专利名称：：取代三环二萜邻二酚类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤细胞毒性的取代三环二萜邻二酚类衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试，该类化合物具有抗癌活性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。
背景技术：
：本发明人发现，本发明制备得到的取代三环二萜邻二酚类衍生物具有抗肿瘤的活性，可期待作为抗肿瘤药物用途。由此完成了本发明。发明目的本发明的目的在于提供一系列具有抗癌活性的化合物。具体而言，本发明提供了一种具有式(1)、(2)所示的取代三环二萜邻二酚类衍生物或其溶剂化物式(1)式(2)其中R1、R2可以是氢原子或甲基或芳环上含取代基的苄基；R3、R4可以分别是氢原子，氧原子。本发明的另一目的是提供了制备式(1)、(2)化合物的制备方法；本发明的另一目的是提供了式(1)、(2)化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
发明内容本发明提供了一种具有式(1)、(2)所示的取代三环二萜邻二酚类衍生物或其溶剂化物式(1)式(2)其中R1、R2可以是氢原子或甲基或芳环上含取代基的苄基；R3、R4可以分别是氢原子，氧原子。(1)-1(4bβ，8aα)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-2(4bβ，8aα)-2-对氯苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-3(4bβ，8aα)-2-羟基-3-对氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-4(4bβ，8aα)-2-邻氟苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-5(4bβ，8aα)-2-羟基-3-邻氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-6(4bβ，8aα)-2-间硝基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-7(4bβ，8aα)-2-羟基-3-间硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-8(4bβ，8aα)-2-羟基-4-对氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-9(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(1)-10(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲(1)-11(4bβ，8aα)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲(2)-1(4bβ，8aβ)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-2(4bβ，8aβ)-2-苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8aβ，9，10-八氢菲(2)-3(4bβ，8aβ)-2-对甲基苯甲氧基-3-羟基-4bβ，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-4(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对甲基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-5(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-6(4bβ，8aβ)-2-对氯苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-7(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-8(4bβ，8aβ)-2-邻氟苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-9(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-邻氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-10(4bβ，8aβ)-2-邻甲氧基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-11(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-邻甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-12(4bβ，8aβ)-2-对氟苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-13(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-14(4bβ，8aβ)-2-间硝基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-15(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-间硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-16(4bβ，8aβ)-2-对甲氧基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲(2)-17(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10八氢菲(2)-18(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲(2)-19(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氢-9，10-二羰基菲(2)-20(4bβ，8aβ)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲(2)-21(4bβ，8aβ)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氢-9，10-二羰基菲各化合物结构式本发明还提供一种式(1)、(2)化合物的制备方法，该合成路线的工艺路线特征是本发明的实验还表明式(1)和式(2)其制备中间体中所描述之化合物对Hela瘤株和A549瘤株的细胞毒活性，表明该化合物有可能发展成为抗肿瘤药物。本发明的式(1)和式(2)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有抗肿瘤活性从而可以用于抗癌药用组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂或胶囊等剂型药物。下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。具体实施例方式制备例制备例1化合物I-0((±)-α-环柠檬酸)的制备在300ml甲苯中，加入25g85％香叶酸(126.5mmol)，完全溶解后升温至100℃，滴加85％磷酸1.6ml，搅拌2小时，冷却至室温，加入碳酸氢钠3.1g，搅拌0.5小时，过滤掉固体，溶液用水洗(100ml×2)，分出有机相，水相用2M盐酸调至PH≈5，用乙醚提取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，放置过夜，抽滤，固体用少量正己烷洗涤，得到白色固体18.6g，产率74.4％。制备例2化合物I-1((±)-α-环柠檬醛)的制备18gI-0(109.7mmol)溶于300ml丙酮中，加入碳酸钾16g(115.9mmol)，搅拌20分钟，滴加17.6g硫酸二甲酯，室温下搅拌4小时，减压蒸馏蒸去溶剂，加入200ml水，溶解后用乙醚提取(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙醚，得无色液体15.6g，N2下，该液体小心滴加入LiAlH4的无水乙醚悬浊液中，室温下搅拌4小时，冰浴下小心加入200ml水淬灭反应，过滤，滤渣用乙醚洗涤，滤液分出水相，用乙醚萃取(75ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50ml3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干乙醚，得无色液体13.4g，该液体溶于300ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入15g新制的PCC，保持温度搅拌5小时，小心倒出溶液，残渣用二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，水洗(100ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干二氯甲烷，剩余的悬浊液过滤，滤渣用乙醚洗涤，合并有机相，蒸干乙醚，得黄绿色液体11g，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯200/1)得到无色液体6.5克，收率40.1％。制备例3化合物I-2(1，2-二甲氧基-4-(Z-2-(2，6，6-三甲基-2-环己烯基)乙烯基)苯)的制备N2下，室温，17.6g氯化1，2-二甲氧基苯亚甲基三苯基磷和300mlTHF悬浊液中滴加入20.3ml2Mn-BuLi溶液，搅拌1小时，体系为深红色澄清溶液，保持室温滴加入6.5gI-1，搅拌5小时，加入饱和氯化铵水溶液200ml淬灭反应，分出有机层，水层用乙醚萃取(100ml3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯150/1)得到无色油状液体7.8克，收率65.1％。实施例1，2化合物(1)-9((4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲)和(2)-17((4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲)的制备7.5gI-2溶于300ml无水乙醚中，N2交换掉空气，加入Pd/C1.5g，H2交换掉N2，搅拌30分钟，通入N2，过滤，溶液蒸干溶剂，得7.4g无色油状液体，溶于300ml二氯甲烷中，加入三氟化硼乙醚2.2g，搅拌30分钟，静置24小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调至PH＝8，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯200/1)得无色油状液体(1)-93.3g，得无色油状液体(2)-173.5g，总收率90.7％。实施例3化合物(1)-1((4bβ，8aα)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲)的制备化合物(1)-8100mg(0.35mmol)溶于30ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴入0.52mmol三溴化硼，保持温度反应1小时。加入饱和碳酸氢钠调至PH＝8，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15ml2)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂后柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1)得白色固体76mg，产率84.2％。实施例4，5(1)-2((4bβ，8aα)-2-对氯苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲)和(1)-3((4bβ，8aα)-2-羟基-3-对氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲)的制备将62.8mg对氯溴苄溶于5ml丙酮中，加入48mg碘化钠，搅拌15分钟，加入51.2mg碳酸钾、80mg化合物(1)-1(0.19mmol)，回流搅拌5小时，冷却，减压蒸馏蒸干丙酮，加入10ml水和10ml乙醚摇匀，分出有机相，水层用乙醚提取(10ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯50/1)得(1)-2(无色油状液体)45mg，产率38.1％，得(1)-3(无色油状液体)49mg，产率38.2％。根据与以上制备例1-3及实施例1-5的类似方法制备得到以下表一所示实施例1-26化合物表一<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="775">实施例号化合物编号8a氢构型RESIMS(M+Na)+1(1)-9αR1＝R2＝甲基，R3＝R4＝氢原子310.92(2)-17βR1＝R2＝甲基，R3＝R4＝氢原子311.23(1)-1αR1＝R2＝R3＝R4＝氢原子283.04(1)-2αR2＝R3＝R4＝氢原子，R1＝对氯苯基甲基407.35(1)-3αR1＝R3＝R4＝氢原子，R2＝对氯苯基甲基407.26(1)-4αR2＝R3＝R4＝氢原子，R1＝邻氟苯基甲基391.37(1)-5αR1＝R3＝R4＝氢原子，R2＝邻氟苯基甲基391.18(1)-6αR2＝R3＝R4＝氢原子，R1＝间硝基苯基甲基417.99(1)-7αR1＝R3＝R4＝氢原子，R2＝间硝基苯基甲基418.2</table></tables>下面列出的是表一中各化合物的理化数据(1)-1(4bβ，8aα)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，白色固体，m.p.83-85℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/8)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.92(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.19(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.73(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.24(m，1H，H-5”)，2.83(m，2H，H-10)，6.52(s，1H，H-1)，6.77(s，1H，H-4)。(1)-2(4bβ，8aα)-2-对氯苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.35；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.16(s，3H，H-4b-CH3)，1.24～1.84(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.19(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.55(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.35(m，4H，H-C6H4)。(1)-3(4bβ，8aα)-2-羟基-3-对氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.74(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.12(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.76(s，1H，H-4)，7.36(m，4H，H-C6H4)。(1)-4(4bβ，8aα)-2-邻氟苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.32；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.16(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.84(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.19(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，5.12(s，2H，H-OCH2)，6.62(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H-C6H4)。(1)-5(4bβ，8aα)-2-羟基-3-邻氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.28；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.92(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.15(s，3H，H-4b-CH3)，1.23～1.83(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.17(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，5.12(s，2H，H-OCH2)，6.59(s，1H，H-1)，6.84(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H-C6H4)。(1)-6(4bβ，8aα)-2-间硝基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.81(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.18(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.16(s，2H，H-OCH2)，6.54(s，1H，H-1)，6.87(s，1H，H-4)，7.57～8.28(m，4H，H-C6H4)。(1)-7(4bβ，8aα)-2-羟基-3-间硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.16(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.84(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.19(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.57(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.07～7.39(m，4H，H-C6H4)。(1)-8(4bβ，8aα)-2-羟基-3-对氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.91(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.78(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.13(m，1H，H-5”)，2.78(m，2H，H-10)，5.17(s，2H，H-OCH2)，6.62(s，1H，H-1)，6.77(s，1H，H-4)，7.57～8.29(m，4H，H-C6H4)。(1)-9(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.45；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.92(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H8α-CH3)，1.19(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.73(m，8H，H-5’，6，7，8α，9)，2.24(m，1H，H-5”)，2.83(m，2H，H-10)，3.83(s，3H，H-OMe)，3.84(s，3H，H-OMe)，6.52(s，1H，H-1)，6.77(s，1H，H-4)。(2)-1(4bβ，8aβ)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，白色固体，m.p.81-83℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/8)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.41(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.11(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.28(m，1H，H-5”)，2.76(m，2H，H-10)，6.53(s，1H，H-1)，6.79(s，1H，H-4)。(2)-2(4bβ，8aβ)-2-苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8aβ，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.32；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.25(m，1H，H-5”)，2.77(m，2H，H-10)，6.60(s，1H，H-1)，6.81(s，1H，H-4)，7.38(m，5H，H＝C6H5)。(2)-3(4bβ，8aβ)-2-对甲基苯甲氧基-3-羟基-4bβ，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.32；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.43(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.24～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.94(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.31(m，1H，H-5”)，2.37(s，3H，H-Ph-CH3)，2.80(m，2H，H-10)，5.00(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz，H＝C6H4)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz，H＝C6H4)。(2)-4(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对甲基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.38(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.98(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.26(m，1H，H-5”)，2.36(s，3H，H-Ph-CH3)，2.77(m，2H，H-10)，5.02(s，2H，H-OCH2)，6.59(s，1H，H-1)，6.82(s，1H，H-4)，7.18(d，2H，J＝7.5Hz，H＝C6H4)，7.30(d，2H，J＝7.5Hz，H＝C6H4)。(2)-5(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.25；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.40(s，3H，H-8β-CH3)，0.93(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.42(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.96(m，1H，H-9”)，2.22(m，1H，H-9’)，2.26(m，1H，H-5”)，2.78(m，2H，H-10)，3.83(s，6H，H-OCH3)，5.00(s，4H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.84(s，1H，H-4)，6.92(d，4H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)，7.35(d，4H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)。(2)-6(4bβ，8aβ)-2-对氯苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.93(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.95(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.32(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.01(s，2H，H-OCH2)，6.57(s，1H，H-1)，6.90(s，1H，H-4)，7.36(m，4H，H＝C6H4)。(2)-7(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对氯苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.25；H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.36(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.11(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.13(m，1H，H-9’)，2.22(m，1H，H-5”)，2.76(m，2H，H-10)，5.04(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.76(s，1H，H-4)，7.34(m，4H，H＝C6H4)。(2)-8(4bβ，8aβ)-2-邻氟苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，淡黄色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.25；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.47(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.94(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.31(m，1H，H-5”)，2.80(m，2H，H-10)，5.10(s，2H，H-OCH2)，6.63(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H＝C6H4)。(2)-9(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-邻氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，淡黄色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.27；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.25～1.42(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.15(m，1H，H-9’)，2.28(m，1H，H-5”)，2.77(m，2H，H-10)，5.16(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.85(s，1H，H-4)，7.08～7.45(m，4H，H＝C6H4)。(2)-10(4bβ，8aβ)-2-邻甲氧基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，淡黄色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.42(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.14(m，1H，H-9’)，2.29(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.03(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.93(s，1H，H-4)，6.93～7.36(m，4H，H＝C6H4)。(2)-11(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-邻甲氧基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，淡黄色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.33；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.14(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.41(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.94(m，1H，H-9”)，2.15(m，1H，H-9’)，2.31(m，1H，H-5”)，2.79(m，2H，H-10)，5.02(s，2H，H-OCH2)，6.68(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，6.92～7.37(m，4H，H＝C6H4)。(2)-12(4bβ，8aβ)-2-对氟苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.42(s，3H，H-8β-CH3)，0.92(s，3H，H-8α-CH3)，1.13(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.49(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.96(m，1H，H-9”)，2.16(m，1H，H-9’)，2.32(m，1H，H-5”)，2.78(m，2H，H-10)，5.00(s，2H，H-OCH2)，6.57(s，1H，H-1)，6.88(s，1H，H-4)，7.05～7.39(m，4H，H＝C6H4)。(2)-13(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-对氟苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.37(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.12(s，3H，H-4b-CH3)，1.26～1.40(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.17(m，1H，H-9’)，2.24(m，1H，H-5”)，2.77(m，2H，H-10)，5.04(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.78(s，1H，H-4)，7.04～7.39(m，4H，H＝C6H4)。(2)-14(4bβ，8aβ)-2-间硝基苯甲氧基-3-羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，淡黄色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.39(s，3H，H-8β-CH3)，0.91(s，3H，H-8α-CH3)，1.17(s，3H，H-4b-CH3)，1.23～1.41(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.96(m，1H，H-9”)，2.10(m，1H，H-9’)，2.25(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，5.03(s，2H，H-OCH2)，6.60(s，1H，H-1)，6.87(s，1H，H-4)，7.12～7.68(m，4H，H＝C6H4)。(2)-15(4bβ，8aβ)-2-羟基-3-间硝基苯甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/10)0.33；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.41(s，3H，H-8β-CH3)，0.95(s，3H，H-8α-CH3)，1.17(s，3H，H-4b-CH3)，1.24～1.41(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.93(m，1H，H-9”)，2.17(m，1H，H-9’)，2.29(m，1H，H-5”)，2.82(m，2H，H-10)，5.05(s，2H，H-OCH2)，6.64(s，1H，H-1)，6.86(s，1H，H-4)，7.09～7.64(m，4H，H＝C6H4)。(2)-16(4bβ，8aβ)-2-对甲氧基苯甲氧基-3-羟基-4bβ，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/15)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.45(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.15(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.44(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.97(m，1H，H-9”)，2.24(m，1H，H-9’)，2.27(m，1H，H-5”)，2.82(m，2H，H-10)，3.84(s，3H，H-OCH3)，4.97(s，2H，H-OCH2)，6.63(s，1H，H-1)，6.90(s，1H，H-4)，6.94(d，2H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz，H＝C6H4)。(2)-17(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲，无色油状液体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/8)0.30；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.41(s，3H，H-8β-CH3)，0.93(s，3H，H-8α-CH3)，1.15(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.45(m，6H，H-5’，6，7，8α)，1.92(m，1H，H-9”)，2.12(m，1H，H-9’)，2.27(m，1H，H-5”)，2.81(m，2H，H-10)，3.83(s，3H，H-OCH3)，3.860(s，3H，H-OCH3)，6.53(s，1H，H-1)，6.79(s，1H，H-4)。实施例27，28(2)-18((4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲)和(2)-19((4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氢-9，10-二羰基菲)的制备100mg(1)-8溶于10ml二氯甲烷中，室温下加入250mgPCC，搅拌1小时，倒入50g碎冰中，饱和碳酸氢钠溶液调至中性，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，柱层析(石油醚/氯仿/乙酸乙酯20/20/1)得(2)-18(白色固体)45mg，产率43.2％，得(2)-19(黄色固体)25mg，产率22.8％。实施例29(1)-10((4bβ，8aα)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲)的制备化合物(1)-930mg(0.11mmol)溶于10ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴入0.18mmol三溴化硼，保持温度反应3小时。加入饱和碳酸氢钠调至PH＝8，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(5ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5ml×2)，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂后柱层析(石油醚/乙酸乙酯5/1)得白色固体23mg，产率84.1％。根据与以上实施例27-29的类似方法制备得到以下表二所示实施例27-33化合物表二下面列出的是表一中各化合物的理化数据(1)-10(4bβ，8aα)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲，白色固体，m.p.95-98℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.401H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.95(s，3H，H-8β-CH3)，1.01(s，3H，H-8α-CH3)，1.26(s3H，H-4b-CH3)，1.26～1.89(m，6H，H-5’，6，7，8a)，2.26(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.62～2.99(d，2H，H-9)，3.91(s，3H，H-OMe)，3.97(s，3H，H-OMe)，6.82(s，1H，H-1)，7.51(s，1H，H-4)。(1)-11(4bβ，8aα)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲，白色固体，m.p.117-119℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/4)0.35；H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.95(s，3H，H-8β-CH3)，1.03(s，3H，H-8α-CH3)，1.27(s，3H，H-4b-CH3)，1.28～1.89(m，6H，H-5’，6，7，8a)，2.25(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.61～2.95(d，2H，H-9)，6.82(s，1H，H-1)，7.51(s，1H，H-4)。(2)-18(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲，黄色固体，m.p.94-96℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.25；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.32(s，3H，H-8β-CH3)，0.94(s，3H，H-8α-CH3)，1.26(s，3H，H-4b-CH3)，1.29～1.49(m，5H，H-5’，6，7)，1.84(d，1H，J＝6.0Hz，H-8a)，2.43(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.77(d，1H，J＝19.0Hz，H-9”)，2.99(dd，1H，J大＝19.0Hz，J小＝6.4Hz，H-9’)，3.92(s，3H，H-OCH3)，3.97(s，3H，H-OCH3)，6.80(s，1H，H-1)，7.54(s，1H，H-4)。(2)-19(4bβ，8aβ)-2，3-二甲氧基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氢-9，10-二羰基菲，白色固体，m.p.105-108℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.40；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.45(s，3H，H-8β-CH3)，0.98(s，3H，H-8α-CH3)，1.25(s，3H，H-4b-CH3)，1.35～1.61(m，5H，H-5’，6，7)，2.52(d，1H，J＝14.5Hz，H-5”)，2.99(s，1H，H-5a)，3.96(s，3H，H-OCH3)，4.03(s，3H，H-OCH3)，6.87(s，1H，H-1)，7.60(s，1H，H-4)。(2)-20(4bβ，8aβ)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a，9-七氢-10-羰基菲，黄色固体，m.p.126-128℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/2)0.40；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.33(s，3H，H-8β-CH3)，0.96(s，3H，H-8α-CH3)，1.25(s，3H，H-4b-CH3)，1.27～1.50(m，5H，H-5’，6，7)，1.83(d，1H，J＝6.0Hz，H-8a)，2.45(d，1H，J＝7.5Hz，H-5”)，2.78(d，1H，J＝19.0Hz，H-9”)，2.99(dd，1H，J大＝19.0Hz，J小＝6.4Hz，H-9’)，6.80(s，1H，H-1)，7.54(s，1H，H-4)。(2)-21(4bβ，8aβ)-2，3-二羟基-4b，8，8-三甲基-4b，5，6，7，8，8a-六氢-9，10-二羰基菲，白色固体，m.p.147-149℃(乙酸乙酯重结晶)，Rf(乙酸乙酯/石油醚1/6)0.40；1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)0.44(s，3H，H-8β-CH3)，1.01(s，3H，H-8α-CH3)，1.26(s，3H，H-4b-CH3)，1.38～1.62(m，5H，H-5’，6，7)，2.54(d，1H，J＝14.5Hz，H-5”)，2.98(s，1H，H-5a)，6.88(s，1H，H-1)，7.61(s，1H，H-4)。为了更好的理解本发明的实质，下面分别用化合物(1)-1、(1)-2、(1)-3、(1)-4、(1)-5、(1)-6、(1)-7、(1)-9、(1)-10、(1)-11、(2)-1、(2)-6、(2)-7、(2)-8、(2)-9、(2)-14、(2)-15、(2)-17、(2)-18、(2)-19、(2)-20、(2)-21的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。实施例33MTT法测定(1)-1对体外培养的人宫颈癌Hela细胞的抑制作用取处于对数生长期的Hela细胞，加入适量Trypsin液消化，使贴壁细胞脱落，用10ml含10％新生牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液。计数后用完全培养液稀释成1×105个/ml的细胞悬液。取96孔板，每孔加上述细胞悬液100μl，于5％CO2培养箱37℃培养24小时。依次加入6个浓度的(1)-1和DMSO，每个浓度4孔。于5％CO2培养箱37℃继续培养48小时，培养终止前2h每孔加入1mg/mlMTT100μl，继续温育4小时，吸去上清液，每孔加入150μl酸性DMSO，摇匀，用酶标仪于570nm处测定每个小孔的OD值。重复3次试验。细胞存活率的计算公式为细胞存活率％＝×100％用Bliss法求出IC50。实施例34MTT法测定(1)-1对体外培养的人肺癌A549细胞的抑制作用取处于对数生长期的A549细胞，加入适量Trypsin液消化，使贴壁细胞脱落，用10ml含10％新生牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液。计数后用完全培养液稀释成1×105个/ml的细胞悬液。取96孔板，每孔加上述细胞悬液100μl，于5％CO2培养箱37℃培养24小时。依次加入6个浓度的(1)-1和DMSO，每个浓度4孔。于5％CO2培养箱37℃继续培养48小时，培养终止前2h每孔加入1mg/mlMTT100μl，继续温育4小时，吸去上清液，每孔加入150μl酸性DMSO，摇匀，用酶标仪于570nm处测定每个小孔的OD值。重复3次试验。细胞存活率的计算公式为细胞存活率％＝×100％用Bliss法求出IC50。根据与以上实施例33，34的类似方法得到以下表三所示实施例33～实施例78的化合物活性数据.amean±STD(n＝3)bDDP为阳性对照权利要求1.一种取代三环二萜邻二酚类衍生物，其特征在于由香叶酸为起始原料合成而来，均具有下式的化学结构式式(1)式(2)其中R1、R2可以是氢原子或甲基或芳环上含取代基的苄基；R3、R4可以分别是氢原子、氧原子。2.权利要求1所述取代三环二萜邻二酚类衍生物制备方法，该方法为下图所示3.权利要求1所说的化合物或权利要求2所说衍生物，或其可药用盐或其溶剂化物，其特征是可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有抗肿瘤活性从而可以用于抗癌药物组合物。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于活性成分占总重量比为0.1％～99.5％。5.根据权利要求1或2中任意一项的化合物或衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。全文摘要本发明涉及一系列具有抗癌活性的式(1)、(2)所示取代三环二萜邻二酚类化合物，其中R文档编号A61P35/00GK1727319SQ20051005087公开日2006年2月1日申请日期2005年7月28日优先权日2005年7月28日发明者潘远江,熊轶,王奎武申请人:浙江大学