专利名称：用于注射装置的具有一体的流量分配系统的加药模块的制作方法
技术领域：
本公开的具体实施例涉及与医用装置一起使用的微剂量大小的药物包和使用仅具有单一剂量设定机构和单一分配接口的装置从分开的贮存器递送至少两种药剂的方法。由使用者启动的单一递送程序导致使用者不可设定的微剂量的次药剂和可变设定剂量的主药剂被递送到患者。更具体地，本公开涉及适于高速药物生产线填充工艺的用于微剂量次药物的部件数少的包装设计。
背景技术：
某些疾病情况需要使用一种或更多种不同的药物进行治疗。一些药物化合物需要以彼此特定的关系进行递送，以递送最佳治疗剂量。本公开在如下场合是特别有益的:联合治疗是期望的，但由于例如但不限于稳定性、折衷治疗性能和毒理学的原因而不能通过单一配制剂来完成。例如，在一些情况下，用长效胰岛素并用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)治疗糖尿病患者可能是有益的，其中GLP-1源自高血糖素 原基因的转录产物。GLP-1在体内发现并且通过肠道L细胞分泌为胃肠激素。GLP-1具有若干生理特性，使得其(及其类似物)成为糖尿病潜在治疗的深入研究对象。在同时递送两种活性药物或“药剂”时，可能存在许多潜在的问题。这两种活性剂可能在配制剂的长期保存期的存放中彼此相互作用。因此，有利的是，将活性组分分开存放、然后仅在递送(例如注射、无针注射、泵入、或吸入)时将它们结合在一起。然而，结合这两种药剂的过程需要简单直接且便于使用者可靠地、重复地且安全地执行。另一问题是，构成联合治疗的每种活性剂的量和/或比例，对于每位使用者或者在他们的治疗的不同阶段可能需要改变。例如，一种或多种活性剂可能需要一段滴定期以逐渐引导患者达到“维持”剂量。另一示例可能是，如果一种活性剂需要不可调节的固定剂量，而另一种活性剂根据患者的症状或身体条件而改变。该问题意味着多种活性剂的预混配制剂可能是不合适的，因为这些预混配制剂具有固定比率的活性组分，而这可能无法由健康护理专业人员或患者或使用者改变。在需要多种药物化合物治疗的场合可能出现另外的问题，这是因为，许多使用者不能应付这样的情况，即必须使用多于一个的给药系统或对所需的剂量组合进行必需的准确计算。对于在灵巧度或计算方面有困难的使用者而言尤其如此。因为固定剂量或次药物是在从约5到约500微升的范围内的微剂量，所以容纳该微剂量的包装的总尺寸极小，并且构成包装的部件会更小。因此，存在一种强烈需要，即提供使用不与次药物相互作用的惰性材料的包装设计，该包装设计符合已知的规章要求，并且足够大以允许在自动生产线填充过程中精确填充。本公开通过提供一种容纳模制贮存器的包装来克服上述问题，该模制贮存器装着微剂量，并具有少部件数，在高速自动制造过程中容易组装。采用功能部件的模内成型或组成零部件的模内成型，大大减少了部件数和密封贮存器腔或插入管并允许包装的有效率的无菌制造的搭扣配合封闭物。这些和其它优点将从下面对本发明的更详细的描述中变得明显。
发明内容
要解决的问题本发明要解决的问题是提供一种包装(package)、一种加药模块和一种方法，其中，使用者的安全得以增加。本公开涉及一种药物的微剂量大小的包装，优选用在允许多种药物化合物在单一给药系统内复杂组合的加药模块中。借助附接到注射装置的微剂量包装，使用者可以通过一个单一剂量设定机构和单一分配接口来设定并分配多种药物化合物装置。该单一剂量设定器可以控制该装置的机构，使得当其中一种药物的单一剂量被设定并通过单一分配接口分配时，各药物化合物的预定组合被递送。限定给药系统中的各药物化合物之间的治疗关系将帮助确保患者/使用者从多种药物化合物装置接收到最佳治疗联合剂量，而不存在与多个输入(其中，使用者在每次使用该装置时必须计算并设定正确的剂量组合)相关联的固有风险。本公开的包装中的微剂量药物优选是单一剂量的液体、悬浮液或乳剂。在优选实施例中，容纳在多剂量的使用者可选择的注射装置内的主药物化合物，例如胰岛素，可以与单次使用的使用者可更换的模块一起使用，该模块包括单一微剂量的次药物和单一分配接口。当连接到主装置时，次药物化合物可以在主化合物分配时被递送。虽然本公开具体地提到了胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、以及GLP-1或GLP-1类似物作为两种可能的药物组合，但是本发明可以用于其它的药物或药物组合，例如止痛剂、激素、β激动剂或皮质类固醇、或者任何上述药物的组合。为了本发明的目的，术语“胰岛素”是指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或它们的混合物，包括人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物。胰岛素类似物的示例是，但不限于，Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰`岛素；Lys (B3)、Glu (B29)人胰岛素；Lys (B28)、Pro (B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素或Des (B30)人胰岛素。胰岛素衍生物的示例是，但不限于，B29-N-肉 蓮酸-des(B30)人膜岛素；B29_N_掠桐酸_des(B30)人膜岛素；B29-N-肉豆蘧酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；Β28_Ν_肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30_N_肉豆蘧酰_ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30 人胰岛素；B29_N_(N-棕榈酰-T -谷氨酰)-des (B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-T-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29_N_(ω-羧基十七烷酸)_des (B30)人膜岛素和B29-N- (ω -竣基十七烧酸)人膜岛素。正如这里使用的，术语“GLP-1”是指GLP-UGLP-1类似物或其混合物，包括但不限制于，艾塞那妝(exenatide) (Exendin-4(1-39),—种序列为 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 的妝)。β激动剂的示例为，但不限于，沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇(Ievosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、卩比布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、双甲苯喘定甲横酸盐(bitolterol mesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、却达特罗(indacaterol)。激素例如是垂体激素类或下丘脑激素类或调节性活性肽及它们的拮抗剂，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生长激素(Somatropine)(促生长素(Somatropin))，去氨加压素(Desmopressin)，特利加压素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。特别地，本公开旨在从容纳在加药模块中的包装中有效地排出或冲出微剂量的次药物，使得至少约80%、优选大于90%通过单一分配接口从装置排出。在一些情况下，必须递送至患者的可能是最小剂量的第一药物。在这些情形下，重要的是，当使用者设定第一药物的最低剂量时，系统的“冲刷通过(flush through)”性能要尽可能高以排出基本上全部的第二药物。初期研究表明，通过使贮存器的容积最小化，理论上的“冲刷通过”性能增加。例如，使贮存器的容积从40微升减少到25微升，并分配相当于20微升的两个单位剂量的第一药物，这将使第二药物的冲刷通过量从约50%增加到约80%。优选地，次药物在最低限度地与主药物混合的状态下排出。这可以通过将加药模块设计成具有带有一体的流量分配装置或限定流量分配系统的一系列单独的部件的贮存器来实现。术语“流量分配器”、“流量分配装置”和“流量分配系统”在本申请中交替使用，它们旨在包括使第二药物从加药模块的排出增加、优选增加到至少约80%的水平的全部流量配置。在一些情况下，流量分配系统可以是单一部件，而在其它实施例中它可以是在加药模块中用各种结构限定出来的一系列部件，例如肋、螺线、凹槽或通道。类似地，流量分配系统的全部或一部分可以在贮存器制造期间使用相同或不同的构筑材料模内成型。可选择地，流量分配系统可以是通过用胶粘、焊接、化学连结或任何类似的固定方法永久性地固定在贮存器中的单独部件或一系列部件。
根据一个方面,提供了一种初级包装(primary package)。该初级包装可以用在加药模块中。该包装可包括贮存器。贮存器可以含有药物，优选是一种单一剂量的药物。单一剂量可以是药物的微剂量。贮存器可具有壁。壁可以具有外表面、即外壁，以及内表面。贮存器可具有近端。贮存器可具有远端。贮存器可具有贮存器腔。贮存器可具有至少一个、优选是多个连接器。连接器可以在外壁中。连接器可以位于贮存器的近端和/或远端。包装可包括顶罩(top closure) 0连接器可以与顶罩接合。特别地，顶罩可以与位于贮存器的近端的连接器接合。包装可包括底罩(bottom closure)。连接器可以与底罩接合。特别地，底罩可以与位于贮存器的远端的连接器接合。包装可包括顶密封件(top seal)。顶密封件可配合在顶罩与贮存器的近端之间。顶密封件可包括密封盘。包装可包括底密封件(bottom seal)。底密封件可配合在底罩与贮存器的远端之间。底密封件可包括密封盘。顶罩和/或底罩可以可靠地将各密封盘或隔膜保持在贮存器的远端和/或近端。连接器可以是允许罩可靠地附接到贮存器、使得密封盘保持与贮存器液密密封的任何附接装置。优选的连接器是搭扣配合的凹部分。顶密封件可以配合在顶罩与贮存器的近端之间。优选地，配合在之间是指顶罩和顶密封件至少部分地接触。该配合可以是形式配合、主动配合、力锁合、紧密联接、连结或它们的任意组合。顶密封件可包括密封盘。包装可包括底密封件。底密封件可以配合在底罩与贮存器的远端之间。优选地，配合在之间是指底罩和底密封件至少部分地接触。该配合可以是形式配合、主动配合、力锁合、紧密联接、连结或它们的任意组合。底密封件可包括密封盘。顶罩和/或底罩可以将各密封盘或隔膜可靠地保持在贮存器的远端和/或近端。保持密封盘或隔膜，这可以使密封盘或隔膜可靠地定位以确保正确的定位。优选地，将顶/底密封件固定在顶/底罩之间，这将使顶/底密封件固定在其适当位置，并紧密地且密封地封闭贮存器。此外，通过适当地定位密封盘或隔膜，确保了提供液密密封的功能。优选地，配合使相应的密封盘或隔膜保持在贮存器的相应端，以确保密封盘或隔膜保持与贮存器液密密封。密封盘可以是由橡胶、聚合物或任何其它材料构成的允许被中空针刺穿且可用于实现与贮存器和罩的适当密封的感应密封件、隔膜、其它可刺穿的密封件或薄膜。贮存器腔的容积可以在约5微升和约500微升之间。连接器和罩可以通过搭扣锁接合而连接。特别地，罩可以通过搭扣环或锁设计来接合外壁中的连接器，优选是罩在周边包括扣到贮存器的顶部和/或底部周边周围的类似大小的环或凹槽中的肋或轮圈的设计。连接器和罩可以通过搭扣锁接合而连接到贮存器。一旦接合，连接器和罩可以保持连接到贮存器。当密封件被破坏时，罩可以附接到贮存器。罩可以构造成允许密封件被破坏。优选地，连接器和罩可以无需从贮存器取下以刺穿密封件。优选地，密封盘或隔膜可以在罩连接到贮存器时被刺穿。特别地，在被针刺穿时，顶密封件可以配合在顶罩与贮存器的近端之间。特别地，在被针刺穿时，底密封件可以配合在底罩与贮存器的远端之间。顶罩和/或底罩可以包括构造成在不影响罩的条件下允许破坏密封件的开口、孔或切口。优选地，破坏密封件对罩没有影响。优选地，破坏密封件不影响密封件配合在罩与贮存器的端部之间。密封件可以通过针或插管刺穿密封件而被破坏。优选地，密封件在不影响罩的条件下被刺穿。优选地，刺穿密封件不影响密封件配合在罩与贮存器的端部之间。根据一实施例，贮存器、罩、连接器和/或密封件由从包括医用级塑料、氧化硅涂覆的塑料、玻璃、硅、热塑性弹性体、橡胶弹性体及其组合的组中选出的材料制成。
贮存器的组成部件可以由塑料或玻璃制成。在后一情况下，可以使用美国或欧洲药典所定义的水解的类型I或II的玻璃。可以使用的塑料的示例是那些医用级的且适合作为药物制剂的初级包装的塑料。这些包括例如聚乙烯、聚丙烯、环烯烃共聚物、聚丁基对苯二甲酸酯(polybutylenterephthalat)、醋酸纤维素、聚苯乙烯或聚碳酸酯。适合用于罩元件和流量分配系统的塑料是适合作为用于药物制剂的初级包装的弹性体，例如硅、热塑性弹性体或橡胶弹性体。其它的示例包括TPE (热塑性弹性体)、LSR (液体硅橡胶),LDPE (低密度聚乙烯)和/或任何种类的医用级橡胶(天然的或合成的)。贮存器的透明设计是优选的，因为这可以允许贮存器的目视检查。然而，不透明的或仅部分透明的形式也是可想到的。根据一实施例，腔含有微剂量、优选是单一微剂量的药物。微剂量可以是液体药物。或者，微剂量可以包括粉状药物。药物可以包括GLP-1和/或胰岛素。次药物可以直接容纳在贮存器中，然而，一个优选的方法是使用管。管可以插入到贮存器中。管优选是由塑料或惰性玻璃制成的管。贮存器还可包括位于贮存器的远端的注塑模制的薄膜。因此，侧壁和远端壁可以使用相同的塑料材料例如聚乙烯形成，所述塑料材料与药物产品接触，由此使需要与药物产品相容的材料的数量最少。由于这种塑料材料一般不具有对刺穿针进行紧密密封所需的密封能力，因此可能需要位于远端的额外的弹性体隔膜。在填充微剂量的药物之前，远端密封盘或隔膜可以配合成抵靠该薄膜和固定到贮存器壁的底罩。可选择地，远端密封盘可以在填充药物之前模内成型于贮存器。远端密封盘还可以通过多组分注射成型工艺模内成型于贮存器中。采用模内成型下密封盘(远端密封盘)，可以在贮存器底部有薄膜或没有薄膜的条件下进行。利用玻璃有关渗透屏障和药物产品相容性的特性以及塑料材料允许多种形状的功能性，玻璃和塑料材料组合来形成贮存器是可能的。对于这种贮存器，玻璃管可以插入到塑料管中或者可以由塑料材料包覆成型。为了在塑料表面上实现玻璃的特性，塑料管还可以涂覆有氧化硅的薄层。这种 涂层例如在聚碳酸酯塑料材料上是可能的。根据一实施例，腔容纳流量分配系统。流量分配系统可以模内成型在贮存器腔中或永久性地固定到贮存器腔。流量分配系统可以附接到上罩、下罩和壁的内表面的至少一个元件中至少之一。流量分配系统可以包括插入物。插入物可以同心地位于腔内。插入物可包括两个或更多的肋或凹槽。肋或凹槽可以限定一个或多个药物流动通道。药物可以容纳在流动通道内。特别地，药物可以填充流动通道。插入物可以引起药物的径向流动。插入物可以具有近端和远端针腔。根据一实施例，流量分配系统包括一个或多个径向叶片。为了防止在注射期间微剂量的药物与主药物反混并确保微剂量的活塞流(plugf I ow)，优选地，流量分配系统位于药物贮存器腔中。这种系统可以使药物的停滞流(stagnant flow)最小化,并且可以促进药物通过忙存器并离开加药模块的活塞流或使所述活塞流最大化。流量分配系统优选地包括之前提到的插入物。插入物可以是可引起药物的径向和/或环状和/或轴向和/或周向/漩涡流且显著地减少或阻止反混的发生和/或形成滞留区的任何结构或一系列结构/特征。流量分配系统的全部或一部分可以模内成型为贮存器制成品的一部分。优选地，流量分配器是圆柱形的销或插入物，其具有限定一个或多个药物流动通道的两个或更多个支撑肋或流动凹槽。优选地，流量分配器包括一个或多个径向叶片。流量分配器的使用还可以大大提高一般在贮存器和/或加药模块制造期间与贮存器填充有关的效率。还优选的是插入物被制造成具有针腔，使得在剂量注射期间起动贮存器时，加药模块中的近端和远端针不会被插入物阻碍或损坏。流量分配系统的尺寸可以选择成使得形成在流量分配系统与腔的壁之间的环状空间(annulus)的横截面面积最小化。特别地，流量分配系统的外径可以仅在边缘上(marginally)小于腔的直径。因此，可以仅留出腔内的小容积，用于在腔中存储药物。因此，仅单一微剂量的药物可以存储在腔中。微剂量的大小可以取决于流量分配系统的尺寸和内腔的尺寸。流量分配系统和贮存器的尺寸可以选择成使得包装包括适于处理、运输、制造和组装的尺寸。特别地，贮存器和流量分配系统以及因此是包装可以包括能够在自动制造过程中被处理的足够大的尺寸。本公开的贮存器的尺寸可以在从约5至约500微升的范围内。在一个实施例中，可用于存储药物的容积等于贮存器的内部容积减去流量分配器或流量分配系统的体积。因此，如果流量分配器的体积在边缘上小于贮存器的内部容积，则留出药物占据的小体积。因此，贮存器和流量分配器的大小都可以大，而同时存储小体积的药物。这样，包装或贮存器的外部几何形状不由药物体积支配。结果，对于小体积的药物(例如，5-500微升)，包装可以具有用于处理、运输、制造和组装的可接受尺寸。贮存器优选地在填充微剂量的药物之前进行消毒，然后在填充之后进行密封以保持无菌状态。优选地，贮存器包含液体药物，最优选包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)。在一些情况下，优选的是，贮存器含有包括至少两种药剂的混合物的液体药物，例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胰岛素的混合物。根据一实施例，包装包括垫圈。垫圈可以位于贮存器的近端。垫圈可以与顶罩、贮存器的远端或底罩中至少之一接触。根据一实施例，贮存器具有旁路通道。旁路通道可以连接近端和远端。旁路通道可以不与腔流体连通。另一实施例包括这样一种加药模块，其中，第一针固定在位于模块壳体的近端的保持帽内。第二针可以固定在壳体的远端内。之前描述的包括贮存器的具有顶和底密封件或隔膜的包装可以构造成与第一和第二针流体接合。包装可包括单一微剂量的次药物。加药模块可以具有与贮存器接合的保持特征，例如弹簧垫圈等。在一更优选的实施例中，当加药模块附接到给药装置时，第一和第二针分别刺穿顶和底密封件。保持帽可以构造成在加药模块附接到给药装置时沿远端方向轴向移动。在期望启动给药系统的一些情况下，加药模块内的包装可以具有旁路，以允许来自主药物药筒的药物围绕贮存器在包装中流动并离开第二针。旁路可以是任何构造，例如通道、管子、管道、凹槽、槽或任何其它类似的能够在不与次贮存器/药物连通的条件下将药物从主贮存器运送到第二针的路径。这种旁路可以允许多次使用的 注射装置启动，还有主针头和次针头启动，而不排出任何体积的次药物。可选择地，旁路通道可以用于仅注射主药物。另一方面涉及一种从贮存器分配固定微剂量的次药物的方法。药物可以为了测试目的而被分配。贮存器可以适于使贮存器内腔中的容积最小化。在第一步骤中，可以提供之前描述的加药模块。该加药模块可包括装着单一微剂量的次药物的初级包装。在下一步骤中，可以将加药模块永久性地或可释放地附接到给药装置。给药装置可包括药筒。药筒可以容纳主药物，优选是多个剂量的主药物。在下一步骤中，可以设定主药物的剂量。在下一步骤中，可以使设定剂量的主药物沿远端方向离开药筒。可以使主药物移动，使得微剂量的次药物，特别是全部的微剂量，离开贮存器。初级包装的流量分配系统可以构造成，当主药物沿远端方向移动时，防止次药物与主药物混合。本公开还包括从分开的贮存器分配固定剂量的一种药物和可变剂量的主药物的方法，该方法包括先设定容纳在具有单一剂量设定器的给药装置的主贮存器中的第一药物的剂量的步骤。接下来，起动剂量按钮，使设定剂量的第一药物沿远端方向离开主药物药筒，同时迫使基本上全部的使用者不可设定剂量(例如，单一微剂量)的第二药物离开具有一体的流量分配器的密封贮存器，其中，该贮存器通过单一分配接口(优选是中空的注射针)容纳在可移除的/ 一次性的加药模块中。在递送程序完成时，基本上全部的第二药物、以及设定剂量的第一药物已经通过单一分配接口排出。“基本上全部”是指至少约80%的第二药物从给药装置排出，优选是至少约90%从贮存器排出。在一种布置中，优选至少约80%在主药物的第一个50微升(5个单位)的流量内被递送。本公开的特别的益处在于，加药模块中的贮存器使得在需要时可以定制剂量的方案，特别是在特定的药物需要滴定期的情况下。加药模块可以借助明显差别特征而以多个滴定水平(titration levels)被供给,这些明显差别特征例如但不限于部件的美学设计或图形、编号等，从而可指导患者按特定的顺序使用所提供的加药模块以易于滴定。或者，开处方的医师可为患者提供多个“水平一”的滴定加药模块，然后当这些用完时，医师可开出下一水平的处方。此滴定规程的关键优点是主注射装置始终保持不变。另一方面涉及一种流量分配系统。该流量分配系统可以构造成用于减小药物贮存器、例如之前提到的药物贮存器的容积。该贮存器可以容纳药物，优选是一个微剂量的药物。该流量分配系统可包括主体。主体可包括之前描述的插入物。主体可包括销。主体可以构造成确保药物布置在药物贮存器的容积的外部部分上，例如在贮存器的壁与流量分配系统的主体之间。流量分配系统可包括至少一个肋或凹槽。所述至少一个肋或凹槽可以限定一个或多个药物流动通道。药物可以填充该一个或多个流动通道。根据优选实施例，提供了一种用在加药模块中的初级包装。该初级包装包括具有近端、远端和贮存器腔的贮存器，其中贮存器构造成用于容纳药物。初级包装包括位于贮存器的近端和远端的连接器。初级包装包括与位于贮存器的近端的连接器接合的顶罩。初级包装包括与位于贮存器的远端的连接器接合的底罩。初级包装包括配合在顶罩与贮存器的近端之间的顶密封件。初级包装包括配合在底罩与贮存器的远端之间的底密封件。连接器构造成允许罩可靠地附接到贮存器，使得各密封件保持与贮存器液密密封。根据优选实施例，提供一种可附接到给药装置的加药模块，该给药装置包括主药物的药筒，加药模块包括第一针、第二针和之前描述的初级包装。初级包装构造成与第一和第二针流体接合。根据优选实施例，提供了一种用在加药模块中的初级包装，该初级包装包括贮存器，贮存器具有包括外表面和内表面的壁、近端、远端和贮存器腔。初级包装包括位于贮存器的近端和远端的在壁的外表面中的连接器。初级包装包括与位于贮存器的近端的连接器接合的顶罩。初级包装包括与位于贮存器的远端的连接器接合的底罩。初级包装包括配合在顶罩与贮存器的近端之间的顶密封件。初级包装包括配合在底罩与贮存器的远端之间的底密封件。根据优选实施例，提供了一种适于使贮存器内腔中的容积最小化的从贮存器分配固定微剂量的次药物的方法。该方法包括提供前述加药模块的步骤。该方法包括将加药模块附接到给药装置的步骤，该给药装置包括装着主药物的药筒。该方法包括设定主药物的剂量的步骤，以及使所设定剂量的主药物沿远端方向离开药筒以使微剂量的次药物离开贮存器的步骤。根据优选实施例，提供了一种流量分配系统，该流量分配系统构造成用于减小药物贮存器装药物的容积。该流量分配系统包括主体，主体构造成用于确保药物布置在药物贮存器的容积的外部部分上。该流量分配系统包括限定一个或多个药物流动通道的至少一个肋或至少一个凹槽， 其中药物填充所述一个或多个流动通道。通过阅读以下详细描述并适当参照附图，本发明各方面的这些以及其它优点将对本领域普通技术人员变得明显。
本发明的范围由权利要求的内容限定。本发明不限于具体实施例，而是包括不同实施例的要素的任意组合。而且，本发明包括权利要求的任意组合和权利要求所公开的特征的任意组合。
这里参照附图描述示例性实施例，附图中:
图1示出一个可能的给药装置；
图2示出具有独立式贮存器的包装的实施例，该贮存器能够装有微剂量的药物，并具有两个可刺穿的密封盘；
图3示出包装的实施例，该包装具有插入在贮存器的腔中的管，具有连接到贮存器的外壁的远端罩，并具有为了填充微剂量的药物而开放的顶端(近端)；
图4示出包装的实施例，其中，贮存器腔容纳流量分配系统，该流量分配系统具有针腔并附接到近端的罩元件；
图5示出加药模块，该加药模块包括具有容纳在贮存器腔内的流量分配系统的包装的实施例；
图6示出容纳在贮存器中的环状流量分配器的一个实施例的特写图7示出采用容纳在贮存器中的流量分配器的一个实施例时的药物流动路径；
图8示出容纳在贮存器中的具有径向叶片的流量分配器的另一实施例的特写图9示出使用图8所示的环状流量分配器的理论药物流动路径；
图10示出流量分配器的多个其它可能实施例的特写图11示出包装的实施例，其中贮存器腔容纳着与贮存器的塑料壁一起模内成型的流量分配系统；
图12示出流量分配器的一可能实施例的横截面图；和
图13示出包装的实施例，其中，贮存器腔的外壁包括模内成型的旁路通道。
具体实施方式
本公开允许固定的预定微 剂量的次药物化合物(药物)与可变剂量的第一主药物化合物或第一药物化合物同时通过单一输出或药物分配接口施予到患者。在优选实施例中，药物分配接口是针插管(中空的针)。图1示出给药装置7的一个示例，容纳包装I的加药模块4 (图5)可以附接到该给药装置7。每个加药模块4优选地是独立式的(self-contained),并被提供作为密封且无菌的一次性模块,其具有与装置7的远端32处的附接装置相适应的附接装置8。虽然未示出，但是加药模块4可以由制造商供应为容纳在保护性的无菌容器中，使用者剥开或撕开密封或容器本身而获取无菌的加药模块4。在一些情况下，为加药模块4的每一端提供两个或更多的密封可能是期望的。
可以使用任何已知的附接装置8将加药模块4附接到选择的给药装置7，已知的附接装置8包括所有类型的永久性或可移除的连接装置，例如螺纹、搭扣锁、搭扣配合、鲁尔锁、卡口、搭扣环、键槽以及这些连接形式的组合。图5示出附接装置8是与给药装置7的远端32的螺纹9接合的螺纹。图2-4所示的实施例具有如下益处:作为单一剂量的微剂量的次药物完全容纳在贮存器2内，具体是在贮存器腔3中，因此使药物与构筑加药模块4特别是壳体10(参见图5)所用的材料之间的材料不相容性的风险最小化。这还允许包装I被制造并组装为单独的独立子组件。流量分配系统例如圆柱形插入物23的使用还非常有助于贮存器的填充。图2示出一个实施例，示出了包装1，该包装I包括具有外壁100的贮存器2、腔3、与连接器11接合的顶罩5 (近端)和底罩6 (远端)。贮存器腔3的远端具有注塑模制的薄膜14，从而用与用于外壁100的材料相同的材料密封远端。邻近薄膜14的是密封盘15，密封盘15允许加药模块4的注射针31之一(参见图5)在剂量递送期间刺穿它。位于包装I的近端的是顶罩5，该顶罩5将密封盘16保持在适当位置，用于密封腔3的顶部。图3示出另一实施例，其中，腔3容纳着优选由玻璃制成的管35，用于防止微剂量的药物与贮存器腔壁接触。管35形成阻止通过壁渗透的屏障。该设计还说明密封盘15可以模内成型(in-mold)。这意味着密封盘15在贮存器壁的注塑模制过程期间被模制，优选由塑料材料(例如，塑料弹性体)以多组分模制工艺模制。或者，预成型的密封盘15可以与玻璃管一起引入共同模制(co-molding)工艺中，使用塑料材料对贮存器外壁进行包覆成型(over-mold)。作为另一选择,玻璃部件或管35可以通过涂覆工艺作为本领域已知的薄层氧化硅涂层形成在贮存器壁的塑料表面上。一旦管15填充有药物，与顶罩5类似的顶罩和密封盘15就附接到贮存器2的顶部。为了使因再循环和/或滞留区引起的在注射操作结束时可能留在贮存器2中的微剂量的次药物的残留量最·小，流量分配器23位于腔3内，如图4所示。优选地，罩5和6由可以与贮存器外壁100上的连接器11形成搭扣配合或搭扣锁的弹性材料制成。或者，可以使用可卷边的材料来制造罩5、6，最优选的是薄金属，例如铝。作为另一选择，如果弹性隔膜能够以足够的径向压配合插入到管35中，则可以避免使用外部的搭扣配合连接器作为闭合辅助(与图12中的塞子位置相比较)。图4还示出流量分配器23可以具有顶部和底部针腔36。从顶罩或上罩5和贮存器壁2密封腔3的密封垫圈37优选地模内成型在贮存器壁的上罩5中。垫圈37确保了腔3的紧密密封，因为贮存器腔3和上罩5的构筑材料在被压到一起时可能不具有足够的紧密密封性。流量分配器23优选由与构筑上罩5的材料相同的材料制成。流量分配器23被共同模制在上罩5上，从而在贮存器腔3填充有药物产品之后、在附接上罩5的闭合过程期间插入。因此，可以使在无菌制造区域中处理和引入的部件的数量最少，从而可以使自动填充和组装工艺容易。如果贮存器腔3的内壁由玻璃制成，则该实施例是优选的。优选地，包括流量分配器23的流量分配系统的设计应当确保药物微剂量的至少约80%通过针31的远端从贮存器2排出。更优选地，应当排出至少约90%。理想地，主药物从注射装置7通过贮存器2移位至针31的近端，这将使基本上全部的次药物排出，而这两种药物没有实质上的混合。容纳在包装I中的流量分配系统用于在分配期间使这两种药物之间发生混合的风险最小化，因此促进活塞流。在促进活塞流方面期望的是，使垂直于流动方向的两种药物彼此接触处的横截面面积的变化最小或优选是防止该横截面面积的变化。虽然期望使流动通道的横截面面积的变化最小或防止其变化，但是这在标准针头布置中的效果却是增加固定量的第二药物的流动通道的长度。这可能导致加药模块具有过大的不能接受的轴向长度。使用流量分配系统提供了最小横截面面积和足够长度的流体路径，以将第二药物存贮在可接受的最小轴向包装空间内。
流量分配器23的两个可能的实施例在图6-9中被示出为圆柱形的销或插入物。首先看图6和7，流量分配器或圆柱形插入物23定位在贮存器2中，并构造成使得次药物填充流动通道27和28，流动通道27和28由两个或更多个支撑肋24的形状和位置限定。在优选实施例中，插入物23定位成使得流动通道27、28的边缘与贮存器2的内壁或管35的内壁(在有必要将管35插入到贮存器腔3中时)直接接触。流量分配器23 (圆柱形的销)可以由与主药物和次药物相容的任何材料构筑。优选的材料是一般用于制造多剂量药物药筒中的隔膜或活塞(塞子)的材料，但是也可以使用与药物相容的任何其它的材料，例如玻璃、塑料或特定的聚合物。可以通过改变支撑肋24的尺寸、几何形状和数量来使流动通道27、28的形状最优化，以促进药物的活塞流，如箭头29和30所示。形成在流量分配器23与贮存器腔3或插入的管35的壁之间的环状空间的横截面面积可以保持得相对较小。可用于存储次药物的体积等于贮存器2的内部容积减去流量分配器23的体积。因此，如果流量分配器23的体积在边缘上小于贮存器2的内部容积，则留出次药物所占用的小体积。因此，贮存器2和流量分配器23的大小都可以大，而同时存储小体积的药物。这样，包装或贮存器的外部几何形状不由药物体积支配。结果，对于小体积的次药物(例如，5-500微升)，包装I可以具有适于处理、运输、制造和组装的可接受尺寸。通过采用不同的销几何形状，还可相对容易地制造具有不同的固定微剂量容积的一套针头31，而不改变贮存器2的外部尺寸，因此不牵连其余的加药模块子组件。如图7所示，由箭头30表示的流动最初径向离开针头31，直到流动到达形成在腔壁22与流量分配器23之间的环状空间。
优选地，使用考虑流体力学和热力学的流体动力学计算机仿真程序来获得最优流量分配器设计。使贮存器2内的次药物的反流最小化或消除该反流将大大提高系统的排出百分比。消除或减小贮存器2内的逆压力梯度可以避免再循环。这可以通过使贮存器2中具有恒定的横截面从而获得环状流型式来实现。或者，利用径向流和/或周向流(即，漩涡)来改变流动方向可以消除逆压力梯度。如上所述，次药物的体积可以通过操纵由流量分配器23占据/取代的体积来调节。
为了进一步消除在下密封盘/隔膜15的表面处有停滞体积的可能性，以及为了减小在径向流部分与环状流部分之间的过渡处形成涡流的可能性，图8和9示出流量分配器23的另一实施例,该流量分配器23包括一个或多个径向叶片25。此外,存在于径向流部分中的通道27的宽度变窄以使底部处的流动加速，从而帮助排出次药物，并减少存在于下隔膜15上的停滞体积。此外，与这些类似的径向特征还可帮助减小/消除填充过程期间因随着流量分配器23插入而飞溅的药物损失。本质上，它们帮助起到类似挡板的作用以偏转/抑制所出现的任何向上的飞溅。图9示出由计算机流体动力学建模获得的通过贮存器2的流型。使用图8和9所示的流量分配器23，计算机建模预测:在剂量递送之后，小于5%的贮存器2中的次药物的残留体积将留在贮存器2中，从而实现约95%的排出。图10示出可以用在本公开中的流量分配器23的可选择设计。当然，如上所述，流量分配系统可同样包括加药模块4内的结构部件的组合。例如，贮存器或小瓶2的内表面可以构造成具有凹槽和肋，以限定流体流动通道，密封件15、16可以构造成帮助使流体流从轴向变为径向以形成漩涡，或者反过来。类似地，流 量分配系统的各部件可以在贮存器2的制造期间模内成型，且优选地由与贮存器壁相同的塑料材料制造，然而也可以使用适于双组分或多组分注射成型的其它材料。图11和图12示出示例性实施例，其中流量分配器23a与贮存器壁进行模内成型。采用模内成型技术的优点在于，无菌区域中的制造步骤减少为仅两个步骤:填充(或真空填充)和用罩子/盖子元件闭合初级包装。现有技术采用四个制造步骤:I)闭合管的下端；2)填充；3)插入流量分配器；4)闭合贮存器腔的上端。减少制造步骤数使得显著改进了设备效率、过程鲁棒性、投资成本降低，并改进了无菌过程。加药模块4附接到多次使用装置7使位于模块4的近端的接合针33刺穿密封多次使用装置7的药筒34的远端的隔膜。一旦接合针33已经穿过药筒34的隔膜，在主药物与针33之间就形成流体连接。然后以正常方式(例如，通过拨出合适的单位数，或者在仅单一剂量或固定剂量是可能的条件下扳起装置7)使用剂量设定器12 (参见图1)来设定多次使用装置7的剂量。当包装I相对于针31轴向移动时(例如，在附接期间或者在针护罩或类似插入触发器的作用下)，容纳次药物的密封件15、16被针31和33刺穿。然后经由致动装置7上的剂量按钮13通过皮下注射药物来实现药物的分配。剂量按钮13可以是使剂量设定器12设定的第一药物的剂量沿远端朝着装置7的远端32移动的任何触发机构。在优选实施例中，剂量按钮13可操作地连接到与第一药物的主贮存器或药筒34中的活塞接合的心轴。包装I还可以包括如图13所示的旁路通道50，该旁路通道50结合作为贮存器2的一部分，以易于用主药物启动输出 针31。或者，在没有微剂量的次药物的条件下，旁路50可用于直接分配主药物。可以采用用于该旁路通道50的多个设计，例如，与主药物流体连通的针33可以与旁路通道50流体连通，以允许主药物围绕贮存器2流动并进入下腔并通过分配针31流出。在可选择的启动操作完成之后或在执行主药物的直接分配之后，包装I可以沿近端方向轴向移动，以与上(近端)针33完全接合。优选地，这可以通过将加药模块4完全附接(在螺纹的情况下是旋转)到多次使用的注射装置7来进行。这将使针31、33分别刺穿贮存器2的下部和顶部密封盘15、16，从而打开主药物和微剂量药物之间的流体连通，以允许它们通过多次使用装置7上的分配机构的操作而分配。当这发生时，旁路通道50与贮存器34的容纳物隔离。上述实施例的加药模块4之间的连接或附接可以包括确保该特定的加药模块4仅可附接到匹配的给药装置7的附加特征(未示出)，例如连接器、止动器、花键、肋、凹槽和类似的设计特征。这种附加特征将防止不适合的加药模块插入到不匹配的注射装置。加药模块4的形状可以是圆柱体或适于保持次药物的贮存器2并附接一个或多个针插管31、33的任何其它的几何形状。加药模块4可以由玻璃或其它适合接触药物的材料制造。一体的注射针31可以是适于皮下注射或肌肉注射的任何针插管。附加地，加药模块4可以结合防止意外针刺并减少恐惧针头的使用者所经历的焦虑感的安全护罩装置。安全护罩的精确设计不是关键的。然而，优选的设计是可操作地连接到贮存器2以帮助提供与主药物的流体连通的设计。优选地，加药模块4由制造商提供为被密封以保持无菌的独立且单独的装置。模块4的无菌密封优选设计为，当加药模块4由使用者推进或附接到给药装置7时，例如通过切开、撕开或剥开而自动打开。诸如注射装置7的端部上的有角度的表面的特征或模块4内部的特征可以帮助打开密封。加药模块4应当设计为与多次使用的注射装置7、优选是与图1所示的类似的笔型的多剂量注射装置联合操作。注射装置7可以是可重复使用的或一次性的装置。一次性的装置是指从制造商获得的预先装载有药物且在最初药物用尽之后不能再装载新药物的注射装置。装置7可以是固定剂量或可设定剂量的装置。它还可以是多剂量装置或单次使用的装置。
典型的注射装置7包括之前提及的药筒34或其它的药物贮存器。该药筒34 —般是圆柱形的形状，并通常由玻璃制造。药筒34在一端用橡胶塞子密封，在另一端用橡胶隔膜密封。注射笔7被设计为递送多次注射。该递送机构一般由使用者的手动动作提供动力。然而，注射机构也可以由其它装置例如弹簧、压缩气体或电能来提供动力。
已经描述了本发明的示例性实施例。然而，本领域技术人员将理解，在不偏离由权利要求限定的本发明的真实范围和精神的条件下可以对这些实施例做改变和变型。
附图标记
1包装2於存器4加药模块5顶罩6底罩7给药装置8附接装置9螺纹10壳体11连接器12鋼量设定器13鋼量按钮14薄膜15密封盘16密封盘22腔壁23流量分配器23a流量分配器
24支撑肋
25叶片
27流动通道
28流动通道
29箭头
30箭头
31注射针
32装置的远端
33针
34药筒
35管
36针腔
37密封 垫圈50旁路通道100外壁
权利要求
1.一种用在加药模块(4)中的初级包装(1)，包括， a.贮存器(2)，具有近端、远端和贮存器腔(3)，其中贮存器(2)构造成用于容纳药物； b.连接器(11)，位于贮存器(2)的近端和远端； c.顶罩(5)，与位于贮存器(2)的近端的连接器(11)接合； d.底罩(6)，与位于贮存器(2)的远端的连接器(11)接合； e.顶密封件(16)，配合在顶罩(5)与贮存器(2)的近端之间；和 f.底密封件(15)，配合在底罩(6)与贮存器(2)的远端之间， 其中，连接器(11)构造成允许罩(5，6)可靠地附接到贮存器(2)，使得相应的密封件(15，16)保持与贮存器(2)液密密封，并且其中，连接器(11)和罩(5，6)通过搭扣锁接合而连接。
2.如权利要求1的初级包装⑴， 其中，贮存器(2)包括壁，所述壁包括外表面和内表面，并且其中，连接器(11)布置在所述壁的外表面中。
3.如权利要求1或2的初级包装(I)， 其中，腔(3)容纳微剂量的药物，并且其中，该药物的体积在约5微升和约500微升之间。
4.如前述权利要求中任一项的初级包装(1)， 其中，贮存器⑵、顶罩和底罩(5，6)、连接器(11)和/或密封件(15，16)由从包括医用级塑料、氧化硅涂覆的塑料、玻璃、硅、热塑性弹性体、橡胶弹性体及其组合的组中选出的材料制成。
5.如前述权利要求中任一项的初级包装(1)， 其中，腔(3)容纳流量分配系统(23)，该流量分配系统(23)构造成使药物离开贮存器(2)的停滞流最小化。
6.如权利要求5的初级包装(I)， 其中，流量分配系统(23)包括引起药物的径向流动的插入物，其中，该插入物包括限定一个或多个药物流动通道(27，28)的两个或更多个肋(24)或凹槽，其中，药物填充所述流动通道(27，28)。
7.如权利要求5或6的初级包装(I)， 其中，流量分配系统(23)包括一个或多个径向叶片(25)。
8.如权利要求5-7中任一项的初级包装(1)， 其中，流量分配系统(23)模内成型在贮存器腔(3)中或永久性地固定到贮存器腔(3)。
9.如权利要求5-8中任一项的初级包装(1)， 其中，流量分配系统(23)附接到顶罩(5)、底罩(6)、以及所述壁的内表面的至少一个元件中至少之一，并且其中，流量分配系统(23)的尺寸选择成使得形成在流量分配系统(23)与腔(3)的壁之间的环状空间的横截面面积最小化，以留出小体积用于在腔(3)中存储药物。
10.如权利要求5-9中任一项的初级包装(1)， 其中，流量分配系统(23)和贮存器(2)的尺寸选择成使得包装(I)包括适于处理、运输、制造和组装的尺寸。
11.如权利要求5-10中任一项的初级包装(1)， 其中，流量分配系统(23)的体积在边缘上小于贮存器(2)的内部容积，从而留出将被药物占用的处于从约5到约500微升的范围内的小体积。
12.如前述权利要求中任一项的初级包装(I)，还包括垫圈(37)，该垫圈(37)位于贮存器(2)的近端，并与顶罩(5)、贮存器(2)的远端或底罩(6)中至少之一接触，其中，该垫圈(37)构造成用于密封所述腔(3)。
13.如前述权利要求中任一项的初级包装(1)， 其中，贮存器(2)具有将近端连接到远端且不与腔(3)流体连通的旁路通道(50)。
14.如权利要求3-13中任一项的初级包装(1)， 其中，微剂量是药物的单一微剂量，并且其中，微剂量是液体药物。
15.一种能够附接到给药装置(7)的加药模块(4)，该给药装置(7)包括主药物的药筒(34)，并且，加药模块(4)包括第一针(33)、第二针(31)和根据前述权利要求中任一项的初级包装(I)，其中，初级包装(I)构造成用于与第一和第二针(31，33)流体接合。
16.如权利要求15的加药模块(4)， 其中，初级包装布置在加药模块(4)中，使得第一和第二针(31，33)刺穿顶密封件和底密封件(15，16)。
17.如权利要求15或16的加药模块⑷， 其中，流量分配系统(23)具有构造成用于接收所述针(31，33)并防止所述针(31，33)被流量分配系统(23)损坏的近端和远端针腔(36)。
18.如权利要求15-17中任一项的加药模块(4)， 其中，流量分配系统(23)构造成:当主药物沿远端方向移动时，防止初级包装的药物与主药物混合。
19.用于从贮存器(2)分配固定微剂量的次药物的方法，该贮存器(2)适于使贮存器内腔(3)中的容积最小化，该方法包括如下步骤: -提供根据权利要求15-17中任一项的加药模块(4)， -将加药模块(4)附接到给药装置(7)，该给药装置(7)包括装着主药物的药筒(34)， -设定主药物的剂量， -使设定剂量的主药物沿远端方向离开药筒(34)，使得微剂量的次药物离开贮存器⑵。
20.一种流量分配系统(23)，构造成用于减小药物贮存器(2)装药物的容积，其中，该流量分配系统(23)包括构造成用于确保药物布置在药物贮存器(2)的容积的外部部分上的主体，并且其中，流量分配系统(23)包括限定一个或多个药物流动通道(27，28)的至少一个肋(24)或至少一个凹槽，其中，药物填充所述一个或多个流动通道(27，28)。
全文摘要
公开了一种初级包装(1)，用于同时分配容纳在加药模块(4)中的5-500微升的微剂量的一种药物和容纳在所附接的注射系统(7)中的另一种药物，其中初级包装(1)包括容纳在贮存器腔(3)内的单一剂量药物，该贮存器腔(3)由固定顶部隔膜和底部隔膜(15,16)的罩帽(5,6)密封。
文档编号A61M5/24GK103153364SQ201180048622
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月24日 优先权日2010年8月27日
发明者B.库恩, D.瓦格纳 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司