三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备神经保护药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种三环二萜衍生物及其 制备方法与其在制备神经保护药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 由神经元缺失导致的神经退行性疾病（Neurodegenerative disease)，如阿尔 茨海默病（Alzheimer' s disease，AD)、帕金森病（Pakinson，s disease，Η))、亨廷顿病 (Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 等，严重影响着人们的身体健康及生活质量。不同类型的神经退行性疾病的病变部位及病 因虽不尽相同，但这类疾病均造成神经元细胞损伤。神经细胞的过度损害不可逆转，并且随 着时间的推移而恶化，以致功能障碍，导致加速死亡。
[0003] 引起神经细胞损伤的机制比较复杂，涉及氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障 碍、细胞凋亡及炎症反应等。其中由谷氨酸过多引起的兴奋性毒性是神经细胞损伤的重要 原因。谷氨酸是中枢神经系统（central nervous system, CNS)中主要的兴奋性神经递 质，参与多种生理功能，比如快速突触传递、神经元可塑性、学习和记忆等（Science 1993， 262,689-695)。过多的谷氨酸会激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)，导致过多的Ca2+流入，造成线粒体功能损伤，活性氧（reactive oxygen species，R0S)快速增多，引发神经毒性，最终导致神经元细胞死亡。目前并未有效果十分 理想的神经保护剂，因此寻求更有效的神经保护药物是目前医药界的主要任务之一。
[0004] 从植物中提取的天然二萜类化合物现已被证实具有多种活性，如抗肿瘤、抗炎、抗 抑郁、抗菌、尤其是神经保护作用。有研究表明，从胎牛血清中提取的含硫二萜化合物，在由 谷氨酸和一氧化氮诱导的大脑皮层神经元损伤方面具有潜在保护作用（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,311，51-59.)。从雷公藤中分离得到的雷公藤甲素，在帕金森病模型中表现出神 经保护和神经营养活性的作用（Neurosci. Bull. 2008, 24,133-142.)。近些年来，天然产物 仍然是药物发现的重要来源，然而这些化合物资源有限，限制了它们的发展。因此合成新型 的三环二萜天然产物类似物并用于神经保护药物的开发具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 本发明在寻找新型神经保护药物的研究实验过程中，首次提出了新的式（I)三环 二萜衍生物及其制备方法，并以其中的式（5)化合物作为先导化合物，进一步地设计合成 了一系列三环二萜衍生物，包括但不限于式（5)、（6)、（7)、（8)、（9)、（10)、（11)、（12)、（13)、 (14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（21)、（23)化合物。本发明三环二萜衍生物具有神经保护作 用，在细胞水平上的神经保护作用均有实验评估。
[0006] 本发明提供的一种三环二萜衍生物，如式（I)所示：
[0007]
【主权项】
1. 一种三环二萜衍生物，其特征在于，其结构如式（I)所示： Γ?、、 门 > Γ? 、
、 、·**·、+_+ O
2. 如权利要求1所述的三环二萜衍生物，其特征在于，所述三环二萜衍生物如式（5)、 (6) - m'你所元.
3. 如权利要求1所述的三环二萜衍生物，其特征在于，所述三环二萜衍生物如式（10)、 (11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)所示：
4. 如权利要求1所述的三环二萜衍生物，其特征在于，所述三环二萜衍生物如式（21)、 (23)所示：
5. -种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（1)为原料，经溴代、叔丁基二 甲基氯硅烷羟基保护、羧基化，再通过盐酸乙酸乙酯溶液脱除保护基后，得到如式（5)所示 的三环二萜衍生物；所述制备方法的反应路线如以下：
6. -种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（5)为原料，在浓硫酸或SOCl2 催化下，酯化反应后，分别得到如式￠)、（7)、（8)、（9)所示的三环二萜衍生物；所述制备方 法的反应路线如以下：
7. -种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（5)为原料，在EDC ·Η(：1、Η0Β?、 DMP 作用下，酰胺化反应，分别得到如式（10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17-1)、 (18)所示的三环二萜衍生物；三环二萜衍生物（17)由式（17-1)通过一水合氢氧化锂水解 得到；所述制备方法的反应路线如以下：
8. -种三环二萜衍生物的制备方法，其特征在于，以式（1)为原料，经羟基保护，付克 酰基化反应，脱保护反应，分别得到如式（21)、（23)所示的三环二萜衍生物；所述制备方法 的反应路线如以下：
9. 如权利要求1-4任一项所述的三环二萜衍生物在制备神经保护药物中的应用。
10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述三环二萜衍生物保护神经元细胞免受 由谷氨酸过度激活或缺氧缺糖造成的损伤。
11. 如权利要求1-4任一项所述的三环二萜衍生物在制备促进穿透血脑屏障的药物中 的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种式(I)所示三环二萜衍生物及其制备方法，以式(5)所示三环二萜衍生物为先导物，通过酯化、酰胺化、保护、酰基化、脱保护等反应，得到一系列新的式(I)三环二萜衍生物。本发明还提供了所述三环二萜衍生物在制备神经保护药物中的应用。
【IPC分类】C07C69-76, A61P25-00, C07C49-84, C07C235-66, C07C45-61, C07D295-192, A61P25-28, C07C231-02, C07C231-12, C07C51-347, C07C67-08, C07C65-26
【公开号】CN104529740
【申请号】CN201410802240
【发明人】仇文卫, 庞涛, 汪滢滢
【申请人】华东师范大学, 中国药科大学
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月18日