专利名称：用于活性剂的胃部递送的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，所述药物组合物促进其中包含的活性剂的胃吸收。
背景技术：
生物大分子例如蛋白质、肽、核酸和糖胺聚糖(GAG)的口服施用被认为是生物技术的“圣杯”。转移这些大分子的困难是双重的:(i)其大的尺寸阻止其穿过细胞膜，以及其可易于被胃肠(GI)腔中存在的各种各样的消化酶降解。虽然大的分子不能穿过GI上皮细胞的膜，但是某些剂，如中链脂肪酸的盐，能够破坏紧密连接的结构，从而可能促使大分子经细胞旁路途径穿过GI的粘膜屏障(参见，Sugibayashi, K.等人Europ.J.Pharm.Sc1.36:246-253(2009))ο应注意，本 领域中已知的可行技术都未表明以合理的收率和重现性实现经GI道的大分子递送。此外，虽然存在声称利用中链脂肪酸的盐实现肠吸收的一些方法(US2007/0219131和WO 2010/032140)，但是它们都适用于大肠和小肠而当测试胃吸收时都未成功(Motlekar，NA 等人 J.Drug Target.13:573-583 (2005))。发明概述在本发明的第一方面，提供了包含以下的组合物:至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。在其另一方面，本发明提供了包含以下的组合物:至少一种治疗活性剂；至少一种表面活性剂；至少一种多元羧酸的酯和非水介质；所述组合物用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。在某些实施方式中，本发明的组合物被用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。在某些实施方式中，本发明的组合物任选地还包含至少一种芳族羧酸的酯。治疗活性剂 如本文所用的，术语“治疗活性剂”意在包括能够促进被施用了所述剂且被施用了任何质量或量的受治疗者的任何类型的治疗性反应的任何剂(从天然来源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。可用于本发明的组合物中的治疗活性剂包括用作例如，生物剂、治疗剂、药剂(pharmaceutical agent)或诊断剂,包括显像剂的任何分子或化合物。如本文定义的治疗活性剂包括药物和其他剂，包括但不限于美国药典和其他已知药典中列举的剂。在某些实施方式中，所述至少一种治疗活性剂具有差至可忽略不计的胃肠吸收。具有“差至可忽略不计的胃肠吸收”的剂应理解为包括一种剂，所述剂穿过胃肠道的任何部分的胃肠吸收是低的，即，与当通过注射施用时该剂的血液水平相比，其口服生物利用率少于约5%甚至少于约1%。应注意，由于本发明的所述至少一种治疗剂的差至可忽略不计的胃肠吸收，该剂当经肠施用，即，通过口服施用、直肠施用或舌下施用时不提供任何治疗作用。具有差至可忽略不计的胃肠吸收的剂不能有效地穿过生物屏障，例如细胞膜或紧密连接。例如，这些剂不以足以实现临床疗效的量透过生物膜。
在某些实施方式中，所述差至可忽略不计的吸收的剂包括但不限于:核酸、糖胺聚糖、蛋白质、肽、多肽、多核苷酸、多糖或药学活性剂例如诸如激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂、生物活性分子、毒素、抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、酶、促性腺激素、细胞因子、抗高血压剂或其他治疗剂。在其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂是大分子。当述及“大分子”时，其应理解为包括具有约0.5kDa至约200kDa之间的分子量的任何分子(从天然来源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。在另外的实施方式中，所述大分子具有约0.5kDa、lkDa、l.5kDa、2kDa、2.5kDa、3kDa、3.5kDa、4kDa、4.5kDa、5kDa、5.5kDa、6kDa、6.5kDa、7kDa、7.5kDa、8kDa、8.5kDa、9kDa、9.5kDa、IOkDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、35kDa、40kDa、45kDa、50kDa、55kDa、60kDa、65kDa、70kDa、75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa、lOOkDa、llOkDa、120kDa、130kDa、140kDa、150kDa、160kDa、170kDa、180kDa、190kDa、200kDa的分子量。又在其他实施方式中，所述大分子具有低于2kDa的分子量。在其他实施方式中，所述大分子选自蛋白质、肽、脂质、核酸、糖胺聚糖或其任意组
口 O在某些实施方式中，糖胺聚糖包括但不限于肝素、肝素衍生物、硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和透明质酸。在另外的实施方式中，肝素衍生物包括但不限于低分子量肝素例如，依诺肝素、达肝素(dalt印arin)、亭扎肝素(tinzaparin)和磺达肝素(fondaparinux)。在其他实施方式中，核酸包括但不限于特异性DNA序列(例如，编码基因)、特异性RNA序列(例如，RNA适体、反义RNA、siRNA或特异性抑制RNA(RNAi))、聚CpG 或核酸的聚 1: C 合成聚合物(poly 1: C synthetic polymers of nucleic acids)。在另外的实施方式中， 蛋白质包括但不限于，胰岛素、C-肽、红细胞生成素(ΕΡ0)、胰高血糖素样肽I (GLP-1)及其类似物如艾塞那肽(Exenatide)、促黑素细胞激素(a-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(ΡΤΗ(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36 (PYY (3-36))、降钙素、白介素_2 (IL-2)、α 1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、Τ20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素Y、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根(dalargin)、京都肽(kyotorphin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素(hirulog)、促黄体生成素释放激素(LHRH)及其用作激动剂或拮抗剂的类似物、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII ;凝血因子IX ;和神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素、及其类似物和其组合。另外的药物活性剂可选自由维生素B12、二膦酸盐(例如，帕米膦酸二钠、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、氯膦酸钠和伊班膦酸)、紫杉醇、卡泊芬净或氨基糖苷抗生素组成的组。在本发明的其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂选自激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂，毒素，抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节齐 、维生素、抗肿瘤剂、心血管齐 、抗高血压剂、用于治疗神经变性疾病的剂、能够治疗肝病或肾病的剂、酶、促性腺激素、细胞因子或其任意组合。
在本发明的某些实施方式中，所述至少一种治疗活性剂选自由以下组成的组:胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽I (GLP-1)、促黑素细胞激素(a-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(ΡΤΗ(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36 (PYY (3-36))、降钙素、白介素_2 (IL-2)、α 1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、Τ20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素Y、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根、京都肽、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII ;凝血因子IX、神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素，包括其任何类似物和其任意组合。在本发明的其他实施方式中，所述至少一种活性剂是聚阴离子合物。在本发明的 某些实施方式中，所述至少一种活性剂是肝素。在本发明的某些实施方式中，所述至少一种活性剂是胰岛素。在本发明的组合物的另外的实施方式中，所述至少一种治疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001至约20% Wto在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001,0.0015,0.01,0.015,0.1,0.15、0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、
9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20% wt。表面活性剂本文互换地使用的“表面活性剂(surface active agent) ”或“表面活性剂(surfacant) ”应理解为包括能够降低液体的表面张力，允许至少一种类型的液体与至少另一种类型的液体形成均匀的混合物，或在至少一种液体和至少一种固体之间形成均匀的混合物的任何剂。在本发明的某些实施方式中，所述至少一种表面活性剂选自脂肪酸或其盐、胆汁酸或其盐、松香酸或其盐或其任意组合。本文所用的术语“脂肪酸”意在包括具有饱和或不饱和的约2至30个之间的碳原子的脂族尾部(链)的羧酸。在本发明的某些实施方式中，所述至少一种表面活性剂是至少一种脂肪酸或其盐。在本发明的其他实施方式中，所述脂肪酸是中链脂肪酸或其盐，即所述脂族尾部包含6至14个之间的碳原子。中链脂肪酸的非限制性实例包括:己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸及其相应的盐，例如钠盐或其任意组合。如本文所用的术语“胆汁酸”应理解为包括主要在动物的胆汁中发现的类固醇酸。两种主要的胆汁酸是胆酸和鹅脱氧胆酸。胆汁酸、甘氨酸和牛磺酸共轭物以及7- α -去羟基化衍生物(脱氧胆酸和石胆酸)都发现在人肠的胆汁中。在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种表面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2至约20% Wt0在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种表面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0、
6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20% wt。非水介质将以上指出的本发明的组合物的组分混合到非水介质，即，不包含水的介质中。
在本发明的某些实施方式中，所述非水介质包含选自一兀、低兀醇(oligo-alcohol)和多元醇的至少一种醇或其任意组合。如本文所用的术语“一元醇”意在包括具有被取代到脂族结构上的任何碳原子上的一个-OH基团的直链或支链的脂族C1-Cltl醇(包括饱和醇或具有至少一个双键和/或叁键的不饱和醇)。如本文所用的术语“低元醇”意在包括具有被取代到脂族结构上的任何碳原子(一个或多个)上的2、3或4个之间的-OH基团的直链或支链的脂族C1-Cltl醇。如本文所用的术语“多元醇”意在包括具有被取代到脂族结构上的任何碳原子(一个或多个)上的至少5个-OH基团(或在某些实施方式中，5、6、7、8、9至10个之间的-OH基团)的直链或支链的脂族C1-Cltl醇。
在另外的实施方式中，所述非水介质包含至少一种低元醇。在其他实施方式中，所述低元醇选自由丙二醇(PG)、1，3-丙二醇、甘油、赤藓醇、聚乙二醇(PEG)或其任意组合组成的组。又在另外的实施方式中，所述低元醇是丙二醇。在本发明的组合物的其他实施方式中，所述至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少约10至约90% wt。在本发明的组合物的另外的实施方式中，所述至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少约 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85 至约 90% wt。多元羧酸的酯如本文所用的，术语“多元羧酸的酯”应理解为包括具有多个独立的酯基，即-c( = O) OR基团的任何化合物，所述多个独立的酯基(至少2个，在某些实施方式中在
2、3至4个之间)来源于相应的多元羧酸(具有被取代到脂族、芳族或杂芳族骨架上的多个-C( = O) OH基团，所述骨架可任选地被进一步取代)。为了产生多元羧酸的酯，使相应的多元羧酸与至少一种类型的脂族C1-Cltl直链或支链一元醇(提供所述所得到的酯上的基团-0R，其中R是相应的一元醇的C1-Cltl直链或支链烷基)反应。因此，至少两个独立的酯基被取代到可被选自卤素、羟基、氰基、氨基或硝基的至少一个取代基进一步取代的脂族直链、支链或环状的C1-Cltl烷基、烯基或炔基、芳族或杂芳族骨架上。在某些实施方式中，多元羧酸的酯是具有通式(I)的化合物:
'
权利要求
1.一种组合物，包含: -至少一种治疗活性剂； -至少一种表面活性剂； -至少一种多元羧酸的酯；以及 -非水介质。
2.一种组合物，包含: -至少一种治疗活性剂； -至少一种表面活性剂； -至少一种多元羧酸的酯；以及 -非水介质， 所述组合物用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂具有差至可忽略不计的胃肠吸收。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂是大分子。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述大分子选自蛋白质、肽、脂质、核酸、糖胺聚糖及其任意组合。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述大分子具有约0.5kDa至约200kDa之间的分子量。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中具有差至可忽略不计的胃肠吸收的所述至少一种治疗活性剂具有低于2kDa的分子量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂选自激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂、毒素、抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、心血管剂、抗高血压剂、用于治疗神经系统疾病的剂、能够治疗肝病或肾病的剂、酶、促性腺激素、细胞因子或其任意组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂选自由胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽I (GLP-1)、促黑素细胞激素(a-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(ΡΤΗ(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36 (PYY (3-36))、降钙素、白介素_2 (IL-2)、α 1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、Τ20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素Y、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根、京都肽、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII ;凝血因子IX、神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素及其任何类似物和其组合组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂是聚阴离子化合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂是胰岛素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001至约20% Wto
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂选自脂肪酸或其盐、胆汁酸或其盐、松香酸或其盐或其任意组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂是至少一种脂肪酸或其盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述脂肪酸是中链脂肪酸或其盐。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2至约 20% Wt0
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非水介质包含至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合。
18.根据权利要求17所述的组合物，所述非水介质包含至少一种低元醇。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述低元醇是丙二醇。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的组合物，其中所述至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少约10至约90% Wt0
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸的酯选自C1-C8烷基酯和C6-Cltl芳族酯。
22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多元羧酸包含至少两个羧基。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述多元羧酸包含2-10个羧基。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述多元羧酸包含3-5个羧基。
25.根据权利要求21-24所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸选自C2-Cltl脂族羧酸、C3-C10脂环族羧酸和C6-C12芳族羧酸。
26.根据权利要求21-25所述的组合物，其中所述多元羧酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、丙酮二羧酸、糖二酸、α -羟基戊二酸、2-氨基粘康酸、天冬氨酸、壬二酸、二氨基庚二酸、二甘醇酸、二羟基丙二酸、亚氨基二乙酸、衣康酸、α-酮己二酸、α-酮戊二酸、美格鲁托、中康酸、中草酸、3-甲基戊烯二酸、粘康酸、甲基丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸、酒石酸、噻二酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷-1，2，3-三羧酸(丙三羧酸、丙三酸)、1，3，5_苯三酸、1，1，2，2-乙烷四羧酸、1，2，2，3-丙烷四羧酸、1，1，4，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、1，2，3，4-四羧基环戊烷、连苯四酸及其任意组合。
27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多元羧酸的酯通过使相应的多元羧酸与至少一种醇反应形成。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述至少一种醇选自C1-C8脂族醇、C3-C8脂环族醇和C6-Cltl芳族醇。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多元羧酸的酯是柠檬酸三乙酯。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含至少一种芳族羧酸的酯。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述至少一种芳族羧酸的酯是苯甲酸酯。
32.根据权利要求30或31所述的组合物，其中所述至少一种芳族羧酸的酯是苯甲酸乙酯。
33.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5至约90% Wt0
34.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多元羧酸的酯和至少一种芳族羧酸的酯构成所述组合物的总重量的至少约5至约90% Wt0
35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物是药物组合物。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述药物组合物是口服施用的药物组合物。
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗。
38.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于口服施用所述至少一种治疗活性剂。
39.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，包含:至少一种治疗活性剂；癸酸和月桂酸中的至少一种或其任何盐；丙二醇和柠檬酸三乙酯。
40.根据权利要求39所述的组合物，还包含苯甲酸乙酯。
41.一种组合物用于制备用于至少一种治疗活性剂的胃吸收的药剂的用途，所述组合物包含: -所述至少一种治疗活性剂； -至少一种表面活性剂； -至少一种多元羧酸的酯；以及 -非水介质。
42.一种组合物用于制备口服施用的药剂的用途，所述组合物包含: -至少一种治疗活性剂； -至少一种表面活性剂； -至少一种多元羧酸的酯；以及 -非水介质。
43.根据权利要求41或42所述的用途，其中所述组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
44.一种用于口服施用至少一种治疗活性剂的方法，所述方法包括对需要其的受治疗者施用包含以下的组合物:至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯以及非水介质。
45.一种用于治疗需要其的受治疗者的疾病或疾患的方法，所述方法包括对所述受治疗者施用包含以下的组合物:能够治疗所述疾病或疾患的至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯以及非水介质。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种芳族羧酸的酯。
全文摘要
本发明涉及包含以下的组合物(包括用于口服施用的药物组合物)至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和/或至少一种芳族羧酸的酯以及非水介质，所述组合物在所述组合物的至少一种治疗活性剂的胃吸收中的用途以及利用本发明的组合物口服施用至少一种治疗活性剂的方法。
文档编号A61K9/00GK103221033SQ201180046765
公开日2013年7月24日 申请日期2011年8月18日 优先权日2010年8月23日
发明者什姆埃尔·本-萨松 申请人:耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司