I: W02001/055130号公报 专利文献2: W02005/021534号公报 专利文献3: W02005/030755号公报 专利文献4: W02006/095014号公报 专利文献5: W02006/102308号公报 专利文献6: W02006/133242号公报 专利文献7: W02007/109098号公报 专利文献8: W02008/025736号公报 专利文献9: W02008/033757号公报 专利文献10: W02008/033764号公报 专利文献11: W02009/017236号公报 专利文献12: W02009/130231号公报 专利文献13: W02009/130232号公报 非专利文献
非专利文献 1: Sugimoto T, Kawashima G, J.Biol.Chem.，269，27088-27092，1994.非专利文献 2: Lolait S，Brownstein M, PNAS, 92，6783-6787，1995.非专利文献3: Vaccari C，Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033，1998.非专利文献 4: Hernando F，Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668，2001.非专利文献 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7，975-984，2002.非专利文献 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett.217, 101-104，1996.非专利文献 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130，2002.非专利文献 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99，6370-6375，2002.非专利文献 9: Jack D.Scott, et al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 19,21，6018-6022，2009.非专利文献 10: Chris A S, et.al., Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 21, 92-96， 201
发明内容
本发明的目的是发现具有Vlb受体拮抗作用的新型化合物，提供情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等疾病的治疗或预防剂。进一步详细地，是发现显示优异的Vlb受体拮抗作用的同时，显示良好的药物向靶脏器的转移性和优异的安全性的新型化合物。本发明人等进行了努力研究，结果发现具有Vlb受体拮抗作用的新型1，2，4-三唑酮骨架的化合物(以下称为“1，2，4-三唑酮衍生物”)，从而完成了本发明。即，本发明的方案如下述所示。(I)由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，式(ΙΑ)
[化I]
权利要求
1.由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐， [化I]
2.由式(IA)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐， [化2] 式(IA)
3.由式(Ia)表示的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐， 式(Ia) [化3]
4.根据权利要求1 3中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R1为CV5烷基； R2为氢原子； R3为苯基或批卩定基(该苯基或批卩定基可被选自Cu烧基、CV5烧氧基、齒素原子、氛基、轻基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基中的I 2个基团取代)。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，A为亚苯基、吡啶二基或嘧啶二基(该亚苯基、吡啶二基和嘧啶二基可被选自卤素原子、C1^5烷氧基中的I 2个基团取代)。
6.根据权利要求1 4中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，A为亚苯基或卩比唳二基(该亚苯基和卩比唳二基可被选自齒素原子、C1^烧氧基中的I 2个基团取代)。
7.根据权利要求6所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中， A为式(2) (4)， [化4]
8.根据权利要求1 7中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，X为单键；η为I ; R4和R5可以与相邻的氮原子一起，形成环中除了上述氮原子以外还可含有I个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4 8元饱和或不饱和杂环(该4 8元饱和或不饱和杂环可以被选自轻基、CV5烧基(该C1^烧基可被I 2个轻基取代)、Ci_5烧氧基、齒素原子、氛基、C2_5烧酸基、氧代基、氣基擬基、单Cu烧基氣基擬基、_.C1^烧基氣基擬基和二氣甲基中的I 2个基团取代，进一步地该4 8元饱和或不饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的Cu亚烷基)、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
9.根据权利要求1 8中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有I个以上的氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元饱和杂环(该5元或6元饱和杂环可以被选自羟基和CV5烷基中的I 2个基团取代，进一步地该5元或6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的(；_5亚烷基)、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
10.根据权利要求1 8中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5与相邻的氮原子一起、形成环中除了上述氮原子以外还可含有I个以上的氧原子的6元饱和杂环(该6元饱和杂环可被I 2个羟基取代，进一步地该6元饱和杂环可以具有将环中不同的2个碳原子之间交联的CV5亚烷基)、或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
11.选自权利要求1所述的下述化合物组和其药学上可接受的盐的任意一种或两种以上的混合物， 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- { 4- [2- (3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]苯基}_5_氧代-1, 5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- (4- {2- [3-(羟基甲基)卩比咯烷-1-基]乙基}苯基)_5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-轻基-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (8-氧杂-3-氣杂双环[3.2.1]羊-3-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}_1，5_ 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣苯基)-1- {4_ [2_ (1，4_氧杂氣杂环庚烧_4_基)乙基]苯基}■ _5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1_ {5- [2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5_氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣苯基)-1- {5_ [2_ (3_轻基_8_氣杂双环[3.2.1]羊_8_基)乙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)乙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {6- [2-(吗啉-4-基)乙基]卩比啶-3-基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 N-叔丁基-2- [3- (3-氯苯基)-1-{4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N- (1，1，1_三氟丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N- (1-羟基-2-甲基丙烷_2_基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-环丁基乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(环丙基甲基)乙酰胺 2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {4- [2- (3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1 ]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4- [2- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {5- [2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1- {5- [2- (3-羟基_8_氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1- {4- [2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}_1，5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3- (3_氣-4-氣苯基)-1- {4- [2_ (2-氧杂-6-氣杂螺[3.3 ]庚-6-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {4- [2- (1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {4_ [2_ (3_氧杂_8_氣杂双环[3.2.1 ]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {4- [2_ (3_轻基_8_氣杂双环[3.2.1]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1-{5-[2-(哌啶-1-基)乙基]吡啶_2_基}_1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-1- {5- [2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2_基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)-1- { 5- [2_ (2-氧杂-6-氣杂螺[3.3 ]庚-6-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3_ (3_氣_4_氣苯基)_1_ {5_ [2_ (3_氧杂_8_氣杂双环[3.2.1]羊_8_基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3- (3-氰基苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氟苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- (1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_ 氧代-3-苯基-1,5-二氢-4H_1，2，4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {3-氟-4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3_氣苯基)_1_ {3_氣_4_ [2_ (3_氧杂_8_氣杂双环[3.2.1]羊_8_基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2-[3-(3-氯苯基)-1- {3-甲氧基-4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {3-甲氧基-4- [2- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3_ (3-氣苯基)-1- {4- [2_ (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 2- [3- (3-氯苯基)-1- {5- [2-(吗啉-4-基)丙基]卩比啶-2-基}-5_氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2- [3_ (3_氣苯基)-1- {5_ [2_ (3_氧杂_8_氣杂双环[3.2.1]羊_8_基)丙基]批啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺N-叔丁基-2- [3- (3-氯苯基)-1- {5- [2-(吗啉-4-基)乙基]卩比啶-2-基}-5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 N-叔丁基_2_ [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 .2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- {4- [2- (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 N-叔丁基-2- [3- (3-甲氧基苯基)-1- { 5- [2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶_2_基}_5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 N-叔丁基_2_ [3- (3-甲氧基苯基)-1- {5- [2- (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 .2- [3- (2-溴-5-氯苯基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 .2- (3- [3-(甲基磺酰基)苯基]-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺 .2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺(+) -2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺(一)-2- [3_ (3-氣苯基)-1- {5- [2_ (3-氧杂-8-氣杂双环[3.2.1]羊-8-基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1_ {4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛_8_基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1_ {5-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛_8_基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺 N-叔丁基-2-[3- (3-甲氧基苯基)-1- {4-[2- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3_氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛_8_基)丙基]吡啶-2-基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]乙酰胺 .2- [3- (6-甲氧基吡啶-2-基)-1- {4- [2-(吗啉-4-基)乙基]苯基} -5-氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺 .2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5_氧代-1，5- 二氢-4H-1，2，4-三唑-4-基]一 N-(丙烷-2-基)乙酰胺。
12.药物组合物，其含有权利要求1 11中任一项所述的1，2，4-三唑酮衍生物、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱毛症的治疗或预防剂，其含有权利要求1 11中任一项所述的.1，2，4-三唑酮衍生物、 或其药学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
提供具有精氨酸加压素1b受体拮抗作用的下述通式(1A)所示的1,2,4-三唑酮骨架的化合物或其药学上可接受的盐，和以它们为有效成分的药物，特别是在情感障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、进食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱毛症等疾病中显示良好的体内药代动力学性质的治疗或预防剂，。
文档编号A61P25/08GK103119028SQ20118004685
公开日2013年5月22日 申请日期2011年9月30日 优先权日2010年10月1日
发明者桒田刚志, 吉永光周, 石坂知子, 若杉大介, 城川伸一, 服部信隆, 岛崎洋一, 宫腰直树 申请人:大正制药株式会社