专利名称：组合药物递送方法和设备的制作方法
组合药物递送方法和设备相关申请的交叉引用本PCT申请要求于2010年8月5日提交的美国临时专利申请系列号61/371168的优先权，该申请的全部公开内容通过弓I用并入本文。有关在联邦资助的研发下完成的发明的权利声明不适用。
背景技术：
本发明涉及将治疗剂递送到眼的后段。虽然具体涉及将包括抗体或抗体片段的大分子递送到眼的后段，但是本发明的实施方案能够用来将多种治疗剂递送到身体的多种组织。例如，本发明的实施方案能用来将治疗剂递送到下列的一种或多种组织:血管内组织、关节内组织、鞘内组织、心包组织、腔内组织和肠组织。眼对于视力来说是至关重要的。眼具有角膜和在视网膜上形成图像的晶状体。视网膜上形成的图像被视杆和视锥检测到。视网膜的视杆和视锥检测到的光经视神经传送到大脑枕叶皮质，从而使得个体能够看到在视网膜上形成的图像。视敏度与视网膜上的视杆和视锥的密度相关。视网膜包括具有高密度的视锥的黄斑，以使用户能够以高视敏度感知彩色图像。遗憾地是，疾病可能影响视力。在一些情况下，影响视力的疾病可导致对视网膜的损伤，至少在一些情况下甚至导致失明。可能影响视力的疾病的一个例子是老年性黄斑变性(下文称为AMD)。虽然已知有可以提供用于将视网膜的变性降到最小程度的治疗药物，但是至少在一些情况下，这些药物的递送可能是欠理想的。在一些情况下，经巩膜将药物注射到眼中。用于AMD治疗的有前景的一类药物是血管内皮生长因子VEGF抑制剂。遗憾的是，至少在一些情况下，药物的注射对于患者来说是痛苦的(至少涉及一些感染和出血以及视网膜脱落的风险)，并且对于医生和患者来说是耗时的。因此，至少在一些情况下，药物可能递送得常常不够理想，使得至少在一些情况下，至少一些患者接受到的药物可能比理想情况要少。与本发明的实施方案相关的工作还表明，使用针头注射药物导致药物的快速推注递送，这种递送至少在一些情况下可能比理想情况要差。例如，通过药物的快速推注，患者的玻璃体液中的药物浓度的峰值可能达到所需的治疗量的数倍，然后在下一次注射之前降低到治疗量以下。
虽然已经提出了一些植入装置，但是至少在一些情况下，至少在一些方面许多已知的装置是有缺陷的。至少一些已知的植入装置不能提供延长时段的治疗药物的持续释放。例如，至少一些已知的植入装置可能依赖于聚合物膜或聚合物基质来控制药物释放的速率，并且至少在一些情况下，许多已知的膜和基质可能与至少一些治疗剂(如离子药物和大分子量蛋白药物)不相容。对于如抗体或抗体片段的大分子量蛋白的延长释放，至少一些已知的半渗透性聚合物膜的渗透率可能低于理想情况。此外，与本发明的实施方案相关的工作还表明，至少一些已知的半渗透性膜可能具有随时间而变化的对大分子的渗透率，并且至少一些已知的半渗透性膜在某种程度上是易碎的，从而至少在一些情况下，使得延长时段的药物释放可能是欠理想的。虽然已提出将毛细管用于药物释放，但是与本发明的实施方案相关的工作表明，至少在一些情况下，例如可能由于气泡的形成和局部的阻塞，经毛细管的流量可能少于理想情况。
至少在一些情况下，当递送足够的药物量来治疗眼病症时，至少一些已知的可植入装置可使得患者产生副作用。例如，至少在一些情况下，至少一些可商业性获得的的小分子药物递送装置可使得患者产生诸如白内障、高眼压、头晕或视力模糊的副作用。虽然可以用植入式装置递送皮质类固醇及其类似物来治疗炎症，但是药物递送特性可能是欠理想的，从而至少在一些情况下，使得患者可能发生白内障。
虽然至少一些提出的植入式装置可以向装置中注射，但是一个潜在问题是，至少在一些情况下，向植入式装置中注射可能导致患者至少具有一些感染的风险。此外，至少在一些情况下，植入式装置的药物释放速度可能随时间不同而改变，从而至少在一些情况下，注射之后，药物释放速度可能是欠理想的。至少一些提出的植入式装置可以不进行植入，以便使患者感染的风险降到最低。例如，至少一些提出的依赖于孔隙和毛细管的装置可让如细菌的微生物穿过毛细管和/或孔隙，从而至少在一些情况下可将感染扩散。此外，与本发明的实施方案相关的工作还表明，至少一些提出的植入式装置不提供针对患者的免疫系统(例如针对巨噬细胞和抗体)的足够保护，从而至少在一些情况下限制了疗效。
鉴于上文，期望提供克服已知疗法的上述缺陷中的至少一些的改进的治疗装置和方法，例如通过在植入时能够维持延长时间的改进的药物释放。发明内容
本发明的实施方案提供持续延长时间，例如至少约I个月的延长时间地将治疗量的一种或多种第一治疗剂或第二治疗剂递送到眼的后段的治疗装置。第一治疗剂可以包含抗肿瘤药，诸如抑制新生血管形成的药剂，例如VEGF抑制剂。第二治疗剂可以包含抗炎药，例如环氧合酶(此后称为“C0X”)抑制剂。尽管第一治疗剂和第二治疗剂可以以许多方式递送持续延长的时间，但治疗装置可以有助于减少与直接眼内注射相关的不利的副作用(如疼痛、视网膜脱 落、出血和感染)的发生次数，因为这样能够减少注射次数，并且能够注射到装置的储器室中而非注射到眼中。该治疗装置可以被构造成在装置至少部分地植入到患者的眼内时更换治疗剂。该治疗装置可以被植入眼中以延伸穿过眼的巩膜，并且该治疗装置可以包括被构造成接收一定量的治疗剂的容器和开口或可渗透的屏障。治疗剂能够以多种方式置于容器中，例如通过开口将固体插入物置于容器内或通过可渗透的屏障将治疗剂的制剂注射到容器中。
一个或多个治疗装置能够以多种方式被构造成递送一种或多种治疗剂持续延长的时间，使得患者能够以较少的注射次数进行治疗。第一治疗装置可以以第一治疗剂注射，并且与以第二治疗剂的多次注射相结合注射至玻璃体液中以治疗眼。可选地或组合地，第一治疗装置可以与第二治疗装置植入至眼的睫状体平坦部上或附近，并且当第一装置释放第一治疗剂持续延长时间，且第二治疗装置释放第二治疗剂持续第二延长时间时第一装置可以与第二装置沿眼的睫状体平坦部对齐。第一治疗装置可以包含第一治疗剂和第二治疗剂，使得第一治疗剂和第二治疗剂可以从第一治疗装置递送，并且在许多实施方案中可以不使用第二治疗装置。第一治疗剂可以包含抗肿瘤药诸如VEGF抑制剂，并且第二治疗剂可以包含抗炎药诸如非留体抗炎药，例如环氧合酶抑制剂。在多个实施方案中，将治疗装置构造成提供持续至少3个月(例如6个月)的延长时间地连续释放治疗量的一种或多种治疗剂，以便能够显著降低注射到治疗装置中的次数和感染的风险。在其它的实施方案中，将治疗装置构造成提供持续至少12个月或至少2年或至少3年的延长时间地连续释放治疗量的至少一种治疗剂。治疗装置可以以多种方式被构造成持续延长时间地释放一种或多种治疗剂，并且可以包括大小如此设计以包括开口、长形结构、多孔结构或多孔表面中的至少一个，以便持续延长时间地释放治疗剂。例如，治疗装置可以包括多孔结构，通过该多孔结构持续延长时段地释放治疗剂。多孔结构可以包括具有多个通道(例如互连通道)的烧结材料，所述多个通道围绕着彼此粘附的多个颗粒而延伸。多孔结构可以包括第一侧和第二侧，所述第一侧包括连接到储器的多个第一开口，所述第二侧包括与玻璃体液相连的多个第二开口。互连通道可以在第一侧的多个第一开口中的每个与第二侧的多个第二开口中的每个之间延伸，从而例如在至少一些开口被阻塞时，保持治疗剂经多孔结构的释放。多孔结构可以是刚性的，并且例如在将多孔结构植入持续延长的时间并且再次填充药物储器时，当组织或细胞覆盖开口的至少一部分时保持治疗剂经互连通道的释放。在多个实施方案中，治疗装置的储器是可冲洗和/或可再填充的。这提供了额外的优点:医生可以通过从治疗装置的储器冲洗药剂来从患者移除治疗剂而不是等待治疗剂从患者体内被清除。这种移除在患者有不良药物反应的情况下是有利的，或能够从有时称为药物假期的治疗暂停中获益。储器的容积和多孔结构的释放速度可以被调制，以便接收一定量的商业性获得的的制剂，使得治疗剂能够释放持续延长的时间。例如，商业性获得的的治疗剂的量可以对应于具有例如一个月的疗程的推注，并且被调制以接收所述制剂量的储器容积和释放速度可以延长所注射量的疗程至少约2倍，例如从一个月延长到二个月或二个月以上。在第一个方面，实施方案提供了一种治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的方法。第一治疗量的第一治疗剂被递送至眼的玻璃体液，其中第一治疗剂起效持续第一延长时间。递送第二治疗量的第二治疗剂，且第二治疗剂起效持续第二延长时间。在许多实施方案中，第一治疗剂包括抗肿瘤药并且起效持续第一延长时间，并且其中第二治疗剂包括COX抑制剂、LOX抑制剂、TNF抑制剂或抗组织胺药中的一种或多种。在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的炎症反应抑制剂。在许多实施方案中，血管生长抑制剂包括一种或多种VEGF抑制剂。在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括环氧合酶(此后称为“C0X”)抑制剂。在许多实施方案中，COX抑制剂包括水杨酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物和烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物、芬那酸衍生物、选择性C0X-2抑制剂(此后称为“昔布类”)中的一种或多种。在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括丙酸衍生物，并且其中所述丙酸抑制剂包括布洛芬、萘普生、 非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬或奥沙普秦中的一种或多种。在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括乙酸衍生物，并且其中乙酸衍生物包括吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸或萘丁美酮中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物，并且其中所述烯醇酸衍生物包括吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康或伊索昔康中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括芬那酸衍生物，并且其中所述芬那酸衍生物包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸中的一种或多种。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂包括选择性C0X-2抑制剂(此后称为“昔布类”)，并且其中所述选择性C0X-2抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布(Lumiracoxib)或依托昔布(Etoricoxib)中的一种或多种。
在许多实施方案中，第一治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
在许多实施方案中，第二治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
在许多实施方案中，将容器至少部分地引入通过巩膜以将该容器与玻璃体液和巩膜相连。
在许多实施方案中，当容器与玻璃体液和巩膜相连时将第一治疗剂注射至容器的腔室中，并且其中容器被构造成具有用于从该腔室将第一治疗量的第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间的多孔结构和容积。
在许多实施方案中，当容器与玻璃体液和巩膜相连时将第二治疗剂注射至容器的腔室中。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且第二治疗剂包括环氧合酶抑制剂。
在许多实施方案中，环氧合酶抑制剂包括与容器相连的固体，以持续延长时间释放第二治疗剂。
在许多实施方案中，固体环氧合酶抑制剂位于容器的腔室内并且通过多孔结构释放。
在许多实施方案中，固体环氧合酶抑制剂位于容器的第二腔室内并且通过第二多孔结构释放。
在许多实施方案中，第 二腔室与第一腔室是分开的。
在许多实施方案中，第二腔室以第一多孔结构与第一腔室连接，并且以第二多孔结构与玻璃体相连，使得第一治疗剂通过第一多孔结构和第二多孔结构从而到达玻璃体液。
在许多实施方案中，固体环氧合酶抑制剂远离腔室并且与玻璃体液相连。
在许多实施方案中，容器被构造成将治疗量的第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的脂氧合酶途径(此后称为“L0X”)抑制剂。
在许多实施方案中，LOX抑制剂包括5-L0X抑制剂。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二时间段的抗纤维化剂。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的肿瘤坏死因子(此后称为“TNF”)抑制剂。在许多实施方案中，TNF抑制剂包括起效持续第二延长时间的己酮可可碱。在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的双重C0X/L0X抑制剂。在许多实施方案中，双重C0X/L0X抑制剂包括利克飞龙(Licofelone)。在许多实施方案中，第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中第二治疗剂包括抗组织胺药。在许多实施方案中，抗组织胺药包括氮卓斯汀(azelastine)。在许多实施方案中，抗组织胺药包括Hl-受体拮抗剂。在许多实施方案中，Hl-受体拮抗剂包括氯马斯汀、苯海拉明(Benadryl)、多西拉敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、依巴斯汀、异丙嗪、氯苯那敏、左西替利嗪、奥洛他定、喹硫平、美克洛嗪、茶苯海明、恩布拉敏、二甲茚定或右氯苯那敏中的一种或多种。·在许多实施方案中，抗组织胺药包括H2-受体拮抗剂。在许多实施方案中，H2-受体拮抗剂包括西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁中的一种或多种。在许多实施方案中，抗组织胺药包括H3-受体拮抗剂。在许多实施方案中，H3-受体拮抗剂包括A-349，821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit或噻普酰胺(Thioperamide)中的一种或多种。在许多实施方案中，抗组织胺药包括H4-受体拮抗剂。在许多实施方案中，H4-受体拮抗剂包括噻普酰胺、JNJ7777120或VUF-6002中的一种或多种。在另一个方面，实施方案提供用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备。治疗装置被构造成与巩膜相连。该治疗装置包括用于保留第一治疗剂的第一容器，并且所述第一容器具有在容器中的第二治疗剂从而在所述治疗装置被插入至眼中时将治疗量的第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。在另一个方面，实施方案提供用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备。治疗装置被构造成与巩膜相连。该治疗装置包括用于保留第一治疗剂的第一容器和用于保留第二治疗剂的第二容器。所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间，且所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。在另一个方面，用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备包括第一治疗装置和第二治疗装置。第一治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第一治疗剂的第一容器。所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间。第二治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第二治疗剂的第二容器。所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。在许多实施方案中，第一治疗装置和第二治疗装置各自包括与巩膜相连的一部分，所述部分具有其大小适合沿睫状体平坦部延伸的切口的卵形截面。
在许多实施方案中，第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且第二治疗剂包括COX抑制剂。
在许多实施方案中，治疗装置包括用于接收所述第一治疗剂的注射的第一腔室，且所述第一腔室与第一多孔结构相连以容纳所述第一治疗剂并以第一释放速度曲线释放治疗量的所述第一治疗剂持续所述第一延长时间。
在许多实施方案中，COX抑制剂包括以第二释放速度曲线释放所述治疗剂持续所述第二延长时间的基本上不溶于水的COX抑制剂。
在许多实施方案中，还包括与所述不溶于水的COX抑制剂相连的第二腔室和与所述第二腔室连接的第二多孔结构，从而通过所述第二多孔结构释放所述不溶于水的COX抑制剂。
在许多实施方案中，第一腔室以所述第一多孔结构与所述第二腔室连接，所述第一多孔结构具有第一释放速度指数，所述第二多孔结构具有第二释放速度指数，其中所述第一释放速度指数小于所述第二释放速度指数，使得所述第一治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第一释放速度指数确定，并且所述第二治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第二释放速度指数确定。
在另一个方面，用于治疗患者的治疗装置，该装置包括用于释放治疗量的治疗剂持续延长时段的设备。
在另一个方面，药物缓释制剂包括第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂容纳/布置于至少一个权利要求42至51中任一项所述的设备/治疗装置的储器中，并且所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种在植入时具有储器内半衰期，所述储器内半衰期基本上大于在直接注射至眼的玻璃体中时所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种的相应半衰期。
在许多实施方案中，该装置可以通过选择储器容积和具有适宜的释放速度指数的多孔结构来构造以达到所需的有效半衰期。
在许多实施方案中，所述释放速度指数为约0.01至约5。
在许多实施方案中，所述第一治疗剂是VEGF-抑制剂，且所述第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
在许多实施方案中，VEGF抑制剂选自兰尼单抗、贝伐单抗(Bevacizumab)和阿柏西普 (Af I ibercept )。
在许多实施方案中，VEGF抑制剂是兰尼单抗。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂选自:批罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈tl惡昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和托芬那酸。
在许多实施方案中，炎症反应抑制剂选自:环氧合酶(COX)抑制剂、脂氧合酶(LOX)抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)。
在许多实施方案中，cox抑制剂选自:塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、酮咯酸、氟比洛芬、溴芬酸、奈帕芬胺和氨芬酸。
在许多实施方案中，1x抑 制剂选自氮卓斯汀和齐留通。
在许多实施方案中，TNF选自:安非他酮、己酮可可碱、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗和依那西普。在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度大于约40mg/ml。在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度为约100mg/ml至约250mg/ml。在许多实施方案中，第一治疗剂的浓度为约150mg/ml至约200mg/ml。在许多实施方案中，第一治疗剂的量大于约50mg。在许多实施方案中，第一治疗剂或第二治疗剂中的至少一种以亚治疗剂量给药。在许多实施方案中，第一治疗剂或第二治疗剂中的至少一种容纳/布置于胶束中。在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂中的至少一种通过吸附在能够从眼上被冲洗掉的固体基质或大分子上而稳定。
在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂容纳/布置于一个设备/治疗装置中。在许多实施方案中，第一治疗剂容纳/布置于第一设备/治疗装置中，且第二治疗剂容纳/布置于第二设备/治疗装置中。在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂同时给药。在许多实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂相继给药。附图简述
图1显示根据本发明的实施方案适宜于加入治疗装置的眼；图1A-1显示至少部分地植入到如图1所示的眼的巩膜内的治疗装置；图1A-1-1和图1A-1-2显示根据本发明实施方案植入结膜下并穿过巩膜延伸以便将治疗剂释放到眼玻璃体液中来治疗眼的视网膜的治疗装置；图1A-2显示根据本发明实施方案如图1A-1和图1A_1_1所示被构造用于置于眼中的治疗装置的结构；图1A-2-1显示装入插管中的治疗装置，其中该装置包括用于插入到巩膜中的长形窄形状，并且其中该装置被构造成扩展成第二长形宽形状以便至少部分地保持在巩膜中。图1A-2-2显示适宜于装在插管中的包括储器的治疗装置；图1B显示根据本发明实施方案被构造用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置；图1C显示根据本发明实施方案被构造用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置；图1C-A显示根据本发明实施方案的至少一个出口 ；图1C-1显示根据本发明实施方案移除结合材料的方法；图1C-2显示通过其上结合有治疗剂(TA)的第二插入物插入治疗剂；图1C-3显示根据实施方案以用于注射到治疗装置中的治疗剂的商业可得的制剂填充的注射器；图2显示用于治疗患者的容纳在第一注入器中的第一治疗剂和容纳在第二注入器中的第二治疗剂；图3显示直接注射到眼的玻璃体液中的容纳在第一注入器中的第一治疗剂和注射到治疗装置中以便治疗患者的容纳在第二注入器中的第二治疗剂；图4显示植入至眼中以递送治疗量的第一治疗剂和第二治疗剂的多个治疗装置；图5显示具有多个并联的储器的治疗装置，所述多个储器包括第一储器和第二储器；图6A显示具有以串联配置的多个储器的治疗装置，所述多个储器包括第一储器和第二储器；图6B显示被构造成用如图6A所示的装置进行持续释放的刚性多孔结构；图6B-1显示从如图6B所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道；图6B-2显示沿着从如图6B和图6B1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；图6B-3显示用盖子将开口阻塞以及沿着从如图6B和图6B_1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗 剂的多个路径；图6B-4显示用颗粒将开口阻塞以及沿着从如图6B和图6B_1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径；图6B-5显示对应于沿着从如图6B和图6B_1所示的多孔结构的第一侧延伸到第二侧的互连通道的治疗剂的多个路径的有效横截面尺寸和面积；图6C显示如图6B所示的整合入巩膜钉(scleral tack)中的刚性多孔结构；图6D显示如图6B所示的与用于持续释放的储器连接的刚性多孔结构；图6E显示如图6B所示的包括用于持续释放的空心体或管的刚性多孔结构；图6F显示如图6B所示的包括用于持续释放的非线性螺旋状结构的刚性多孔结构；图6G显示根据实施方案的多孔纳米结构；图7显示根据实施方案的连接到注入器的治疗装置，该注入器从该装置移除材料，并且将治疗剂注射到该装置中；图7A显示具有储器的治疗装置，所述储器被调制成接收第一量的第一治疗剂和第二量的第二治疗剂的注射；图7A-1显示根据实施方案的连接到注入器针头的治疗装置，该注入器针头包括限位件，该限位件将针头的远端定位在装置的近端附近以便通过经多孔性釉料结构喷出液体制剂来冲洗储器；图7A-2显示根据实施方案的包括可渗透屏障的治疗装置，该可渗透屏障连接到注入器以将材料注射到装置并从该装置移除材料，以便以注射的制剂交换储器中的液体；图7B-1显示治疗装置的侧面剖视图，该治疗装置包括保持结构，该保持结构具有大小被设计成适合长形切口的横截面；图7B-2显示如图7B-1所示的治疗装置的等距视图；图7B-3显示如图7B-1所示的治疗装置的俯视图；图7B-4显示沿着如图7B-1所示的治疗装置的保持结构的短边的侧面剖视图；图7B-5显示植入巩膜中的如图7B-1所示的治疗装置的仰视图7B-5A显示包括刀片的切削工具，该刀片具有对应于屏障的周长和窄部分的周长的宽度；
图8A和图8A1分别显示治疗装置的侧面剖视图和俯视图，该治疗装置用于基本上放置于结膜和巩膜之间；
图8A2显示植入的治疗装置，其中储器在结膜和巩膜之间使得长形结构通过巩膜延伸以将储器室与玻璃体液相连；
图9显示位于至容器的腔室的开口附近的通道中的治疗剂装置的多孔结构；
图10显示位于容器的腔室内并与长形结构的第一开口相连以便提供释放速度曲线的多孔结构；
图11显示多个注射口，所述多个注射口间隔开以便注射和交换容器的腔室的液体并且将治疗剂注射至容器的储器室中；并且
图12显示远离容器中心并且靠近和位于容器的一端附近的与容器连接的长形结构；
图13显示BSA蛋白通过烧结多孔钛筒的累积释放；
图13-1显示测量到180天的经测量的图13的BSA的累积释放；
图14显示根据实验实施方案在条件I下BSA蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的累积释放；
图15显示根据实验实施方案在条件2下BSA蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的累积释放；
图16显示根据实验实施方案在条件3下BSA蛋白通过掩蔽的烧结多孔钛筒的累积释放；
图17显示BSA通过0.1介质等级的烧结多孔不锈钢筒的累积释放；
图18A显示BSA通过0.2介质等级的烧结多孔不锈钢筒的累积释放；
图18B显示BSA通过0.2介质等级的烧结多孔不锈钢筒持续180天的累积释放；
图19A将计算的Lucentis 药代动力学特性与对实施例8中的装置预测的药代动力学特性进行比较；
图19B显示根据实施方案，对于第一次注射50uL Lucentis 到25uL装置的储器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻`璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19C显示根据实施方案，对于第一次注射50uL Lucentis 到32uL装置的储器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19D显示根据实施方案，对于第一次注射50uL Lucentis 到50uL装置的储器中并且90天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19E显示根据实施方案，对于第一次注射50uL Lucentis 到50uL装置的储器中并且130天时第二次注射50uL所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19F显示根据实施方案，对于注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.05的50uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19G显示根据实施方案，对于注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.05的75uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；
图19H显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.05的IOOuL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；图191显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.05的125uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；图19J显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.05的150uL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；图19K显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.1的IOOuL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度；图19L显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.105的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；图19M显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.095的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；图19N显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.085的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；图190显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.075的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；图19P显示根据实施方案，注射50uL Lucentis 到释放速度指数为0.065的125uL储器装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度分布曲线；图19Q显示根据实施方案,对于注射IOuL浓缩的Lucentis (40mg/mL)到释放速度指数为0.01的IOuL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约9天；
图19R显示根据实施方案,对于注射IOuL浓缩的Lucentis (40mg/mL)到释放速度指数为0.01的IOuL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约5天；图19S显示根据实施方案,对于注射IOuL标准Lucentis (10mg/mL)到释放速度指数为0.01的IOuL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约9天；图19T显示根据实施方案,对于注射IOuL标准Lucentis (10mg/mL)到释放速度指数为0.01的IOuL装置中所确定的玻璃体液中兰尼单抗的浓度，并且其中该兰尼单抗在玻璃体液中的半衰期为约5天；图20显示根据实施方案计算的储器中治疗剂混悬液的时间释放分布曲线；图21显示利用包括基本类似的多孔性釉料结构以及16uL储器和33uL储器的治疗装置的Avastin 的累积释放；图22A显示利用0.049’ ’厚度的多孔性釉料结构的Avastin 的累积释放；图22B-1显示利用0.029’ ’厚度的多孔性釉料结构的Avastin 的累积释放；图22B-2显示如图22B-1所示的利用0.029’ ’厚度的多孔性釉料结构的Avastin 的释放速度；图23A显示利用20uL储器容积的Avastin 的累积释放；图23A-1显示利用如图23A所示的20uL储器容积的Avastin 至约90天的累积释放；
图23B显示如图23A所示的释放速度；
图23B-1显示如图23A-1所示的释放速度；
图24A显示利用0.1介质等级多孔性釉料结构的Avastin 的累积释放；
图24A-1显示利用如图24A所示的0.1介质等级多孔性釉料结构的Avastin 至约90天释放的的累积释放；
图24B显示如图24A所示的装置的释放速度；
图24B-1显示如图24A-1所示的装置的释放速度；
图25A显示荧光素通过0.2介质等级多孔性釉料结构的累积释放；
图25A-1显示荧光素通过如图25A所示的0.2介质等级多孔性釉料结构的至约90天的累积释放；
图25B显示如图25A所示的装置的释放速度；
图25B-1显示如图25A-1所示的装置的释放速度；
图25C显示Lucentis 通过直径为0.038英寸并且长度(厚度)为0.029英寸的0.2介质等级多孔性釉料结构的至约30天的累积释放；
图2 显示如图25C所示的装置的释放速度；
图25E显示对于RRI为约0.015至约0.090的30uL装置Lucentis 的至约30天的累积释放；
图25F显示如图25E所示的装置的释放速度；
图26A和26B显示根据实施方案来自多孔性釉料结构断缘的扫描电子显微镜图像，以便显示用于释放治疗剂的多孔结构的结构；
图27A和图27B显示根据实施方案来自多孔性釉料结构表面的扫描电子显微镜图像；
图28显示根据本文描述的实施方案的压力衰减测试和与多孔结构一起使用以便找出适宜于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构的测试设备；
图29显示根据本文描述的实施方案的压力流量测试和适宜于与多孔结构一起使用以便找出适宜于与治疗装置一起使用的多孔性釉料结构的测试设备；具体实施方式
虽然特别提到将包括抗体或抗体片段的大分子递送到眼睛的后段，但是本发明的实施方案能够用来将多种治疗剂递送到身体的多个组织。例如，本发明的实施方案能用来将治疗剂递送到下列的一种或多种组织持续延长时段:血管内组织、关节内组织、鞘内组织、心包组织、腔内组织和肠组织。
如本文所述的治疗剂和装置可以用来持续延长时间地递送治疗剂的组合。组合的治疗剂可以用来治疗许多眼部疾病，例如，老年性黄斑变性(此后称为“AMD”)。
如本文所述的实施方案可以将下列文献中所述的方法和设备中的一个或多个组成部分并入:于2010年I月29日提交的美国申请系列号12/696，678，题目为“后段药物递送”，以美国专利申请公开号2010/0255061(代理机构案卷号026322-003750US)公布；PCT/US2010/022631,以W02010/088548公布，题目为“后段药物递送”;以及优先权美国临时专利申请系列号61/371168，于2010年8月5日提交，这些文献的全部公开内容通过引用合并本文。本发明的实施方案提供将治疗剂持续地释放到眼睛的后段或眼睛的前段或它们的组合。可以将治疗量的治疗剂释放到眼睛的玻璃体液中，以使治疗剂可以通过扩散或对流中的至少一种转运到视网膜或其他眼组织，诸如脉络膜或睫状体以达到疗效。如本文所用，释放速度指数涵盖(PA/FL)，其中P包括孔隙度，A包括有效面积，F包括与有效长度对应的曲线拟合参数并且L包括多孔结构的长度或厚度。除非另外指明，否则释放速度指数(RRI)的单位包括mm单位，并且能够由本领域普通技术人员根据本文描述的教导来确定。如本文所用，持续释放涵盖持续延长时段地释放治疗量的治疗剂的活性成分。持续释放可以涵盖活性成分的一级释放、活性成分的零级释放或其他的释放动力学如中间级至零级和一级，或它们的组合。如本文所用，以商品名提及的治疗剂涵盖以商品名商业性获得的的治疗剂制剂、商业性获得的制剂的活性成分、活性成分的通用名或包含该活性成分的分子中的一种或多种。如本文所用，类似的附图标记表示类似的结构和/或类似的步骤。如本文所用，根据本文所述的教导和实施方案，术语第一和第二标识为组合的各组分并且可以为任何次序，例如，相反的，或同时的。如本文所用，植入眼中的治疗装置涵盖置于眼的结膜下的治疗装置的至少一部分。可以将治疗剂包含在容器的腔室内，例如在包括容器和腔室的储器内。例如，治疗剂可以包括如治疗剂的溶液、治疗剂的混悬液或治疗剂的分散体的制剂。本文描述了适合于根据该治疗装置的实施方案使用的治疗剂的例子，例如下表IA及他处所述的。治疗剂可以包括大分子，例如抗体或抗体片段。该治疗大分子可以包括VEGF抑制剂，例如商业性获得的的Lucentis 。VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂能够在被释放到眼的玻璃体液中时使异常血管消退并且改善视力。VEGF抑制剂的例子包括Lucentis 、Avastin 、Macugen 和 VEGF Trap。治疗剂可以包括小分子，如皮质类固醇及其类似物。例如，治疗用皮质类固醇可以包括曲安西龙、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、氟轻松、醋酸氟轻松或其类似物中的一种或多种。可选地或组合地，小分子的治疗剂可以包括酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂包括例如阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、舒尼替尼、托西尼布、凡德他尼或瓦他拉尼中的一种或多种。治疗剂可以包括抗VEGF治疗剂。抗VEGF疗法和药剂可以用于治疗某些癌症和老年性黄斑变性。根据本文描述的实施方案适用的抗VEGF治疗剂的例子包括一种或多种如贝伐单抗(Avastin )的单克隆抗体或如兰尼单抗(Lucentis )抗体衍生物,或抑制由VEGF刺激的酪氨酸激酶的小分子，如拉帕替尼(Tykerb )、舒尼替尼(Sutent )、索拉非尼(Nexavar )、阿西替尼 或帕唑帕尼中的一种或多种。治疗剂可以包括适宜于治疗干性AMD的治疗剂，如西罗莫司 (雷帕霉素)、Copaxone (醋酸格拉替雷)、Othera 、补体C5aR阻断剂、睫状神经营养因子、芬维A胺(Fenretinide)或 Rheopheresis 中的一种或多种。
治疗剂可以包括适宜于治疗湿性AMD的治疗剂，如REDDHNP(Quark)、西罗莫司 (雷帕霉素)、ATG003 ;Regeneron (VEGFTrap)或补体抑制剂(P0T-4)中的一种或多种。
治疗剂可以包括激酶抑制剂，如贝伐单抗(单克隆抗体)、BIBW2992(靶向EGFR/Erb2的小分子)、西妥昔单抗(单克隆抗体)、伊马替尼(小分子)、曲妥珠单抗(单克隆抗体)、吉非替尼(小分子)、兰尼单抗(单克隆抗体)、哌加他尼(pegaptanib)(小分子)、索拉非尼(小分子)、达沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃罗替尼(小分子)、尼罗替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼单抗(单克隆抗体)、凡德他尼(小分子)或E7080(可从Esai公司商业性获得的获得的靶向VEGFR2/VEGFR2的小分子)中的一种或多种。
在治疗装置内治疗剂的量可以包括从约0.0lmg至约lmg，例如Lucentis ，以便提供持续延长时间，例如至少30天的治疗量的治疗剂。该延长时间可以包括至少90天或更长,例如至少180天或例如至少I年、至少2年或至少3年或更长。玻璃体中的治疗剂如Lucentis 的目标阈值治疗浓度可以包括至少0.lug/mL的治疗浓度。例如，该目标阈值浓度可以包括持续延长时间的约0.lug/mL至约5ug/mL，其中上限值基于在实施例9中所示的使用已发表数据的计算。目标阈值浓度是药物依赖的，并且因此对于其他治疗剂可能会有所变化。
可以采用多种方式来配置递送模式以便从持续释放装置获得治疗益处。例如，可以按每月一次的间隔将一定量的治疗剂注入容器中，以便确保治疗装置的浓度高于该治疗剂的安全治疗方案或有效治疗方案，例如，以每月一次或更长间隔注射到容器中。持续释放能够改善递送模式并且可以提高疗效。例如，治疗剂的浓度可以一直保持在阈值量(例如0.lug/mL)以上持续达延长时间。
注入方法可以包括将一次剂量注入到治疗装置的容器中。例如可以将单次注射的Lucentis 注射到治疗装置中。
治疗剂的持续递送的持续时间可以从将装置插入到患者眼中时将治疗剂单次注入到装置中起延续12周或更长，例如4至6个月。
可以采用多种方式递 送该治疗剂以便提供持续释放持续达延长时间。例如，该治疗装置可以包含治疗剂和结合剂。该结合剂可以包含小颗粒，这些小颗粒被构造成以可释放或可逆的方式与治疗剂结合，以便在注射到玻璃体液中之后持续延长时间地释放治疗齐U。可设计这些颗粒的大小使得这些颗粒保留在眼的玻璃体液中持续达延长时间。
治疗剂可以通过植入至眼中的装置来递送。例如，该药物递送装置能够至少部分地被植入至眼的巩膜内，以便将药物递送装置连接到眼的巩膜持续延长时段。该治疗装置可以包括药物和结合剂。该药物和结合剂可被构造成提供持续释放持续以延长时间。膜或其他扩散屏障或机构可以是该治疗装置的部件以持续延长时间地释放药物。
针对患者治疗，能够对治疗装置的使用寿命和注射次数进行优化。例如，装置可以保留就位达30年的使用寿命，例如对于AMD患者，为约10至15年。例如，装置可被构造成用于至少2年的植入持续时间、8次注射(每3个月一次)以便在这2年的持续时间内持续释放治疗剂。该装置可被构造成用于至少10年的植入、40次注射(每3个月一次)以便持续释放治疗剂。
能够采用多种方式对该治疗装置再次填充。例如，能够在医生办公室内将治疗剂再次填充到该装置中。治疗装置可以具有多种构造和物理属性，例如该治疗装置的物理特性可以包括通过缝合、定位和大小设计从而不致损害视力的药物递送装置和生物相容材料中的至少一种。该装置可以包括约0.005cc至约0.2cc(例如约0.0lcc至约0.1cc)的储器容量，并且装置容积不大于约2cc。对于大于0.1cc的装置容积，可以执行玻璃体切割手术。该装置的长度不会影响患者的视力，并且可以取决于该装置的形状以及植入的装置相对于眼的位置。该装置的长度还可以取决于该装置插入的角度。例如，该装置的长度可以包括约4至6_。因为眼的直径为约24_，所以从巩膜延伸进入玻璃体中不超过约6_的装置对患者视力影响可以最小。实施方案可以包括植入的药物递送装置的多种组合。该治疗装置可以包括药物和结合剂。该装置还可以包括膜、开口、扩散屏障、扩散机构中的至少一种以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂。图1显示适宜于加入治疗装置的眼10。眼具有被构造来在视网膜26上形成图像的角膜12和晶状体22。角膜可以延伸到眼的角膜缘14，角膜缘可以连接到眼的巩膜24。眼的结膜16可以位于巩膜上。晶状体可以调节来聚焦患者看到的物体。眼具有可以响应光而扩大和收缩的虹膜18。·眼还包括位于巩膜24和视网膜26之间的脉络膜28。视网膜包括黄斑32。眼包括睫状体平坦部25，其包括眼中适宜于本文描述的治疗装置100的置入和保持(例如锚固)的区域的例子。睫状体平坦部区域可以包括位于视网膜与角膜之间的巩膜和结膜。将该治疗装置定位以从睫状体平坦部区域延伸到玻璃体液30中来释放治疗齐U。可以将治疗剂释放到玻璃液状30中，以使治疗剂到达视网膜和脉络膜以达到对黄斑的治疗效果。眼的玻璃体液包括位于晶状体和视网膜之间的液体。玻璃体液可以包括对流以将治疗剂递送到黄斑。图1A-1显示至少部分地植入如图1所示的眼10的巩膜24内的治疗装置100。该治疗装置可以包括保持结构(例如突起)以便将装置连接到巩膜。治疗装置可以穿过巩膜延伸到玻璃体液30中，以便治疗装置能够将治疗剂释放到玻璃体液中。图1A-1-1和图1A-1-2显示在结膜16下植入并穿过巩膜24延伸以便将治疗剂110释放到眼10的玻璃体液30中来治疗眼视网膜的治疗装置100。治疗装置100可以包括保持结构120 (如平滑突起)，其被构造用于沿着巩膜并在结膜下放置，以使结膜能够覆盖治疗装置并保护治疗装置100。当将治疗剂110注入装置100中时，可以用针头将结膜抬离、切入或穿刺来放入治疗装置。眼可以包括插入上直肌的肌腱27以便将眼的巩膜连接到上直肌。该装置100可以定位在睫状体平坦部区域的多个位置中，例如远离肌腱27，以及肌腱后边、肌腱后边、肌腱下方中的一个或多个位置，或采用治疗装置的鼻部放置或颞部放置。虽然能够以多种方式将植入体定位于眼中，但是与实施方案相关的工作表明在睫状体平坦部区域中的放置能够将治疗剂释放到玻璃体中以治疗视网膜，例如包含由大分子组成的活性成分的治疗剂。适宜于与装置100 —起使用的治疗剂110包括多种治疗剂，例如下文中的表IA中所列出的。装置100的治疗剂110可以包含治疗剂的活性成分、治疗剂的制剂、治疗剂的商业性获得的制剂、医生制备的治疗剂制剂、药剂师制备的治疗剂制剂、或具有赋形剂的治疗剂的商业性获得的制剂中的一种或者多种。该治疗剂可以用通用名或商品名来提及，例如如表IA所示。
只要对患者有助且有益，可以将治疗装置100植入眼中来治疗眼。例如，可以将该装置植入至少约5年，例如在患者有生之年永久地植入。可选地或组合地，当对于患者的治疗不再有助或有益时，该装置能够被移除。
图1A-2显示被构造用于放置如图1A-1、图1A-1-1和图1A_1_2所示的眼中的治疗装置100的结构。该装置可以包括保持结构120 (例如布置在装置的近端的突起)以便将装置100连接到巩膜。装置100可以包括附接于保持结构120的容器130。可以将活性成分(例如治疗剂110)容纳在储器140内，例如容纳在由该装置的容器130限定的腔室132内。容器130可以包括包含多孔材料152 (例如多孔玻璃釉料154)的多孔结构150以及用于抑制治疗剂的释放的屏障160 (例如不可渗透膜162)。不可渗透膜162可以包含基本上不可渗透的材料164。不可渗透膜162可以包括大小被设计来持续延长时间地释放治疗量的治疗剂110的 开口 166。多孔结构150可以包括结合开口 166构造以便持续延长时间地释放治疗量的治疗剂的厚度150T和孔径。容器130可以包括储器140，储器140具有大小被设计用来容纳治疗量的治疗剂110以用于在延长时间内释放的容积的腔室142。该装置可以包括针头限位件170。玻璃体液中的蛋白质可以进入该装置，并竞争多孔结构上的吸附位点，从而可以有助于治疗剂的释放。储器140中容纳的治疗剂110能够与玻璃体液中的蛋白质平衡，以使系统趋于平衡并且按治疗量来释放治疗剂110。
不可渗透膜162、多孔材料152、储器140和保持结构120可以包括多种构造以递送治疗剂110。不可渗透膜162可以包括通过盘连接的环形管，其上形成有至少一个开口以释放治疗剂。多孔材料152可以包括环形多孔玻璃釉料154和设置在其上的圆形端。储器140的形状可以改变以易于插入，即，其可以在穿过巩膜的插入期间呈现细的长形形状，然后一旦填充治疗剂，则呈现扩大的膨胀形状。
多孔结构150可以采用多种方式构造来根据预期的释放模式来释放治疗剂。例如，该多孔结构可以包括这样的多孔结构:其在面向储器的第一侧上具有多个开口并且在面向玻璃体液的第二侧上具有多个开口、两侧之间设置多个互连通道以便连接第一侧的开口与第二侧的开口，例如烧结的刚性材料。多孔结构150可以包括可渗透膜、半渗透膜、其中设置有至少一个孔的材料、纳米通道、在刚性材料中蚀刻的纳米通道、激光蚀刻的纳米通道、毛细管通道、多个毛细管通道、一个或多个弯曲通道、弯曲微通道、烧结的纳米颗粒、开孔泡沫或水凝胶(例如开孔水凝胶)中的一种或多种。
图1A-2-1显示装入至插入设备200的插管210中的治疗装置100，其中装置100包括用于插入到巩膜中的长形窄形状，并且其中该装置被构造来扩展成第二长形宽形状以便至少部分地保持在巩膜中；
图1A-2-2显示治疗装置100，其包括适宜于在插管中装入的储器140，其中储器140包括扩张的构造。
图1B显示被构造来用于置于如图1A-1和图1A_1_1中所示的眼中的治疗装置100。该装置包括保持结构120以连接到巩膜(例如，与巩膜齐平)并且包括屏障160，屏障160包括管168。包含治疗剂110的活性成分112容纳在管168内，管168包括不可渗透材料164。将多孔材料152设置在管168的远端处以便持续延长时段地按治疗浓度提供治疗剂的持续释放。不可渗透材料164可以围绕着多孔材料152向远侧延伸，以便在将装置插入到眼中时限定将多孔材料152连接到玻璃体液的开口。管168和保持结构120可被构造来接收经表面处理的玻璃棒，并且该玻璃棒能够与治疗剂一起注射。当治疗剂完成洗脱后持续延长时间时，可以用新玻璃棒更换该玻璃棒。装置100可以包括治疗剂和载体，例如包含结合剂的结合介质以递送治疗剂。用包含被腐蚀掉的固体支持物的柱子包绕该治疗剂。图1C显示被构造来用于置于如图1A-1和图1A-1-1中所示的眼中的治疗装置。可以在经入口 180注射到装置中之前将包含结合剂190的结合介质192 (如玻璃棉)与治疗剂110 —起装入。装置100可以包括结合、渗漏和屏障功能以便持续延长时间地递送治疗齐U。结合介质192和治疗剂110能够被吸出以便更换结合介质和治疗剂。在至少大部分治疗剂已释放时，结合介质能够至少被冲洗或被更换，以便能够从注射的包含治疗剂的第二结合介质递送另外的治疗剂。可以在治疗装置100的外周上设置膜195。膜195可以包括甲基纤维素、再生纤维素、醋酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚砜以及聚偏氟乙烯(PVDF)。该治疗装置可以包括屏障160，其被成形来使得开口 166包括出口。治疗剂可以通过扩散机制或对流机制中的至少一种来释放。出口的数量、大小和构造可以决定治疗剂的释放速度。该出口可以包括对流口，例如渗透压驱动的对流口或弹簧驱动的对流口中的至少一种。该出口还可以包括治疗剂可以临时性与之附着、然后在某种物理或化学条件下释放的管状路径。图1C-A显示至少一个出口 167，可以将该出口设置在装置100上以使液体能够从装置内向外流动，例如在将液体注射到装置的注射口 182中时或在将插入体如玻璃釉料插入到装置中时。该治疗装置可以包括用于注射和/或移除的入口 180，例如隔。另外地或可选地，当再次填充治疗装置时，可以将该装置的内含物冲进眼的玻璃体中。图1C-1显示 移除结合剂194的方法。可以将连接到注入器187的注射器188的针头189插入到治疗装置100的入口 180中。可以用针头将结合剂194吸出。图1C-2显示用其上结合有治疗剂110的第二结合剂190插入治疗剂110的方法。可以将该治疗剂注射到该装置的容器130中以用于在延长时间内持续释放。图1C-3显示以治疗剂的制剂填充注射器以用于注射到治疗装置中。可以使用连接到注入器187的注射器188的针头189来从容器IlOC中抽出治疗剂110。容器IIOC可以包括商业性获得的的容器，例如具有隔的瓶子、单次剂量的容器或适宜于混合制剂的容器。可以将量IlOV的治疗剂110抽进注入器187以用于注射到定位在眼内的治疗装置100中。该量IlOV可以包括预定的量，例如基于治疗装置110的容器的容积和往玻璃体液中的预期注射量。示例的量IlOV可以超过容器的容积以便经治疗装置将第一部分的量IlOV注射到玻璃体液中并且将第二部分的量IlOV容纳在治疗装置110的容器内。容器100C可以包含治疗剂110的制剂110F。制剂IlOF可以包括治疗剂的商业性获得的制剂，例如本文中描述的并在表IA提到的治疗剂。可适合根据本文描述的实施方案使用的商业性获得的制剂的非限制性例子包括例如Lucentis 和曲安西龙。制剂IlOF可以是商业性获得的的治疗剂例如Avastin 的浓缩或稀释制剂。玻璃体液的渗透压和张力可以在约290至约320的范围内。例如，可以将商业性获得的的Avastin 制剂稀释以便包含具有与玻璃体液的渗透压和张力基本相似的渗透压和张力的制剂，例如在约280至约340的范围内，例如约300m0sm。虽然治疗剂110可以包括与玻璃体液基本相似的渗透压和张力，但是，治疗剂110还可以包括相对于玻璃体液高渗的溶液或相对于玻璃体液低渗的溶液。本领域普通技术人员可以基于本文描述的教导进行实验，以便通过实验确定治疗剂的制剂和渗透压以提供治疗剂的释放持续以延长时间。
例如，在美国，以不含防腐剂、无菌溶液的形式在一次性玻璃小瓶中提供Lucentis (活性成分兰尼单抗)，其被设计来递送0.05mL的10mg/mL Lucentis 含水溶液，该水溶液PH5.5、含有IOmM组氨酸HClUO % α, α -海藻糖二水合物、0.01 %聚山梨醇酯20。在欧洲，Lucentis 制剂与美国的制剂基本相似。
例如，由Genentech和/或Novartis公司正在开发的Lucentis 的持续释放制剂可能包含注射到装置100中的治疗剂。该持续释放制剂可以包括含活性成分的颗粒。
例如，在美国，AvastinTM(贝伐单抗)获批准作为抗癌药物，并且对AMD正在临床试验中。对于癌症，商业溶液为用于静脉输注的pH6.2的溶液。Avastin 是在IOOmg和400mg无防腐剂、一次性小瓶中提供以便递送4mL或16mL的Avastin (25g/mL)。将IOOmg的产品配制在240mga，a -海藻糖二水合物、23.2mg磷酸钠(磷酸二氢钠、一水合物)、4.8mg磷酸钠(磷酸氢二钠、无水的)、1.6mg聚山梨醇酯20和注射用水(美国药典(USP))中。将400mg产品配制在960mg a，a -海藻糖二水合物、92.8mg磷酸钠(磷酸二氢钠、一水合物)、19.2mg磷酸钠(磷酸氢二钠、无水的)、6.4mg聚山梨醇酯20和注射用水(USP)中。给药前将商业制剂稀释在IOOmL的0.9%氯化钠中，所使用的商业制剂的量因患者和适应证而有所不同。基于本文描述的教导，本领域技术人员能够确定要注射到治疗装置100中的Avastin 的制剂。在欧洲，Avastin 制剂与美国的制剂基本相似。
例如，在美国，有两种形式的曲安西龙在可注射溶液中使用:曲安奈德和己曲安西龙。在美国，乙酰胺获批准用于玻璃体内注射。乙酰胺是TRIVARIS药物(Allergan)中的活性成分，为赋形剂中的0.lmL(8%混悬液)中的8mg曲安奈德，该赋形剂含有重量/重量百分比为2.3%的透明质酸钠；0.63%氯化钠；0.3%磷酸氢二钠；0.04%磷酸二氢钠；以及水，ρΗ7.0至7.4,以用于注射。乙酰胺也是Triesence (Alcon)中的活性成分，为40mg/ml的混悬液。
本领域普通技术人员能够确定如本文所述的制剂的渗透压。能够确定溶液中活性成分的离解度并将其用于确定这些制剂中渗透压与摩尔浓度之差。例如，考虑至少一些制剂可以是浓缩的(或混悬液)，摩尔浓度会不同于渗透压。
可以注射到治疗装置100中的治疗剂的制剂可以包括治疗剂的多种公知制剂，并且这些治疗剂制剂具有适宜于持续延长时 间地从装置100释放的渗透压。表IB显示盐水以及表IA中的一些商业制剂的渗透压(Osm)的例子。
表1B.
计算的汇总
权利要求
1.一种治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的方法，所述方法包括: 将第一治疗量的第一治疗剂递送至眼的玻璃体液，所述第一治疗剂起效持续第一延长时间；以及 递送第二治疗量的第二治疗剂，所述第二治疗剂起效持续第二延长时间。
2.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括抗肿瘤药且起效持续第一延长时间，并且其中所述第二治疗剂包括COX抑制剂、LOX抑制剂、TNF抑制剂或抗组织胺药中的一种或多种。
3.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续第二延长时间的炎症反应抑制剂。
4.权利要求3所述的方法，其中血管生长抑制剂包括一种或多种VEGF抑制剂。
5.权利要求3所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括环氧合酶(此后称为“C0X”)抑制剂。
6.权利要求5所述的方法，其中所述COX抑制剂包括水杨酸衍生物、丙酸衍生物、乙酸衍生物和烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物、芬那酸衍生物、选择性C0X-2抑制剂(此后称为“昔布类”)中的一种或多种。
7.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括丙酸衍生物，并且其中所述丙酸抑制剂包括布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬或奥沙普秦中的一种或多种。
8.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括乙酸衍生物，并且其中所述乙酸衍生物包括吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸或萘丁美酮中的一种或多种。
9.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括烯醇酸(此后称为“昔康类”)衍生物，并且其中所述烯醇酸衍生物包括吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康或伊索昔康中的一种或多种。
10.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括芬那酸衍生物，并且其中所述芬那酸衍生物包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸或托芬那酸中的一种或多种。
11.权利要求6所述的方法，其中所述炎症反应抑制剂包括选择性C0X-2抑制剂(此后称为“昔布类”)，并且其中所述选择性C0X-2抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布或依托昔布中的一种或多种。
12.权利要求3所述的方法，其中所述第一治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
13.权利要求3所述的方法，其中所述第二治疗剂注射至眼的玻璃体液中。
14.权利要求3所述的方法，所述方法还包括: 将容器至少部分地通过巩膜引入从而将所述容器与玻璃体液和巩膜相连。
15.权利要求14所述的方法，其中当所述容器与玻璃体液和巩膜相连时所述第一治疗剂注射至所述容器的腔室中，并且其中所述容器被构造成具有用于将所述第一治疗量的所述第一治疗剂从所述腔室释放至玻璃体液持续第一延长时间的多孔结构和容积。
16.权利要求14所述的方法，其中当所述容器与玻璃体液和巩膜相连时所述第二治疗剂注射至所述容器的腔室中。
17.权利要求15所述的方法，其中所述第一治疗剂包括VEGF抑制剂，且所述第二治疗剂包括环氧合酶抑制剂。
18.权利要求17所述的方法，其中所述环氧合酶抑制剂包括与所述容器相连以释放所述第二治疗剂持续所述延长时间的固体。
19.权利要求18所述的方法，其中所述固体环氧合酶抑制剂位于所述容器的腔室内并通过所述多孔结构释放。
20.权利要求18所述的方法，其中所述固体环氧合酶抑制剂位于所述容器的第二腔室内并且通过第二多孔结构释放。
21.权利要求20所述的方法，其中所述第二腔室与所述第一腔室是分开的。
22.权利要求20所述的方法，其中所述第二腔室以所述第一多孔结构与所述第一腔室连接，并且以所述第二多孔结构与玻璃体相连，使得所述第一治疗剂通过所述第一多孔结构和所述第二多孔结构从而到达玻璃体液。
23.权利要求18所述的方法，其中所述固体环氧合酶抑制剂远离所述腔室放置并且与玻璃体液相连。
24.权利要求14所述的方法，其中所述容器被构造成将所述治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续所述第一延长时间。
25.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二延长时间的脂氧合酶途径(此后称为“LOX”)抑制剂。
26.权利要求25所述的方法，其中所述LOX抑制剂包括5-L0X抑制剂。
27.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二时间段的抗纤维化剂。
28.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二延长时间的肿瘤坏死因子(此后称为“TNF”)抑制剂。
29.权利要求28所述的方法，其中所述TNF抑制剂包括起效持续所述第二延长时间的己酮可可碱。
30.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括起效持续所述第二延长时间的双重COX/LOX抑制剂。
31.权利要求30所述的方法，其中所述双重C0X/L0X抑制剂包括利克飞龙。
32.权利要求1所述的方法，其中所述第一治疗剂包括起效持续所述第一延长时间的血管生长抑制剂，并且其中所述第二治疗剂包括抗组织胺药。
33.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括氮卓斯汀。
34.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括Hl-受体拮抗剂。
35.权利要求34所述的方法，其中Hl-受体拮抗剂包括氯马斯汀、苯海拉明(Benadryl)、多西拉敏、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、非尼拉敏、西替利嗪、依巴斯汀、异丙嗪、氯苯那敏、左西替利嗪、奥洛他定、喹硫平、美克洛嗪、茶苯海明、恩布拉敏、二甲茚定或右氯苯那敏中的一种或多种。
36.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H2-受体拮抗剂。
37.权利要求36所述的方法，其中H2-受体拮抗剂包括西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、拉呋替丁中的一种或多种。
38.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H3-受体拮抗剂。
39.权利要求38所述的方法，其中H3-受体拮抗剂包括A-349，821、ABT-239、Ciproxifan、Clobenpropit或噻普酰胺中的一种或多种。
40.权利要求30所述的方法，其中所述抗组织胺药包括H4-受体拮抗剂。
41.权利要求40所述的方法，其中H4-受体拮抗剂包括噻普酰胺、JNJ7777120或VUF-6002中的一种或多种。
42.一种用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备，所述设备包括: 治疗装置，所述治疗装置被构造成与巩膜相连并且包括用于保留第一治疗剂的第一容器，所述第一容器具有在所述容器中的第二治疗剂从而在所述治疗装置被插入至眼中时将治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
43.一种用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备，所述设备包括: 治疗装置，所述治疗装置被构造成与巩膜相连并且包括用于保留第一治疗剂的第一容器和用于保留第二治疗剂的第二容器，所述第一容器被构造成将第一治疗量的所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间，所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
44.一种用于治疗具有巩膜和玻璃体液的眼的设备，所述设备包括: 第一治疗装置，所述第一治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第一治疗剂的第一容器，所述第一容器被构造成将第一治疗量的`所述第一治疗剂释放至玻璃体液中持续第一延长时间；和 第二治疗装置，所述第二治疗装置包括被构造成与巩膜相连并且保留第二治疗剂的第二容器，所述第二容器被构造成将第二治疗量的所述第二治疗剂释放至玻璃体液中持续第二延长时间。
45.权利要求44中任一项所述的设备，其中所述第一治疗装置和所述第二治疗装置各自包括与巩膜相连的一部分，所述部分具有适合沿睫状体平坦部延伸的切口的大小的卵形截面。
46.权利要求42、43或44中任一项所述的设备，其中所述第一治疗剂包括VEGF抑制齐U，且所述第二治疗剂包括COX抑制剂。
47.权利要求46所述的设备，其中所述治疗装置包括用于接收所述第一治疗剂的注射的第一腔室，所述第一腔室与第一多孔结构连接以容纳所述第一治疗剂并以第一释放速度曲线释放治疗量的所述第一治疗剂持续所述第一延长时间。
48.权利要求47所述的设备，其中所述COX抑制剂包括以第二释放速度曲线释放所述治疗剂持续所述第二延长时间的不溶于水的COX抑制剂。
49.权利要求48所述的设备，其还包括与不溶于水的COX抑制剂相连的第二腔室和与所述第二腔室连接的第二多孔结构，从而通过所述第二多孔结构释放所述不溶于水的COX抑制剂。
50.权利要求49所述的设备，其中第一腔室以所述第一多孔结构与所述第二腔室连接，所述第一多孔结构具有第一释放速度指数，所述第二多孔结构具有第二释放速度指数，其中所述第一释放速度指数小于所述第二释放速度指数，使得所述第一治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第一释放速度指数确定，并且所述第二治疗剂的释放速度曲线基本上基于所述第二释放速度指数确定。
51.一种治疗患者的治疗装置，所述装置包括: 用于释放治疗量的治疗剂持续延长时段的设备。
52.—种药物缓释递送制剂，其包括第一治疗剂和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂容纳/布置于至少一个权利要求42至51中任一项所述的设备/治疗装置的储器中，并且所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种在植入时具有储器内半衰期，所述储器内半衰期基本上大于在直接注射至眼的玻璃体中时所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种的相应半衰期。
53.权利要求52所述的制剂，其中所述装置能够通过选择储器容积和具有适宜的释放速度指数的多孔结构来构造以达到所需的有效半衰期。
54.权利要求53所述的制剂，其中所述释放速度指数为约0.0l至约5。
55.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂是VEGF-抑制剂，且所述第二治疗剂是炎症反应抑制剂。
56.权利要求55所述的制剂，其中所述VEGF抑制剂选自兰尼单抗、贝伐单抗和阿柏西並TM曰 ο
57.权利要求56所述的制剂，其中所述VEGF抑制剂是兰尼单抗。
58.权利要求55所述的制剂，其中所述炎症反应抑制剂选自:吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸和托芬那酸。
59.权利要求55所述的制剂，其中所述炎症反应抑制剂选自:环氧合酶(COX)抑制剂、脂氧合酶(LOX)抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF)。
60.权利要求59所述的制剂,其中所述cox抑制剂选自:塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托昔布、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、喷哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、酮咯酸、氟比洛芬、溴芬酸、奈帕芬胺和氨芬酸。
61.权利要求59所述的制剂，其 中所述1x抑制剂选自氮卓斯汀和齐留通。
62.权利要求59所述的制剂，其中所述TNF选自:安非他酮、己酮可可碱、英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普。
63.权利要求57所述的制剂，其中所述第一治疗剂的浓度大于约40mg/ml。
64.权利要求63所述的制剂,其中所述第一治疗剂的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml ο
65.权利要求64所述的制剂,其中所述第一治疗剂的浓度为约100mg/ml至约250mg/ml ο
66.权利要求65所述的制剂,其中所述第一治疗剂的浓度为约150mg/ml至约200mg/ml ο
67.权利要求57所述的制剂，其中所述第一治疗剂的量大于约50mg。
68.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂中的至少一种以亚治疗剂量给药。
69.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂中的至少一种容纳/布置于胶束中。
70.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂中的至少一种通过吸附在能够从眼上被冲洗掉的固体基质或大分子上来进行稳定化。
71.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂容纳/布置于一个设备/治疗装置中。
72.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂容纳/布置于第一设备/治疗装置中，且所述第二治疗剂容纳/布置于第二设备/治疗装置中。
73.权利要求52所述的制剂，其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂同时给药。
74.权利要求52所述的制剂， 其中所述第一治疗剂和所述第二治疗剂相继给药。
全文摘要
方法和设备使用第一治疗剂和第二治疗剂提供延长时间的治疗。第一治疗剂可以包含VEGF抑制剂，且第二治疗剂可以包含抗炎药，诸如非甾体抗炎药，例如环氧合酶抑制剂。一种或多种第一治疗剂或第二治疗剂可以注射至眼内，例如，注射至植入至眼内的治疗装置中从而以延长的时间释放注射的治疗剂。
文档编号A61K31/74GK103153316SQ201180048624
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月5日 优先权日2010年8月5日
发明者E·德胡安, Y·阿尔斯特, K·C·法利纳斯, C·J·赖克, R·E·坎贝尔, K·A·麦克法兰, S·埃里克松 申请人:弗赛特影像4股份有限公司